藥物化學(xué)試題和答案一、單項(xiàng)選擇題（每題2分，共20分）1.下列藥物中，屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素且含有青霉烷母核的是（）A.頭孢氨芐B.阿莫西林C.克拉維酸D.亞胺培南2.關(guān)于H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征，錯(cuò)誤的描述是（）A.西咪替丁含有咪唑環(huán)B.雷尼替丁含有呋喃環(huán)C.法莫替丁含有噻唑環(huán)D.所有H2受體拮抗劑均含有胍基3.下列抗高血壓藥物中，通過(guò)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）發(fā)揮作用的是（）A.氯沙坦B.卡托普利C.硝苯地平D.普萘洛爾4.阿司匹林（乙酰水楊酸）在體內(nèi)代謝的主要途徑是（）A.水解為水楊酸，再與葡萄糖醛酸結(jié)合B.氧化生成對(duì)羥基苯甲酸C.脫羧生成乙酸D.甲基化生成甲氧基水楊酸5.嗎啡的鎮(zhèn)痛作用主要通過(guò)激動(dòng)哪種阿片受體亞型實(shí)現(xiàn)？（）A.μ受體B.δ受體C.κ受體D.σ受體6.喹諾酮類抗菌藥的關(guān)鍵藥效團(tuán)是（）A.1,4-二氫吡啶環(huán)B.3-羧基-4-酮基喹啉環(huán)C.苯并咪唑環(huán)D.1,3,4-噻二唑環(huán)7.下列藥物中，屬于前藥的是（）A.奧美拉唑B.環(huán)磷酰胺C.地西泮D.青霉素G8.選擇性COX-2抑制劑（如塞來(lái)昔布）的設(shè)計(jì)依據(jù)是（）A.COX-2的活性中心比COX-1大，可容納體積較大的取代基B.COX-2的活性中心比COX-1小，需引入小體積基團(tuán)C.COX-2與COX-1的氨基酸序列完全不同D.COX-2抑制劑需保留羧酸基團(tuán)以增強(qiáng)抗炎作用9.下列抗腫瘤藥物中，屬于抗代謝物的是（）A.順鉑B.紫杉醇C.5-氟尿嘧啶D.多柔比星10.關(guān)于手性藥物的描述，錯(cuò)誤的是（）A.左旋氯霉素（D-(-)-氯霉素）的抗菌活性是右旋體的10倍B.沙利度胺的R-構(gòu)型具有鎮(zhèn)靜作用，S-構(gòu)型具有致畸性C.布洛芬的S-構(gòu)型（右旋體）是活性形式，臨床使用外消旋體D.普萘洛爾的S-構(gòu)型（左旋體）的β受體阻斷活性是R-構(gòu)型的100倍二、填空題（每空1分，共20分）1.阿司匹林的結(jié)構(gòu)式中含有________和________兩個(gè)關(guān)鍵官能團(tuán)，其水解產(chǎn)物________可用于鑒別。2.地西泮的母核是________，臨床主要用于________（治療用途），其代謝產(chǎn)物________（名稱）仍具有活性。3.磺胺類抗菌藥的作用機(jī)制是與________競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，抑制細(xì)菌葉酸代謝；其基本結(jié)構(gòu)通式為_(kāi)_______（用化學(xué)基團(tuán)表示）。4.他汀類調(diào)血脂藥（如洛伐他?。┑淖饔冒悬c(diǎn)是________，通過(guò)抑制該酶減少________的生物合成。5.嗎啡分子中含有________個(gè)手性碳原子，其3位________（基團(tuán)）的存在是產(chǎn)生鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵；可待因是嗎啡的________（結(jié)構(gòu)修飾方式）產(chǎn)物，鎮(zhèn)痛作用減弱但鎮(zhèn)咳作用增強(qiáng)。6.奧美拉唑?qū)儆赺_______抑制劑，其分子中含有________和________（雜環(huán)名稱），在酸性環(huán)境下轉(zhuǎn)化為活性形式________（名稱）。7.抗精神病藥氯丙嗪的母核是________，其側(cè)鏈含有________（基團(tuán)），該結(jié)構(gòu)與受體的________（作用力類型）結(jié)合有關(guān)。三、簡(jiǎn)答題（每題6分，共30分）1.