2025年大學(xué)《化學(xué)》專業(yè)題庫(kù)——化學(xué)信息學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、填空題（每空2分，共20分）1.化學(xué)信息學(xué)是化學(xué)與信息科學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)交叉形成的，主要研究化學(xué)信息的獲取、處理、存儲(chǔ)、分析和利用的學(xué)科。2.分子連接子是描述分子結(jié)構(gòu)特征的，它通過(guò)連接不同的原子類型來(lái)表示分子骨架。3.常用的化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubChem、DrugBank和ZINC等，它們是化學(xué)信息學(xué)研究和應(yīng)用的重要資源。4.相似性搜索算法用于在數(shù)據(jù)庫(kù)中尋找與目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)相似的化合物，常用的相似性度量方法包括Tanimoto指數(shù)和Dice系數(shù)。5.定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）是利用數(shù)學(xué)模型描述分子結(jié)構(gòu)與生物活性之間關(guān)系的，它對(duì)于預(yù)測(cè)未知化合物的活性具有重要意義。6.分子對(duì)接是一種模擬藥物分子與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合過(guò)程的計(jì)算方法，它可以幫助預(yù)測(cè)結(jié)合親和力和優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)。7.逆合成分析是一種從目標(biāo)分子出發(fā)，逐步推導(dǎo)出其合成路線的逆向思維方法，它在藥物設(shè)計(jì)中發(fā)揮著重要作用。8.ADMET是指藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性，是評(píng)價(jià)藥物成藥性的重要指標(biāo)。9.機(jī)器學(xué)習(xí)是一種人工智能技術(shù)，它在化學(xué)信息學(xué)中已被廣泛應(yīng)用于分子性質(zhì)預(yù)測(cè)、QSAR模型構(gòu)建等方面。10.虛擬篩選是一種利用計(jì)算機(jī)技術(shù)從大型化合物庫(kù)中快速篩選出具有潛在活性的化合物的方法，它可以大大降低實(shí)驗(yàn)篩選的成本和時(shí)間。二、名詞解釋（每題3分，共15分）1.分子指紋2.虛擬篩選3.逆合成分析4.ADMET預(yù)測(cè)5.機(jī)器學(xué)習(xí)三、簡(jiǎn)答題（每題5分，共20分）1.簡(jiǎn)述化學(xué)信息學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的主要應(yīng)用環(huán)節(jié)。2.比較并說(shuō)明Tanimoto指數(shù)和Dice系數(shù)兩種相似性度量方法的區(qū)別。3.簡(jiǎn)述QSAR模型構(gòu)建的基本步驟。4.為什么說(shuō)化學(xué)信息學(xué)對(duì)于提高新藥研發(fā)效率具有重要意義？四、論述題（每題10分，共30分）1.結(jié)合具體案例，論述化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。2.論述分子對(duì)接技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)中的作用及其局限性。3.隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，你認(rèn)為化學(xué)信息學(xué)在未來(lái)新藥研發(fā)中將扮演怎樣的角色？請(qǐng)結(jié)合你的理解進(jìn)行闡述。五、案例分析題（15分）假設(shè)你是一位藥物化學(xué)家，需要尋找一種新型的抗腫瘤藥物。你擁有一個(gè)包含數(shù)百萬(wàn)個(gè)化合物的虛擬化合物庫(kù)，以及該類藥物已知活性化合物的生物活性數(shù)據(jù)。請(qǐng)?jiān)敿?xì)說(shuō)明你會(huì)如何利用化學(xué)信息學(xué)的方法來(lái)篩選出具有潛在抗腫瘤活性的化合物，并簡(jiǎn)要闡述你的篩選策略和理由。試卷答案一、填空題1.信息科學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)2.結(jié)構(gòu)描述子3.