世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居前列。小細(xì)胞肺癌 約占肺癌的13%～17%,屬于處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，約70%的患者確診時(shí)即為廣泛期，2年生存率低于5%。過(guò)去30年里，廣泛期小細(xì)胞肺癌(extensivestagesmall率可達(dá)70%左右，但多數(shù)患者在1年內(nèi)會(huì)發(fā)生耐藥或復(fù)發(fā)。因而，ES-SCLC作為一種難治性疾病缺乏有效治療策略。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunotherapy,ICI)治療在多種實(shí)體瘤體1(programmedcelldeath1,PD-1)/程序性死亡受體-配體1 (programmedcelldeath-ligand1,細(xì)胞抗原-4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,患者的生存，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率并沒(méi)有顯著提高。因此，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為ES-SCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療新選擇。胸部腫瘤進(jìn)展是導(dǎo)致ES-SCLC死亡的主要原因。即使既往接受了標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療，75%～90%的患者仍有胸部病灶殘留，并且高達(dá)90%的患者在疾病確診1年之內(nèi)會(huì)發(fā)生胸腔內(nèi)進(jìn)展。放療作為一種有效的局部干預(yù)手段在局限期或廣泛期腫瘤治療中均發(fā)揮重要作用。在化療時(shí)代，既往研究表明，胸部鞏固放療(thoracicconsolationradiotherapy,TRT)的加入使ES-SCLC局部控制率及生存時(shí)間得到改善。然而，隨著免的治療再次帶來(lái)突破性進(jìn)展，目前尚無(wú)定論。本文中，我們匯總了免疫治療及TRT在ES-SCLC中的研究進(jìn)展，探討了一線免疫聯(lián)合化療后TRT這一治療模式在ES-SCLC中的應(yīng)用前景，以期為進(jìn)一步提高SCLC治療效果提供依據(jù)。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可以利用免疫檢查點(diǎn)實(shí)現(xiàn)免疫逃逸，使其不被免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除，進(jìn)而在體內(nèi)生長(zhǎng)。免疫治療則是通過(guò)啟動(dòng)一系列機(jī)體免疫程序恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到識(shí)別、殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。因此，通過(guò)ICIs阻斷PD-1/PD-L1和CTLA4/B7恢復(fù)機(jī)體抗腫瘤免疫功能是治療ES-SCLC的有效措施。本部分將圍繞ES-SCLC一線免疫治療及療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物進(jìn)行闡述。進(jìn)展生存時(shí)間(progression-freesurvival,PFS)均顯著延長(zhǎng)，并度伐利尤單抗聯(lián)合化療聯(lián)合或不聯(lián)合曲美木單抗在初治ES-SCLCOS分別為10.5和12.9個(gè)月。阿得貝利單抗是一種國(guó)產(chǎn)人源化抗PD-L1單克隆抗體。CAPSTONE-1研究評(píng)估了依托泊苷聯(lián)合順鉑/表明，阿得貝利單抗的加入顯著改善了患者的中位OS(分別為15.3和12.8個(gè)月)。聯(lián)合化療組對(duì)比化療組，中位PFS分別為4.5和4.3個(gè)月，有顯著獲益；而中位OS為10.8和9.7個(gè)月，未得到明顯改善；3～4級(jí)不良事件發(fā)生率分別為76.7%和74.9%,最常見(jiàn)的為血液學(xué)不良事件。與KEYNOTE-604相似，ECOG-ACRINEA5161研究也表明，在PFS(分別為5.5和4.6個(gè)月)。斯魯利單抗是一種國(guó)產(chǎn)人源化抗的ICIs,但結(jié)果卻不盡如人意。