簡(jiǎn)述前藥設(shè)計(jì)的主要目的及典型實(shí)例。2.列舉三類作用于離子通道的藥物，并說(shuō)明其作用靶點(diǎn)及臨床用途。3.比較β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素）與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（如紅霉素）的抗菌機(jī)制差異。4.解釋“構(gòu)效關(guān)系（SAR）”的定義，并以腎上腺素受體激動(dòng)劑為例說(shuō)明關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征對(duì)活性的影響。5.簡(jiǎn)述藥物代謝的Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)的主要類型，并各舉一例說(shuō)明。四、論述題（每題15分，共30分）1.以血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）為例，論述其構(gòu)效關(guān)系及臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。2.設(shè)計(jì)一個(gè)針對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）的乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，并從藥物化學(xué)角度說(shuō)明設(shè)計(jì)依據(jù)（包括靶點(diǎn)選擇、結(jié)構(gòu)修飾策略、藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化等）。藥物化學(xué)試題答案一、單項(xiàng)選擇題1.B（阿莫西林屬于青霉素類，母核為青霉烷；頭孢氨芐母核為頭孢烯，克拉維酸為氧青霉烷，亞胺培南為碳青霉烯。）2.D（法莫替丁含有胍基，而西咪替丁含氰基胍，雷尼替丁含硝基乙烯二胺，并非所有H2受體拮抗劑均含胍基。）3.B（卡托普利是ACEI；氯沙坦是ARB，硝苯地平是鈣通道阻滯劑，普萘洛爾是β受體阻滯劑。）4.A（阿司匹林水解為水楊酸，再與葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合排出。）5.A（嗎啡主要激動(dòng)μ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。）6.B（喹諾酮類的關(guān)鍵藥效團(tuán)是3-羧基-4-酮基喹啉環(huán)，該結(jié)構(gòu)與DNA回旋酶結(jié)合。）7.B（環(huán)磷酰胺需在體內(nèi)經(jīng)P450酶代謝為磷酰氮芥發(fā)揮作用；奧美拉唑是前藥前藥（前藥的前藥），但嚴(yán)格來(lái)說(shuō)環(huán)磷酰胺更典型。）8.A（COX-2活性中心有一個(gè)額外的疏水口袋，可容納塞來(lái)昔布的甲基磺?；却蠡鶊F(tuán)，而COX-1無(wú)此結(jié)構(gòu)，故選擇性抑制COX-2。）9.C（5-氟尿嘧啶是嘧啶類抗代謝物；順鉑是金屬絡(luò)合物，紫杉醇是微管蛋白抑制劑，多柔比星是蒽環(huán)類抗生素。）10.A（氯霉素的抗菌活性主要來(lái)自左旋體（L-(-)-氯霉素），右旋體活性極低。）二、填空題1.乙酰氧基（或酯基）、羧基；水楊酸2.1,4-苯并二氮?；抗焦慮/鎮(zhèn)靜催眠；去甲西泮（或奧沙西泮）3.對(duì)氨基苯甲酸（PABA）；對(duì)氨基苯磺酰胺（或NH2-C6H4-SO2-NHR）4.HMG-CoA還原酶；膽固醇5.5；酚羥基；3-位羥基甲基化6.質(zhì)子泵（H+/K+-ATP酶）；苯并咪唑環(huán)；吡啶環(huán)；次磺酰胺（或活性硫醇）7.吩噻嗪；二甲氨基；離子-偶極作用（或靜電作用）三、簡(jiǎn)答題1.