世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率均位居前列。小細胞肺癌 (smallcelllungcancer,SCLC)約占肺癌的13%～17%,屬于處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差，約70%的患者確診時即為廣泛期，2年生存率低于5%。過去30年里，廣泛期小細胞肺癌(extensivestagesmallcelllungcancer,ES-SCLC)研究進展緩慢，依托泊苷率可達70%左右，但多數(shù)患者在1年內(nèi)會發(fā)生耐藥或復(fù)發(fā)。因而，ES-SCLC作為一種難治性疾病缺乏有效治療策略。免疫檢查點抑制劑(immunotherapy,ICI)治療在多種實體瘤體1(programmedcelldeath1,PD-1)/ (programmedcelldeath-ligand1,細胞抗原-4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,細胞表面的PD-1結(jié)合，恢復(fù)T細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，增強抗致ES-SCLC死亡的主要原因。即使既往接受了標準系統(tǒng)治療，75%～90%的患者仍有胸部病灶殘留，并且高達90%的患者在疾病確診1年之內(nèi)會發(fā)生胸腔內(nèi)進展。放療作為一種有效的局部干預(yù)手段探討了一線免疫聯(lián)合化療后TRT這一治療模式在ES-SCLC中的應(yīng)1.PD-L1抑制劑：IMpower133研究評估了阿替利珠單抗聯(lián)合度伐利尤單抗聯(lián)合化療聯(lián)合或不聯(lián)合曲美木單抗在初治ES-SCLCOS分別為10.5和12.9個月。阿得貝利單抗是一種國產(chǎn)人源化抗PD-L1單克隆抗體。CAPSTONE-1研究評估了依托泊苷聯(lián)合順鉑/表明，阿得貝利單抗的加入顯著改善了患者的中位OS(分別為15.3和12.8個月)。2.PD-1抑制劑：KEYNOTE-604探究了帕博利珠單抗聯(lián)合聯(lián)合化療組對比化療組，中位PFS分別為4.5和4.3個月，有顯著獲益；而中位OS為10.8和9.7個月，未得到明顯改善；3～4級不良事件發(fā)生率分別為76.7%和74.9%,最常見的為血液學(xué)不良事件。與KEYNOTE-604相似，ECOG-ACRINEA5161研究也表明，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合納武利尤單抗并沒有延長中位OS,但能夠提高中位PFS(分別為5.5和4.6個月)。斯魯利單抗是一種國產(chǎn)人源化抗的ICIs,但結(jié)果卻不盡如人意。一項Ⅱ期臨床研究探討了化療聯(lián)合伊匹木單抗階段給藥組或伊匹木單抗聯(lián)合化療組，較化療組無PFS和OS的顯著獲益。CA184-156研究中，伊匹木單抗聯(lián)合化療組中位OS、中位PFS分別為11和4.6個月，與單純化療組的中位OS10.9個月、中位PFS4.4個月比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，對于ES-SCLC患者，伊匹木單抗聯(lián)合化療無OS獲益。綜上所述，基于IMpower133和CASPIAN研究，阿替利珠單抗/度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑/順鉑已被美國國家食品藥物監(jiān)督管理局和我國國家藥品監(jiān)督管理局(NationalMedicalProductsAdministation,NMPA)批準用于ES-SCLC一線治療首免疫治療在ES-SCLC領(lǐng)域取得突破性進展，測ICIs療效的生物標志物是ES-SCLC患者精準診療的關(guān)鍵。遺憾表達已用作非小細胞肺癌 KEYNOTE-604、KEYNOTE-028及KEYNOTE-158等多項SCLC免疫治療相關(guān)臨床試驗，結(jié)果表明，PD-L1表達與免疫治療療效無顯著相關(guān)性。之所以造成PD-L1表達在預(yù)測NSCLC和SCLC免疫刺標本無法全面反映SCLC組織中PD-L更多臨床研究為PD-L1作為SCLC免疫療效預(yù)測標志物提供依據(jù)。 (objectiveresponserate,ORR)分別為4.8%、6.8%和21.3%,中位OS分別為3.1、3.9和5.4個月。相比于其他兩組，高TMB獲益，bTMB與阿替利珠單抗聯(lián)合化療治療療效無相關(guān)性。因此，POU2F3及YAP14種轉(zhuǎn)錄因子的表達不同將SCLC分為SCLC-A、移植物中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的YAP1亞型表達，因而用YAP1表達界定所有SCLC患者都持久有效的治療策略。