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究探討了化療聯(lián)合伊匹木單抗階段給藥組或伊匹木單抗聯(lián)合化療組，較化療組無(wú)PFS位OS、中位PFS分別為11和4.6個(gè)月，與單純化療組的中位OS10.9個(gè)月、中位PFS4.4個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，對(duì)綜上所述，基于IMpower133抗/度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑/順鉑已被美國(guó)國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局和我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministation,NMPA)批準(zhǔn)用于ES-SCLC一線治療首選方案。CAPSTONE-1及ASTRUM-005得貝利單抗/斯魯利單抗聯(lián)合化療作為ES-SCLC一線治療新選擇，作為ICIs治療靶點(diǎn)，PD-L1表達(dá)已用作非小細(xì)胞肺癌 免疫治療相關(guān)臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，PD-L1表達(dá)與免疫治療療效無(wú)更多臨床研究為PD-L1作為SCLC免疫療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物提供依據(jù)。 (objectiveresponserate,ORR)分別為4.8%、6.8%和21.3%,中位OS分別為3.1、3.9和5.4個(gè)月。相比于其他兩組，高TMBbTMB)評(píng)估了免疫療效，結(jié)果顯示，bTMB不同亞組之間均有OS獲益，bTMB與阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療療效無(wú)相關(guān)性。因此，更多研究充分評(píng)估臨床效能。而bTMB作為SCLC免疫療效預(yù)測(cè)指POU2F3及YAP14種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)不同將SCLC分為SCLC-A、此外，在免疫療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物開(kāi)發(fā)方面，也治療獲益人群是當(dāng)前SCLC研究熱點(diǎn)，而開(kāi)發(fā)新型預(yù)測(cè)標(biāo)志物將為指導(dǎo)免疫治療提供重要輔助作用，值得深入探究。目前只有一小部分ES-SCLC患者從ICIs治療中受益，仍然缺乏所有SCLC患者都持久有效的治療策略。腫瘤微環(huán)境(tumormicroenvironment,TME)在腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在SCLC中，TME與免疫治療的效果密切相關(guān)。因此，揭示TME及免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和功能的影響有望為提高免疫治療療效奠定基礎(chǔ)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，靶向TME可改善淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，其與ICI相結(jié)合是一種很有前景的治療策略。TME內(nèi)氧水平顯著下降，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1a (hypoxiainduciblefactor-1a,HIF-1a)的表達(dá)，HIF-1a反過(guò)來(lái)調(diào)控一系列對(duì)腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要的分子，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)、羧化酶、單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(monocarboxylatetransporter,MCT)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。研究顯示，在SCLC中，缺氧通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中免疫趨化因子的分泌募集免疫抑制細(xì)胞。HIF-1a可通過(guò)上調(diào)CCL28和CCL26的表達(dá)在腫瘤部位募集Treg細(xì)胞和髓系抑制性細(xì)胞還可以增加正常化血管周圍CD8+T細(xì)胞的數(shù)量。并且，缺氧還可以氧誘導(dǎo)的重要分子在腫瘤治療中的作用。