2025年大學(xué)《應(yīng)用化學(xué)》專業(yè)題庫——應(yīng)用化學(xué)在新藥合成中的創(chuàng)新模式考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡(jiǎn)述原子經(jīng)濟(jì)性的概念及其在藥物合成中的重要性。請(qǐng)舉例說明一種原子經(jīng)濟(jì)性高的藥物合成反應(yīng)。二、比較不對(duì)稱催化和手性輔助劑在合成手性藥物分子方面的異同。各舉一個(gè)在實(shí)際藥物合成中應(yīng)用的實(shí)例。三、簡(jiǎn)述C-H鍵活化在藥物合成中的意義。列舉兩種不同類型的C-H鍵活化方法，并簡(jiǎn)述其原理。四、什么是綠色化學(xué)？請(qǐng)列舉其在藥物合成中應(yīng)用的三個(gè)具體實(shí)例，并說明其帶來的優(yōu)勢(shì)。五、流化學(xué)合成（FlowChemistry）在藥物合成中具有哪些潛在優(yōu)勢(shì)？請(qǐng)結(jié)合一個(gè)具體的藥物合成步驟，說明流化學(xué)如何克服傳統(tǒng)間歇反應(yīng)釜式反應(yīng)的缺點(diǎn)。六、什么是多組分反應(yīng)（MCR）？請(qǐng)列舉一種常見的多組分反應(yīng)類型，并說明其在藥物分子構(gòu)建中的價(jià)值。七、酶催化在藥物合成（特別是藥物修飾）中有哪些應(yīng)用？請(qǐng)舉例說明一種利用酶進(jìn)行藥物合成的實(shí)例，并簡(jiǎn)述其優(yōu)點(diǎn)。八、給定一個(gè)目標(biāo)分子（例如，以下結(jié)構(gòu)），請(qǐng)進(jìn)行逆合成分析，并設(shè)計(jì)一條包含至少一個(gè)創(chuàng)新合成模式的合成路線。要求簡(jiǎn)述路線設(shè)計(jì)思路，并說明所選創(chuàng)新模式的具體作用。```OH|CH3-C-CH2-CH2-Cl|CH3```（注：此處為文字描述結(jié)構(gòu)，實(shí)際試卷中應(yīng)附有分子結(jié)構(gòu)式）試卷答案一、原子經(jīng)濟(jì)性是指反應(yīng)中生成目標(biāo)產(chǎn)物的原子占反應(yīng)物總原子的百分比。它衡量了反應(yīng)的效率，高原子經(jīng)濟(jì)性意味著原子利用充分，副產(chǎn)物少，符合綠色化學(xué)理念，有助于降低成本和環(huán)境污染。例如，格氏試劑與羰基化合物反應(yīng)生成醇，原子經(jīng)濟(jì)性接近100%：R-Mg-X+R'-CO-R''→R'-COR''+Mg(XR')R''二、不對(duì)稱催化是指利用手性催化劑或手性輔劑，使化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生非對(duì)映異構(gòu)體過量（ee值較高）的催化過程。其核心在于催化劑或輔劑提供了手性環(huán)境，誘導(dǎo)底物發(fā)生區(qū)域選擇性和立體選擇性反應(yīng)。手性輔助劑通常在反應(yīng)后需要被去除，而手性催化劑則可循環(huán)使用。實(shí)例1：手性路易斯酸催化下的烯烴不對(duì)稱環(huán)化反應(yīng)。實(shí)例2：手性鈀催化劑催化烯烴不對(duì)稱氫化反應(yīng)（如Phospha-MeOH體系）。三、C-H鍵活化是指化學(xué)鍵選擇性斷裂或轉(zhuǎn)化C-H鍵的過程，打破了傳統(tǒng)上C-H鍵被認(rèn)為是惰性基團(tuán)的觀點(diǎn)，使得分子中原本難以活化的C-H鍵能夠參與反應(yīng)，極大地豐富了有機(jī)合成方法學(xué)，簡(jiǎn)化了復(fù)雜分子的合成路線。兩種類型：1.光化學(xué)活化：利用光子能量促進(jìn)C-H鍵斷裂或轉(zhuǎn)化。例如，利用光催化劑進(jìn)行C-H鍵芳構(gòu)化。2.底物調(diào)控活化：利用特殊的底物結(jié)構(gòu)（如含有缺電子或給電子基團(tuán)的烯烴、芳烴等）或配體設(shè)計(jì)，增強(qiáng)C-H鍵的極化或親電性，使其易于發(fā)生反應(yīng)。例如，Pd催化的烯烴C-H鍵活化。四、綠色化學(xué)是指從源頭上減少或消除有害物質(zhì)的設(shè)計(jì)、制造和應(yīng)用化學(xué)產(chǎn)品的科學(xué)和工程。其在藥物合成中應(yīng)用的實(shí)例：1.催化化學(xué)：使用高效催化劑代替stoichiometric試劑，減少廢物生成。