結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系4.化學(xué)結(jié)構(gòu)5.數(shù)學(xué)模型6.結(jié)合親和力7.合成路線8.毒性9.分子性質(zhì)預(yù)測(cè)10.潛在活性化合物二、名詞解釋1.分子指紋：指將復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)信息轉(zhuǎn)化為固定長(zhǎng)度的數(shù)字編碼（通常是二進(jìn)制或?qū)崝?shù)向量），用于表征分子并方便計(jì)算機(jī)進(jìn)行處理和比較的一種方法。*解析思路：此題考察對(duì)分子指紋基本概念的掌握。答案需包含分子結(jié)構(gòu)信息轉(zhuǎn)化、數(shù)字編碼、固定長(zhǎng)度、計(jì)算機(jī)處理等核心要素。指紋的作用是簡(jiǎn)化復(fù)雜結(jié)構(gòu)，便于后續(xù)的相似性搜索、數(shù)據(jù)庫(kù)檢索、QSAR模型構(gòu)建等操作。2.虛擬篩選：指利用計(jì)算機(jī)技術(shù)，在大型化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中快速篩選出與目標(biāo)分子具有特定性質(zhì)（如結(jié)構(gòu)相似性、與靶點(diǎn)相似性等）或潛在活性的化合物子集的過(guò)程。*解析思路：此題考察對(duì)虛擬篩選定義和目的的理解。答案應(yīng)明確指出其核心是利用計(jì)算機(jī)、在大型數(shù)據(jù)庫(kù)中、快速篩選、目標(biāo)子集。需要區(qū)分虛擬篩選與實(shí)驗(yàn)篩選，強(qiáng)調(diào)其高效性和初步篩選的性質(zhì)。3.逆合成分析：指從目標(biāo)分子（期望產(chǎn)物）出發(fā)，運(yùn)用逆合成推理規(guī)則，逐步推導(dǎo)出其合成前體，最終到達(dá)可商業(yè)購(gòu)買或易于合成的起始原料的過(guò)程。*解析思路：此題考察對(duì)逆合成分析概念和流程的掌握。答案需包含起點(diǎn)（目標(biāo)分子）、方法（逆合成推理）、過(guò)程（逐步推導(dǎo)合成前體）、終點(diǎn)（起始原料）。強(qiáng)調(diào)其是藥物合成規(guī)劃中的核心思維方法。4.ADMET預(yù)測(cè)：指利用計(jì)算化學(xué)、化學(xué)信息學(xué)和機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，在化合物設(shè)計(jì)或篩選階段，預(yù)測(cè)其吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity）等成藥性關(guān)鍵參數(shù)的過(guò)程。*解析思路：此題考察對(duì)ADMET概念及其預(yù)測(cè)意義的理解。答案應(yīng)列出ADMET五個(gè)字母代表的含義，并說(shuō)明其目的是在早期階段預(yù)測(cè)藥物的成藥性，降低后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。5.機(jī)器學(xué)習(xí)：指一類利用算法從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)規(guī)律并做出預(yù)測(cè)或決策的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，在化學(xué)信息學(xué)中可用于構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，如預(yù)測(cè)分子性質(zhì)、識(shí)別分子類型、構(gòu)建QSAR模型等。*解析思路：此題考察對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)基本概念及其在化學(xué)信息學(xué)中應(yīng)用的理解。答案需包含從數(shù)據(jù)學(xué)習(xí)、規(guī)律、預(yù)測(cè)/決策等核心概念，并舉例其在化學(xué)信息學(xué)中的具體應(yīng)用場(chǎng)景，如性質(zhì)預(yù)測(cè)、QSAR等。三、簡(jiǎn)答題1.