與ICIs單藥治療相比，ENTPD2(HIF-1a誘導(dǎo)的一種外泌酶)抑制劑聯(lián)合ICIs可通過(guò)抑發(fā)成瘤小鼠模型中，抗VEGF和抗PD-L1聯(lián)合治療可以逆轉(zhuǎn)PD-1/TIM-3耗竭T細(xì)胞表型，延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間。一項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(CeLEBrATE試驗(yàn))旨在探討在ES-SCLC患者影響，期待該研究為ES-SCLC的治療帶來(lái)新的突破。過(guò)線粒體介導(dǎo)的氧化磷酸化，而傾向于通過(guò)糖酵解利用葡萄糖，即“Warburg效應(yīng)”。由于單位葡萄糖通過(guò)糖酵解產(chǎn)生的能量較有氧糖酵解獲取能量。腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝開(kāi)關(guān)共同導(dǎo)致織的30倍，因此細(xì)胞中糖酵解產(chǎn)生的乳酸大量積累。為了維持細(xì)胞是SCLC中一個(gè)很有前景的治療方向。抑制LDHA可抑制肺癌的生長(zhǎng)，增加CD8+T細(xì)胞在TME中的浸潤(rùn)和活化。有研究者將MCT1免疫治療的療效至關(guān)重要，研究表明，酸性TME導(dǎo)致腫瘤特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的缺失。酸性環(huán)境還通過(guò)上調(diào)PD-L1的表達(dá)抑制的小分子抑制劑SIC-0111潤(rùn)性CD8+T細(xì)胞、減少Treg細(xì)胞，與抗PD-1和抗TIGIT抗體等ICIs聯(lián)合使用時(shí)，促進(jìn)腫瘤的清除。一項(xiàng)正在進(jìn)行的I期試驗(yàn) 仍不令人滿意，中位OS僅在12～13個(gè)月之間，而且一半患者會(huì)在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，其中胸腔內(nèi)腫瘤病灶復(fù)發(fā)占比極大。因此，對(duì)1.化療時(shí)代對(duì)TRT的探索：早在1999年，國(guó)外學(xué)者對(duì)初始化療組(chemotherapy,CHT)和CHT+TRT組的中位OS分別為17和11個(gè)月，5年生存率是9.1%和3.7%,兩組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意TRT患者2年生存率(分別為13%和3%,P=0.004)和PFS(分別為4和3個(gè)月，P=0.001)均明顯延長(zhǎng)。隨后，RTOG0937研究表明，不接受TRT和顱外轉(zhuǎn)移灶放療的患者1年生存率為60.1%,接受胸腔和顱外轉(zhuǎn)移灶放療的患者1年生存率為50.8%(P=0.21)。雖然TRT和顱外轉(zhuǎn)移灶放療的加入并沒(méi)有改善患者OS,但延遲了疾病進(jìn)展(中位PFS:4.9和2.9個(gè)月，P=0.01)。此外，另一項(xiàng)研究報(bào)道，CHT+TRT組的5年無(wú)進(jìn)展生存率為3.2%,CHT組的5年無(wú)進(jìn)展生存率為1.7%(P=0.006);而CHT+TRT組的5年生存率為12.3%,CHT組的5年生存率為3.6%(P<0.001)?？梢?jiàn)， (分別為14.5和10.1個(gè)月，P=0.006),但OS獲益并不顯著(分別為17.8和16.5個(gè)月，P=0.061)。并且，對(duì)于不伴腦/肝轉(zhuǎn)移且轉(zhuǎn)移灶少的患者，TRT顯著提高患者的PFS(P=0.005)和OS究的二次分析也顯示，TRT組中無(wú)肝轉(zhuǎn)移或僅有0～2個(gè)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者的PFS顯著延長(zhǎng)(P=0.001,P=0.003)。因此，上述研究表明，在化療時(shí)代，TRT的加入可以改善對(duì)初始CHT有反應(yīng)的顯著改善ES-SCLC患者的生存時(shí)間，但僅有0.8%～2.5%的患者獲得完全緩解。在SCLC中，肺和局部即使采用鞏固性免疫治療，中位PFS也僅為5～6個(gè)月，這提示加強(qiáng)的重要前瞻性研究均未探討化療聯(lián)合ICIs治療后TRT的臨床價(jià)值，TRT聯(lián)合免疫治療的有效性和安全性存在爭(zhēng)議，具有重要的探討價(jià)值。此外，TRT的最佳劑量以及維持免疫治療和介入時(shí)機(jī)也是亟待既往研究顯示，放療除了對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接損傷外，還可以促進(jìn)變炎性TME,激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)照射野內(nèi)/野外病灶產(chǎn)生系一步放大，將無(wú)效免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)變?yōu)橛行页志玫臓顟B(tài)。