例如，Pd/Cu催化偶聯(lián)反應(yīng)。2.無溶劑或少溶劑反應(yīng)：采用固體反應(yīng)物、水相反應(yīng)或超臨界流體等替代傳統(tǒng)有機(jī)溶劑，減少環(huán)境污染和溶劑毒性。例如，固相有機(jī)合成。3.非傳統(tǒng)能源：利用光能、電能等替代熱能，提高選擇性，降低能耗。例如，光催化反應(yīng)。五、流化學(xué)合成在藥物合成中的潛在優(yōu)勢(shì)：1.反應(yīng)物混合均勻，傳質(zhì)傳熱效率高，不易產(chǎn)生局部過熱或反應(yīng)不均。2.易于精確控制反應(yīng)條件（溫度、壓力、流速），提高反應(yīng)選擇性和產(chǎn)率。3.反應(yīng)過程連續(xù)，易于自動(dòng)化和規(guī)模放大，便于產(chǎn)物分離純化（可在線監(jiān)測(cè)和收集）。4.可進(jìn)行高反應(yīng)物濃度或高壓反應(yīng)，拓展反應(yīng)空間。例如，利用流化學(xué)進(jìn)行克級(jí)規(guī)模的環(huán)氧化反應(yīng)，通過在線監(jiān)測(cè)及時(shí)停止反應(yīng)，避免副產(chǎn)物生成，且反應(yīng)器易于清洗，避免了間歇反應(yīng)釜中殘留物帶來的問題。六、多組分反應(yīng)（MCR）是指三種或三種以上底物在單一反應(yīng)容器中，通過一到幾步連續(xù)轉(zhuǎn)化，同時(shí)生成至少兩種不同產(chǎn)物的反應(yīng)。其價(jià)值在于：1.簡(jiǎn)化合成步驟，提高原子經(jīng)濟(jì)性和效率。2.提供快速發(fā)現(xiàn)新分子結(jié)構(gòu)的途徑，特別適用于藥物發(fā)現(xiàn)和天然產(chǎn)物模擬。3.減少操作步驟和試劑消耗，降低成本和環(huán)境污染。常見類型：1,4-雙加成反應(yīng)（如Michael加成與縮合）。實(shí)例：Ugi反應(yīng)（羰基化合物、氨基化合物、異腈和酸）或Diels-Alder反應(yīng)（雙烯體和親二烯體）。七、酶催化在藥物合成中的應(yīng)用：1.藥物修飾：利用酶進(jìn)行藥物的酯化、酰胺化、糖基化、羥基化等官能團(tuán)轉(zhuǎn)化或結(jié)構(gòu)修飾，提高藥物穩(wěn)定性、溶解性或生物活性。2.底物特異性合成：利用酶對(duì)底物結(jié)構(gòu)的高選擇性，合成手性藥物或特定異構(gòu)體。3.生物轉(zhuǎn)化：利用微生物或酶作為生物催化劑，進(jìn)行藥物分子的全合成或部分合成。實(shí)例：利用脂肪酶（如里氏木霉脂肪酶）在非水相中進(jìn)行藥物（如非諾貝特）的酯鍵水解或合成。八、逆合成分析：目標(biāo)分子可進(jìn)行如下逆合成：1.末端的-CH2-Cl可被還原為-CH2OH（需保護(hù)-OH），或與氨基成酰胺。選擇還原路線更簡(jiǎn)潔。CH3-C(=O)-CH2-CH2-Cl→CH3-C(=O)-CH2-CH2-NH2(需保護(hù)-OH)2.中間的酯基可水解為-COOH。CH3-C(=O)-CH2-CH2-NH2→CH3-COO-CH2-CH2-NH23.連接兩個(gè)片段的-COO-可由酸酐或羧酸與酰氯/酸酐形成。選擇由酸酐形成更直接。CH3-COO-CH2-CH2-NH2→(CH3-COO)2O+NH3或CH3-COOH+CH3-COCl→(CH3-COO)2O4.最后一步是醇的氧化。CH3-COO-CH2-CH2-NH2→CH3-CO-CH2-CH2-NH2(需先保護(hù)-OH)合成路線設(shè)計(jì)：采用綠色化學(xué)理念，選擇催化氧化和盡量減少副產(chǎn)物生成。步驟1：保護(hù)-OH基團(tuán)，例如使用乙?；ㄈ缫宜狒┗虺擅眩ㄈ缡褂梅肿雍Y干燥的二甲醚）。此處選擇乙酰化。CH3-C(=O)-CH2-CH2-Cl+(CH3CO)2O→CH3-C(=O)-CH2-CH2-NHCOCH3(N-乙酰基哌嗪)步驟2：催化氧化N-乙?；哙旱牟?，選擇氧化劑如PCC或DMSO/EDTA體系，以避免過度氧化。CH3-C(=O)-CH2-CH2-NHCOCH3+[氧化劑]→CH3-C(=O)-CH2-CH2-NH2步驟3：將中間體N-乙?；h(huán)己胺水解為對(duì)應(yīng)的羧酸。CH3-C(=O)-CH2-CH2-NH2+H2O+NaOH→CH3-COO-CH2-CH2-NH2+NH3步驟4：最后一步是利用酸酐（由步驟3的羧酸與酰氯或酸酐制備）與伯胺反應(yīng)。CH3-COO-CH2-CH2-NH2+CH3-COCl→(CH3-COO)2O+NH3或更直接地，如果步驟3得到的是羧酸，則：2C