化學(xué)信息學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的主要應(yīng)用環(huán)節(jié)包括：①化合物數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建與管理；②利用分子指紋和相似性搜索進(jìn)行虛擬篩選，從大型庫(kù)中快速識(shí)別潛在活性化合物；③利用定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）或分子對(duì)接等技術(shù)，對(duì)虛擬篩選得到的化合物進(jìn)行活性預(yù)測(cè)和排序；④輔助先導(dǎo)化合物優(yōu)化，通過(guò)結(jié)構(gòu)多樣性分析、性質(zhì)預(yù)測(cè)等指導(dǎo)合成；⑤進(jìn)行ADMET預(yù)測(cè)，評(píng)估化合物的成藥性；⑥用于逆合成分析，輔助藥物合成路線的設(shè)計(jì)。*解析思路：此題要求概述應(yīng)用環(huán)節(jié)。答案應(yīng)圍繞藥物發(fā)現(xiàn)的主要流程展開，涵蓋數(shù)據(jù)庫(kù)、虛擬篩選、活性預(yù)測(cè)（QSAR/對(duì)接）、優(yōu)化設(shè)計(jì)、ADMET預(yù)測(cè)、逆合成分析等關(guān)鍵步驟，體現(xiàn)化學(xué)信息學(xué)在各環(huán)節(jié)的支撐作用。2.Tanimoto指數(shù)和Dice系數(shù)都是用于衡量?jī)蓚€(gè)分子結(jié)構(gòu)或其指紋之間相似程度的相似性度量方法，但它們計(jì)算方式不同。Tanimoto指數(shù)（也稱為Jaccard系數(shù)）計(jì)算的是兩個(gè)分子指紋中相同位點(diǎn)的匹配項(xiàng)數(shù)占兩個(gè)指紋中非零位點(diǎn)總數(shù)的比例，其值范圍為0到1，值越大表示相似度越高。Dice系數(shù)計(jì)算的是兩個(gè)分子指紋中相同位點(diǎn)的匹配項(xiàng)數(shù)占兩個(gè)指紋中匹配項(xiàng)數(shù)與不匹配項(xiàng)數(shù)之和的一半的比例，其值范圍也為0到1，值越大表示相似度越高。與Tanimoto指數(shù)相比，Dice系數(shù)對(duì)缺失值的敏感度較低，即當(dāng)兩個(gè)分子在某一位點(diǎn)上都沒有特征時(shí)，也不會(huì)影響相似度計(jì)算。*解析思路：此題要求比較兩種相似性度量。答案需首先說(shuō)明兩者都是用于衡量相似度，然后分別解釋其計(jì)算公式或核心思想（匹配項(xiàng)占比），并指出其值范圍。最后，重點(diǎn)比較兩者的區(qū)別，特別是Dice系數(shù)對(duì)缺失值（0值）的處理方式不同，這是它們的主要差異點(diǎn)。3.QSAR模型構(gòu)建的基本步驟通常包括：①數(shù)據(jù)收集與準(zhǔn)備，收集目標(biāo)系列化合物的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)和相應(yīng)的生物活性數(shù)據(jù)，并進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗和質(zhì)量控制；②分子表示，將化合物結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)可處理的格式，如分子指紋、主成分分析（PCA）坐標(biāo)等；③特征選擇（如果需要），從原始分子表示中選擇與活性相關(guān)的關(guān)鍵特征；④模型選擇，根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)和問題類型選擇合適的統(tǒng)計(jì)模型或機(jī)器學(xué)習(xí)算法（如線性回歸、非線性回歸、偏最小二乘法、支持向量機(jī)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等）；⑤模型訓(xùn)練，使用準(zhǔn)備好的數(shù)據(jù)集（通常分為訓(xùn)練集和測(cè)試集）來(lái)構(gòu)建QSAR模型；⑥模型驗(yàn)證，使用獨(dú)立的測(cè)試集評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力、穩(wěn)健性和適用范圍，常用的指標(biāo)包括決定系數(shù)（R2）、交叉驗(yàn)證系數(shù)（Q2）、預(yù)測(cè)外部數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性等；⑦模型應(yīng)用，將構(gòu)建好的QSAR模型用于預(yù)測(cè)未知化合物的活性或指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)。*解析思路：此題要求概述QSAR構(gòu)建步驟。答案應(yīng)包含數(shù)據(jù)準(zhǔn)備、分子表示、特征選擇、模型選擇、模型訓(xùn)練、模型驗(yàn)證、模型應(yīng)用等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并簡(jiǎn)要說(shuō)明每個(gè)環(huán)節(jié)的目的或方法，體現(xiàn)QSAR構(gòu)建的系統(tǒng)性過(guò)程。