腫瘤微環(huán)境(tumormicroenvironment,TME)在腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要TME及免疫細胞浸潤和功能的影響有望為提高免疫治療療效奠TME內(nèi)氧水平顯著下降，促進了腫瘤細胞中缺氧誘導(dǎo)因子-1a (hypoxiainduciblefactor-1a,HIF-1a)的表達，HIF-1a反過來調(diào)控一系列對腫瘤生長至關(guān)重要的分子，包括血管內(nèi)皮生長因子 轉(zhuǎn)運蛋白(monocarboxylatetransporter,MCT)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白等。研究顯示，在SCLC中，缺因子的分泌募集免疫抑制細胞。HIF-1a可通過上調(diào)CCL28和CCL26的表達在腫瘤部位募集Treg細胞和髓系抑制性細胞促進T細胞表面PD-1和TIM-3的表達。PD-1/PD-L1軸可抑制T鑒于缺氧對抗腫瘤免疫的廣泛抑制作用，許多研究探究了抑制缺氧誘導(dǎo)的重要分子在腫瘤治療中的作用。與ICIs單藥治療相比，ENTPD2(HIF-1a誘導(dǎo)的一種外泌酶)抑制劑聯(lián)合ICIs可通過抑發(fā)成瘤小鼠模型中，抗VEGF和抗PD-L1聯(lián)合治療可以逆轉(zhuǎn)PD-1/TIM-3耗竭T細胞表型，延長小鼠的生存時間。一項正在進行的Ⅱ期臨床試驗(CeLEBrATE試驗)旨在探討在ES-SCLC患者過線粒體介導(dǎo)的氧化磷酸化，而傾向于通過糖酵解利用葡萄糖，即“Warburg效應(yīng)”。由于單位葡萄糖通過糖酵解產(chǎn)生的能量較有氧并且，在TME中，包括NK細胞在內(nèi)的多種免疫細胞也傾向于通過織的30倍，因此細胞中糖酵解產(chǎn)生的乳酸大量積累。為了維持細胞長，增加CD8+T細胞在TME中的浸潤和活化。有研究者將MCT1免疫治療的療效至關(guān)重要，研究表明，酸性TME導(dǎo)致腫瘤特異性CD8+T淋巴細胞的缺失。酸性環(huán)境還通過上調(diào)PD-L1的表達抑制的小分子抑制劑SIC-0111可以抑制腫瘤細胞的潤性CD8+T細胞、減少Treg細胞，與抗PD-1和抗TIGIT抗體等ICIs聯(lián)合使用時，促進腫瘤的清除。一項正在進行的I期試驗 測，為選擇最佳TME干預(yù)時間以及最佳組合提供臨床見解和理論基目前，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC的效果仍不令人滿意，中位OS僅在12～13個月之間，而且一半患者會在6個月內(nèi)進展，其中胸腔內(nèi)腫瘤病灶復(fù)發(fā)占比極大。因此，對1.化療時代對TRT的探索：早在1999年，國外學(xué)者對初始化療組(chemotherapy,CHT)和CHT+TRT組的中位OS分別為17和11個月，5年生存率是9.1%和3.7%,兩組生存差異有統(tǒng)計學(xué)意TRT患者2年生存率(分別為13%和3%,P=0.004)和PFS(分別為4和3個月，P=0.001)均明顯延長。隨后，RTOG0937研究表明，不接受TRT和顱外轉(zhuǎn)移灶放療的患者1年生存率為60.1%,接受胸腔和顱外轉(zhuǎn)移灶放療的患者1年生存率為50.8%(P=0.21)。雖然TRT和顱外轉(zhuǎn)移灶放療的加入并沒有改善患者OS,但延遲了疾病進展(中位PFS:4.9和2.9個月，P=0.01)。此外，另一項研究報道，CHT+TRT組的5年無進展生存率為3.2%,CHT組的5年無進展生存率為1.7%(P=0.006);而CHT+TRT組的5年生存率為12.3%,CHT組的5年生存率為3.6%(P<0.001)?？梢?， (分別為14.5和10.1個月，P=0.006),但OS獲益并不顯著(分別為17.8和16.5個月，P=0.061)。并且，對于不伴腦/肝轉(zhuǎn)移且轉(zhuǎn)移灶少的患者，TRT顯著提高患者的PFS(P=0.005)和OS(P=0.039)。然而，對于伴有腦/肝轉(zhuǎn)移且多灶轉(zhuǎn)移的患者，TRT究的二次分析也顯示，TRT組中無肝轉(zhuǎn)移或僅有0～2個遠處轉(zhuǎn)移的明，在化療時代，TRT的加入可以改善對初始CHT有反應(yīng)的顯著改善ES-SCLC患者的生存時間，但僅有0.8%～2.5%的患者獲得完全緩解。在SCLC中，肺和局部見的復(fù)發(fā)部位，也是預(yù)后不良的重要因素。殘留病變通常進展迅即使采用鞏固性免疫治療，中位PFS也僅為5～6個月，這提示加強局部控制情況是改善患者生存的治療策略。TRT作為一種局部治療TRT聯(lián)合免疫治療的有效性和安全性存在爭議，具有重要的探討價值。