前藥設(shè)計(jì)的主要目的：①改善藥物的水溶性（如氨芐西林的匹氨西林，通過(guò)酯化增加脂溶性，口服吸收后水解為原藥）；②提高藥物的穩(wěn)定性（如阿司匹林的前藥貝諾酯，避免直接水解產(chǎn)生胃腸道刺激）；③降低毒副作用（如環(huán)磷酰胺在正常組織代謝為無(wú)活性產(chǎn)物，在腫瘤組織代謝為活性藥物，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷）；④改善靶向性（如阿糖胞苷的前藥環(huán)胞苷，增加對(duì)腦內(nèi)病毒的靶向性）。典型實(shí)例：貝諾酯（阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚的酯化物）、環(huán)磷酰胺（抗腫瘤前藥）。2.三類作用于離子通道的藥物：①鈣通道阻滯劑（如硝苯地平），作用于L型電壓門控鈣通道，抑制心肌和血管平滑肌鈣內(nèi)流，用于抗高血壓、心絞痛；②鈉通道阻滯劑（如利多卡因），作用于電壓門控鈉通道，抑制神經(jīng)或心肌細(xì)胞動(dòng)作電位上升，用于局部麻醉或抗心律失常；③鉀通道開(kāi)放劑（如米諾地爾），作用于ATP敏感鉀通道，促進(jìn)鉀外流使細(xì)胞膜超極化，松弛血管平滑肌，用于抗高血壓或生發(fā)。3.抗菌機(jī)制差異：β-內(nèi)酰胺類（如青霉素）通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞壁合成關(guān)鍵酶（青霉素結(jié)合蛋白，PBPs）的活性位點(diǎn)絲氨酸羥基形成共價(jià)鍵，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止細(xì)胞壁黏肽的交叉連接，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損、滲透壓失衡而死亡；大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）通過(guò)與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體的位移，阻礙肽鏈延長(zhǎng)，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（屬于速效抑菌劑）。4.構(gòu)效關(guān)系（SAR）是研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性之間關(guān)系的科學(xué)，通過(guò)分析結(jié)構(gòu)變化對(duì)活性的影響，揭示藥物作用的本質(zhì)并指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)。以腎上腺素受體激動(dòng)劑為例：①苯環(huán)上的羥基（如腎上腺素的3,4-二羥基）是與受體形成氫鍵的關(guān)鍵，缺少則活性降低（如去氧腎上腺素僅有3-羥基，活性減弱）；②側(cè)鏈氨基的取代基大小影響受體選擇性，甲基取代（如去甲腎上腺素）主要激動(dòng)α受體，異丙基取代（如異丙腎上腺素）主要激動(dòng)β受體；③α-碳上的甲基（如麻黃堿）可增加藥物的穩(wěn)定性（阻礙單胺氧化酶代謝），但活性略有降低；④光學(xué)異構(gòu)體中，R-構(gòu)型（左旋體）活性通常高于S-構(gòu)型（如腎上腺素的R-構(gòu)型活性是S-構(gòu)型的12倍）。5.Ⅰ相反應(yīng)（官能團(tuán)化反應(yīng)）主要類型：氧化（如地西泮的N-脫甲基氧化生成去甲西泮）、還原（如氯霉素的硝基還原為氨基）、水解（如阿司匹林水解為水楊酸）。Ⅱ相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)）主要類型：葡萄糖醛酸結(jié)合（如嗎啡的3-酚羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合）、硫酸結(jié)合（如對(duì)乙酰氨基酚的酚羥基硫酸酯化）、谷胱甘肽結(jié)合（如對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量時(shí)與谷胱甘肽結(jié)合解毒）。四、論述題1.