4.化學(xué)信息學(xué)對(duì)于提高新藥研發(fā)效率具有重要意義，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：首先，化學(xué)信息學(xué)能夠處理和分析海量的化學(xué)和生物數(shù)據(jù)，遠(yuǎn)超人類的能力范圍，從而可以在早期階段快速篩選和評(píng)估大量的化合物，顯著減少需要進(jìn)入昂貴且耗時(shí)實(shí)驗(yàn)研究的化合物數(shù)量；其次，通過(guò)QSAR、分子對(duì)接等計(jì)算方法，可以預(yù)測(cè)化合物的生物活性、ADMET等關(guān)鍵性質(zhì)，有助于在化合物設(shè)計(jì)階段就篩選掉不具潛力的分子，提高研發(fā)成功率；再次，化學(xué)信息學(xué)可以揭示分子結(jié)構(gòu)與其性質(zhì)之間的關(guān)系，為藥物設(shè)計(jì)和優(yōu)化提供理論指導(dǎo)，使研究人員能夠更有針對(duì)性地進(jìn)行分子修改，縮短優(yōu)化周期；最后，化學(xué)信息學(xué)技術(shù)可以應(yīng)用于藥物合成路線的預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)，輔助研究人員選擇更合理、更經(jīng)濟(jì)的合成路徑，進(jìn)一步降低研發(fā)成本和時(shí)間。*解析思路：此題要求論述其重要性。答案應(yīng)從數(shù)據(jù)處理能力、早期篩選、性質(zhì)預(yù)測(cè)、設(shè)計(jì)指導(dǎo)、合成輔助等多個(gè)角度展開，說(shuō)明化學(xué)信息學(xué)如何通過(guò)提高速度、成功率、降低成本等方面來(lái)提升新藥研發(fā)的整體效率。四、論述題1.化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)中扮演著至關(guān)重要的角色。傳統(tǒng)的先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)方法依賴于高通量篩選（HTS），成本高昂且可能受限于現(xiàn)成的化合物庫(kù)。而化學(xué)信息學(xué)方法則提供了更快速、更經(jīng)濟(jì)、更智能的發(fā)現(xiàn)途徑。首先，可以利用已知的活性化合物及其結(jié)構(gòu)特征，在大型商業(yè)或公共化合物數(shù)據(jù)庫(kù)中通過(guò)分子指紋相似性搜索或子結(jié)構(gòu)檢索，快速找到與已知活性分子結(jié)構(gòu)相似或具有類似生物活性的化合物族。其次，可以構(gòu)建定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）模型，基于已知活性化合物的結(jié)構(gòu)-活性數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)中化合物的潛在活性，從而進(jìn)行靶向篩選。此外，可以利用藥效團(tuán)模型（Pharmacophore）進(jìn)行虛擬篩選，尋找符合特定生物結(jié)合要求的化合物。這些方法可以在短時(shí)間內(nèi)對(duì)數(shù)百萬(wàn)甚至數(shù)十億化合物進(jìn)行篩選，大大縮小候選化合物范圍，為后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提供高效、合理的起點(diǎn)。例如，在尋找新型非甾體抗炎藥（NSAIDs）時(shí)，可以基于已知活性NSAIDs的結(jié)構(gòu)，利用指紋相似性搜索和QSAR模型，從大型庫(kù)中篩選出具有潛力的候選分子，再通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)和優(yōu)化。化學(xué)信息學(xué)方法為先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)提供了強(qiáng)大的計(jì)算篩選和預(yù)測(cè)工具，是實(shí)現(xiàn)高效、理性藥物發(fā)現(xiàn)不可或缺的技術(shù)支撐。*解析思路：此題要求結(jié)合案例論述應(yīng)用。答案需先概述化學(xué)信息學(xué)在先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)中的總體作用（快速、經(jīng)濟(jì)、智能）。然后分點(diǎn)闡述具體方法及其原理，如指紋相似性搜索、QSAR預(yù)測(cè)、藥效團(tuán)模型篩選，并解釋這些方法如何縮小化合物范圍。