此外，TRT的最佳劑量以及維持免疫治療和介入時機也是亟待既往研究顯示，放療除了對腫瘤細胞的直接損傷外，還可以促進變炎性TME,激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)照射野內(nèi)/野外病灶產(chǎn)生系一步放大，將無效免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)變?yōu)橛行页志玫臓顟B(tài)。此外，部分學(xué)效應(yīng)為放療聯(lián)合免疫治療在ES-SCLC中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。免疫治療相關(guān)的肺炎和放療相關(guān)肺炎的發(fā)生率均較高，聯(lián)合治療的安全性需要進行謹慎地評估。目前，免疫治療聯(lián)合TRT在ES-SCLC患者中的安全性信息多來自一些小樣本或療的患者耐受性良好，只有6%的患者出現(xiàn)4級不良事件。一項真實后進行TRT并沒有增加不良事件的發(fā)生率。在一項納入36例ES-SCLC患者的回顧性研究中，大部分患者接受了一線化療聯(lián)合ICIs治療，隨后接受了TRT(60Gy/分28次完成),僅有8%的患者發(fā)生了放療相關(guān)性肺炎，且均為1～2級；4例患者在發(fā)生免疫總研究分析了3項前瞻性研究的安全性數(shù)據(jù)，包括接受TRT(45Gy/分15次完成，每日1次)聯(lián)合化療、帕博利珠單抗治療的26例ES-SCLC患者，接受TRT(45Gy/分30次完成，每日2次)聯(lián)合化療、帕博利珠單抗治療的25例局限期SCLC患者和接受TRT (45Gy/分15次完成，每日1次)聯(lián)合帕博利珠單抗治療的27例安全性和可行性；其中，53例患者(SCLC26例，NSCLC27例)接受TRT(45Gy/分15次完成)聯(lián)合免疫治療后，僅有3例患者出現(xiàn)≥3級的肺不良反應(yīng)。然而，在一項納入了211例ES-SCLC患者的真實世界研究中，70例患者在一線化療聯(lián)合ICIs治療后接受了TRT顯著改善了OS(分別為24.1和18.5個月，P=0.016)和PFS 肺炎的發(fā)生率顯著升高(P=0.018),但多為1～2級?？傮w而言，對于ES-SCLC患者，在免疫治療中加入TR聯(lián)合免疫治療在ES-SCLC中應(yīng)用安全性的研究多為單中心回顧性些數(shù)據(jù)。獲益，目前仍存爭議。一項前瞻性單臂I/Ⅱ期臨床研究評估了TRT后同時加入伊匹木單抗和納武利尤單抗在ES-SCLC患者中的有效ICIs一線治療后，TRT組與對照組的PFS分別為8.0和5.9個月(HR=0.52,P=0.015),TRT的加入顯著改善了ES-SCLC患者的分別為9.1和8.8個月(P=0.93),中位OS分別為21.8和24.3得一提的是，我國開展了一項單臂、多中心Ⅱ期臨床研究探討了果表明，該治療策略安全性良好，3～4級肺炎發(fā)生率僅為5%,未見5級肺炎發(fā)生，患者的中位PFS顯著提升至8.6個月，中位OS沒有腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移的患者，可能從TRT中獲益。然而，目前仍然缺乏前瞻性隨機對照研究的數(shù)據(jù)。一項Ⅱ/Ⅲ期隨機臨床試驗NRGLUO07(NCT04402788)將招募經(jīng)過4～6個周期鉑/依托泊苷/利珠單抗維持組或阿替利珠單抗維持聯(lián)合放療組(包括胸腔原發(fā)疾病在內(nèi)，最多具有5個病變)。此外，該研究將病灶數(shù)量(1～3個、>3個)、體力狀況和一線治療后病情疾病控制情況(部分緩解、穩(wěn)定)作為分層因素，該試驗將探究放療聯(lián)合ICIs維持治療是否能在探討經(jīng)過4個周期鉑/依托泊苷/阿替利珠單抗治療后的ES-SCLC患者，分別進行阿替利珠單抗維持組或阿替利珠單抗維持聯(lián)合TRT (30Gy/分10次完成)聯(lián)合阿替利珠單抗治療的有效性和可行性。疫治療前時代，有學(xué)者推薦用大分割模式(30Gy/分10次完成，每日1次),其他學(xué)者建議采用加速超分割模式(54Gy/分36次完成，每日2次)。結(jié)合化療時代的數(shù)據(jù)，對于ES-SCLC一般采用TRT的劑量為30～60Gy/1.5～3Gy,最佳治療劑量仍存爭議。一項回顧性研究納入了41例ES-SCLC患者，其中23例患者在全身治療后接受TRT(30Gy/分10次完成)、18例患者未接受TRT,結(jié)果顯示，TRT的加入顯著改善了OS(1年生存率分別為78.6%和分10次完成)的方案是安全且可耐受的。另一項單臂I期試驗 (NCT02402920)評估了在ES-SCLC中進行誘導(dǎo)化療后使用帕博利珠單抗聯(lián)合TRT的安全性，該研究中TRT的具體方案為45Gy/