此外，部分學(xué)效應(yīng)為放療聯(lián)合免疫治療在ES-SCLC中的應(yīng)用的安全性需要進(jìn)行謹(jǐn)慎地評(píng)估。目前，免疫治療聯(lián)合TRT在療的患者耐受性良好，只有6%的患者出現(xiàn)4級(jí)不良事件。一項(xiàng)真實(shí)后進(jìn)行TRT并沒(méi)有增加不良事件的發(fā)生率。在一項(xiàng)納入36例ES-SCLC患者的回顧性研究中，大部分患者接受了一線化療聯(lián)合ICIs治療，隨后接受了TRT(60Gy/分28次完成),僅有8%的患者發(fā)生了放療相關(guān)性肺炎，且均為1～2級(jí)；4例患者在發(fā)生免疫總研究分析了3項(xiàng)前瞻性研究的安全性數(shù)據(jù)，包括接受TRT(45Gy/分15次完成，每日1次)聯(lián)合化療、帕博利珠單抗治療的26例ES-SCLC患者，接受TRT(45Gy/分30次完成，每日2次)聯(lián)合化療、帕博利珠單抗治療的25例局限期SCLC患者和接受TRT (45Gy/分15次完成，每日1次)聯(lián)合帕博利珠單抗治療的27例安全性和可行性；其中，53例患者(SCLC26例，NSCLC接受TRT(45Gy/分15次完成)聯(lián)合免疫治療后，僅有3例患者出現(xiàn)≥3級(jí)的肺不良反應(yīng)。然而，在一項(xiàng)納入了211例ES-SCLC患者的真實(shí)世界研究中，70例患者在一線化療聯(lián)合ICIs治療后接受了TRT顯著改善了OS(分別為24.1和18.5個(gè)月，P=0.016)和PFS (分別為9.5和7.2個(gè)月，P=0.009)。然而，TRT組治療相關(guān)性肺炎的發(fā)生率顯著升高(P=0.018),但多為1～2級(jí)?？傮w而言，聯(lián)合免疫治療在ES-SCLC中應(yīng)用安全性的研究多為單中心回顧性些數(shù)據(jù)。獲益，目前仍存爭(zhēng)議。一項(xiàng)前瞻性單臂I/Ⅱ期臨床研究評(píng)估了TRT后同時(shí)加入伊匹木單抗和納武利尤單抗在ES-SCLC患者中的有效ICIs一線治療后，TRT組與對(duì)照組的PFS分別為8.0和5.9個(gè)月(HR=0.52,P=0.015),TRT的加入顯著改善了ES-SCLC患者的分別為9.1和8.8個(gè)月(P=0.93),中位OS分別為21.8和24.3得一提的是，我國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)單臂、多中心Ⅱ期臨床研究探討了果表明，該治療策略安全性良好，3～4級(jí)肺炎發(fā)生率僅為5%,未見(jiàn)5級(jí)肺炎發(fā)生，患者的中位PFS顯著提升至8.6個(gè)月，中位OS缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)。一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)NRGLU007(NCT04402788)將招募經(jīng)過(guò)4～6個(gè)周期鉑/依托泊苷/利珠單抗維持組或阿替利珠單抗維持聯(lián)合放療組(包括胸腔原發(fā)疾病在內(nèi)，最多具有5個(gè)病變)。此外，該研究將病灶數(shù)量(1～3個(gè)、>3個(gè))、體力狀況和一線治療后病情疾病控制情況(部分緩解、穩(wěn)定)作為分層因素，該試驗(yàn)將探究放療聯(lián)合ICIs維持治療是否能在治療效果。此外一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)(NCT04462276)旨在探討經(jīng)過(guò)4個(gè)周期鉑/依托泊苷/阿替利珠單抗治療后的ES-SCLC患者，分別進(jìn)行阿替利珠單抗維持組或阿替利珠單抗維持聯(lián)合TRT (30Gy/分10次完成)聯(lián)合阿替利珠單抗治療的有效性和可行性。疫治療前時(shí)代，有學(xué)者推薦用大分割模式(30Gy/分10次完成，每日1次),其他學(xué)者建議采用加速超分割模式(54Gy/分36次完成，每日2次)。結(jié)合化療時(shí)代的數(shù)據(jù)，對(duì)于ES-SCLC一般采用TRT的劑量為30～60Gy/1.5～3Gy,最佳治療劑量仍存爭(zhēng)議。一項(xiàng)回顧性研究納入了41例ES-SCLC患者，其中23例患者在全身治療后接受TRT(30Gy/分10次完成)、18例患者未接受TRT,結(jié)果顯示，TRT的加入顯著改善了OS(1年生存率分別為78.6%和分10次完成)的方案是安全且可耐受的。另一項(xiàng)單臂I期試驗(yàn) (NCT02402920)評(píng)估了在ES-SCLC中進(jìn)行誘導(dǎo)化療后使用帕博