最后，最好能結(jié)合一個(gè)具體的藥物類別（如NSAIDs）或虛擬篩選的例子進(jìn)行說(shuō)明，使論述更具說(shuō)服力。2.分子對(duì)接技術(shù)在藥物設(shè)計(jì)中起著核心作用，它模擬藥物小分子與生物靶點(diǎn)（通常是蛋白質(zhì)或核酸）大分子之間的相互作用過(guò)程，預(yù)測(cè)結(jié)合模式、結(jié)合親和力以及結(jié)合位點(diǎn)的關(guān)鍵氨基酸殘基。在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在：①虛擬篩選的補(bǔ)充和優(yōu)化：在大型化合物庫(kù)中進(jìn)行虛擬篩選后，可以對(duì)篩選出的候選分子進(jìn)行分子對(duì)接，預(yù)測(cè)其與靶點(diǎn)的結(jié)合模式和親和力，進(jìn)一步排序和篩選，淘汰與靶點(diǎn)結(jié)合不良或結(jié)合模式不合適的分子。②先導(dǎo)化合物優(yōu)化：對(duì)于已知的活性先導(dǎo)化合物，可以通過(guò)分子對(duì)接分析其與靶點(diǎn)的結(jié)合方式，識(shí)別關(guān)鍵的相互作用位點(diǎn)（氫鍵、疏水作用、范德華力等），并根據(jù)對(duì)接結(jié)果進(jìn)行合理的結(jié)構(gòu)修改，以期增強(qiáng)結(jié)合親和力、改善ADMET性質(zhì)或降低脫靶效應(yīng)。③全新藥物設(shè)計(jì)：結(jié)合藥效團(tuán)信息或碎片拼接策略，可以設(shè)計(jì)全新的分子結(jié)構(gòu)，并通過(guò)分子對(duì)接評(píng)估其與靶點(diǎn)的潛在結(jié)合能力，指導(dǎo)合成方向。④理解藥物作用機(jī)制：分子對(duì)接可以幫助研究人員直觀地理解藥物如何與靶點(diǎn)結(jié)合，揭示藥物作用的關(guān)鍵殘基和相互作用類型，為藥物設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)。然而，分子對(duì)接技術(shù)也存在一定的局限性：①計(jì)算假設(shè)：分子對(duì)接基于力場(chǎng)參數(shù)和簡(jiǎn)化的相互作用模型，無(wú)法完全精確地模擬真實(shí)的生物大分子環(huán)境（如水分子、離子效應(yīng)、構(gòu)象變化）和量子效應(yīng)，導(dǎo)致預(yù)測(cè)的結(jié)合親和力與實(shí)驗(yàn)值可能存在偏差。②起始構(gòu)象影響：對(duì)接結(jié)果的準(zhǔn)確性很大程度上依賴于輸入的初始結(jié)合構(gòu)象的質(zhì)量，選擇合適的初始構(gòu)象有時(shí)比較困難。③蛋白質(zhì)柔性處理：大多數(shù)對(duì)接程序?qū)Φ鞍踪|(zhì)靶點(diǎn)的處理是固定的或半柔性的，無(wú)法完全模擬蛋白質(zhì)在結(jié)合過(guò)程中的構(gòu)象變化，這可能影響對(duì)接精度，特別是對(duì)于需要誘導(dǎo)契合的藥物-靶點(diǎn)復(fù)合物。④“假陽(yáng)性”問題：計(jì)算預(yù)測(cè)的強(qiáng)結(jié)合分子不一定是真正的活性分子，反之亦然，需要結(jié)合其他實(shí)驗(yàn)和計(jì)算方法進(jìn)行驗(yàn)證。*解析思路：此題要求論述作用與局限性。答案需先闡述分子對(duì)接的基本原理及其在藥物設(shè)計(jì)中的主要應(yīng)用，如補(bǔ)充篩選、優(yōu)化先導(dǎo)、設(shè)計(jì)新藥、理解機(jī)制。然后，分點(diǎn)指出其局限性，從計(jì)算模型假設(shè)、起始構(gòu)象、蛋白質(zhì)柔性處理、假陽(yáng)性結(jié)果等方面進(jìn)行說(shuō)明，體現(xiàn)對(duì)該技術(shù)的全面認(rèn)識(shí)。3.隨著人工智能（AI）和機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）技術(shù)的飛速發(fā)展，化學(xué)信息學(xué)在未來(lái)新藥研發(fā)中將扮演更加核心和智能的角色。AI/ML技術(shù)極大地增強(qiáng)了化學(xué)信息學(xué)處理復(fù)雜數(shù)據(jù)、發(fā)現(xiàn)隱藏模式和進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(cè)的能力。首先，AI/ML將推動(dòng)更高效、更精準(zhǔn)的虛擬篩選。通過(guò)深度學(xué)習(xí)等先進(jìn)的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，可以學(xué)習(xí)海量的結(jié)構(gòu)-活性