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）的構(gòu)效關(guān)系及臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)：（1）構(gòu)效關(guān)系：①聯(lián)苯四唑結(jié)構(gòu)是核心藥效團(tuán)，四唑環(huán)模擬血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的天冬氨酸羧基，與AT1受體的精氨酸殘基形成離子鍵；②聯(lián)苯的2’位通常有取代基（如氯沙坦的2’-甲基），可阻止藥物被代謝酶識(shí)別，提高穩(wěn)定性；③四唑環(huán)的5位常被酯化（如氯沙坦的甲酯），作為前藥增加口服生物利用度，體內(nèi)水解為羧酸發(fā)揮作用；④部分ARB（如纈沙坦）用非四唑的羧酸或酰基磺酰胺替代四唑環(huán)，仍保留與受體的結(jié)合能力；⑤側(cè)鏈的長(zhǎng)度和取代基影響受體選擇性，如厄貝沙坦的側(cè)鏈含螺環(huán)結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)與AT1受體的親和力。（2）臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)：①選擇性阻斷AngⅡ與AT1受體結(jié)合，作用更直接（對(duì)比ACEI，后者可能因緩激肽蓄積導(dǎo)致干咳）；②不影響緩激肽代謝，減少咳嗽、血管性水腫等副作用；③對(duì)AngⅡ的生成途徑無(wú)依賴（ACEI僅抑制ACE途徑，而ARB可阻斷ACE和非ACE途徑生成的AngⅡ），降壓更完全；④適用于對(duì)ACEI不耐受的患者（如咳嗽患者）；⑤部分ARB（如氯沙坦）具有促進(jìn)尿酸排泄的作用，對(duì)合并高尿酸血癥的高血壓患者更有利。2.阿爾茨海默?。ˋD）乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑的設(shè)計(jì)：（1）靶點(diǎn)選擇依據(jù)：AD的核心病理特征之一是膽堿能神經(jīng)元退行性病變，導(dǎo)致腦內(nèi)乙酰膽堿（ACh）水平降低。AChE是催化ACh水解的關(guān)鍵酶，抑制AChE可減少ACh降解，提高突觸間隙ACh濃度，改善認(rèn)知功能。（2）結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)策略：①活性中心結(jié)合部分：AChE有催化活性中心（CAS）和外周陰離子位點(diǎn)（PAS）。設(shè)計(jì)雙位點(diǎn)抑制劑（如多奈哌齊）可同時(shí)結(jié)合CAS和PAS，增強(qiáng)抑制效果。例如，以哌啶環(huán)為核心（模擬ACh的季銨頭），通過(guò)柔性鏈連接一個(gè)芳香環(huán)（如萘環(huán)），萘環(huán)與PAS的色氨酸殘基形成π-π堆積，哌啶環(huán)與CAS的絲氨酸羥基形成氫鍵。②脂溶性優(yōu)化：血腦屏障（BBB）限制親水性藥物進(jìn)入腦內(nèi)，需調(diào)節(jié)脂水分配系數(shù)（logP）?？梢胫苄曰鶊F(tuán)（如烷基、芳香環(huán)），但避免過(guò)度親脂導(dǎo)致肝代謝加快。例如，多奈哌齊的萘環(huán)和哌啶環(huán)組合使logP約為4.5，適合通過(guò)BBB。③選擇性修飾：AChE在腦內(nèi)主要分布于膽堿能神經(jīng)元，而丁酰膽堿酯酶（BuChE）在晚期AD患者腦內(nèi)表達(dá)上調(diào)。設(shè)計(jì)對(duì)AChE選擇性高的抑制劑（如加蘭他敏）可減少對(duì)BuChE的抑制，降低外周副作用（如胃腸道反應(yīng)）?？赏ㄟ^(guò)結(jié)構(gòu)微調(diào)（如縮短連接鏈長(zhǎng)度、引入位阻基團(tuán)）增加對(duì)AChE的選擇性。④代謝穩(wěn)定性改進(jìn)：避免藥物被CYP450酶快速代謝（如多奈哌齊的N-脫烷基代謝較慢）?？梢爰谆ㄈ缭谶哙きh(huán)的α位甲基化）阻礙代謝酶接近，延長(zhǎng)半衰期（如多奈哌齊半衰期約70小時(shí)，每日一次給藥）。（3）藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化：①口服生物利用度：通過(guò)前藥設(shè)計(jì)（如將極性基團(tuán)酯化）提高吸收，例如將羥基酯化，在腸道水解為原