2025年大學《化學生物學》專業(yè)題庫——DNA修飾與疾病遺傳易感性考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分。請選擇最符合題意的選項。）1.下列哪種DNA修飾主要發(fā)生在人類基因組中，由TET家族酶氧化5-甲基胞嘧啶（5mC）而成？A.5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）B.5-亞甲基胞嘧啶（5fC）C.5-氟代胞嘧啶（5fc）D.4-甲基胞嘧啶（4mC）2.DNA甲基化通常在哪些基因區(qū)域發(fā)生，并且與基因沉默相關(guān)？A.啟動子區(qū)域和基因內(nèi)B.內(nèi)含子區(qū)域和基因間C.3'端非編碼區(qū)D.mRNA的保守區(qū)域3.以下哪種酶參與DNA修復過程，能夠識別并切除DNA鏈上的損傷，同時可能引入羥甲基化修飾？A.DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT1）B.TET1C.O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）D.AlkB蛋白4.組蛋白H3的第四位賴氨酸（H3K4）的甲基化（特別是三甲基化，H3K4me3）通常與哪種染色質(zhì)狀態(tài)和基因活動相關(guān)？A.染色質(zhì)壓縮和基因沉默B.染色質(zhì)開放和基因激活C.DNA復制起始位點D.染色質(zhì)重塑5.在遺傳性腫瘤綜合征中，如林奇綜合征（LynchSyndrome），常與哪種DNA修復通路缺陷相關(guān)，導致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）增高？A.嘌呤堿基切除修復（BER）B.鳥嘌呤堿基切除修復（GBER）C.錯配修復（MMR）D.同源重組修復（HR）6.在表觀遺傳學研究中，亞硫酸氫鹽測序（BS-seq）技術(shù)主要用于檢測什么？A.組蛋白修飾的分布B.RNA編輯位點C.DNA堿基修飾（主要是甲基化）的分布D.DNA復制叉的位置7.神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默?。ˋD）中，Aβ蛋白被報道可以誘導Gc-rich序列DNA發(fā)生甲基化，這種修飾被稱為？A.Gc-rich序列DNA甲基化（GcMT）B.Gc-rich序列DNA乙?；疌.Aβ相關(guān)的DNA去甲基化D.Aβ誘導的DNA損傷8.以下哪種情況最能體現(xiàn)DNA修飾具有可遺傳性（或半可遺傳性）？A.DNA復制過程中的修飾傳遞錯誤B.基因型發(fā)生改變導致表型變化C.在特定環(huán)境壓力下，親代細胞修飾模式影響子代D.突變導致的修飾酶基因改變9.化學生物學在研究DNA修飾與疾病易感性方面，其獨特優(yōu)勢在于什么？A.發(fā)現(xiàn)新的DNA修飾類型B.開發(fā)靶向修飾酶的小分子抑制劑C.設計高通量測序方案D.診斷疾病相關(guān)的修飾模式10.已知TET酶可以將5mC氧化為5hmC，而5hmC又可以被TET酶進一步氧化為5fC。如果TET酶活性降低，最可能對DNA修飾平衡產(chǎn)生什么影響？A.5mC水平升高，5hmC和5fC水平降低B.5mC水平降低，5hmC和5fC水平升高C.5hmC水平升高，5fC水平降低D.所有修飾水平均顯著降低二、填空題（每空1分，共15分。請將答案填寫在橫線上。）1.DNA的堿基修飾主要發(fā)生在______、______和______三種堿基上。2.能夠?qū)⒓谆疍NA中的甲基基團轉(zhuǎn)移到底物DNA的酶稱為______。3.5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）是由5-甲基胞嘧啶（5mC）在______酶的作用下氧化生成的。4.DNMT3A和DNMT3B是主要的______甲基轉(zhuǎn)移酶，在細胞分化過程中起關(guān)鍵作用。5.DNA修飾異常與許多疾病相關(guān)，例如，抑癌基因p16INK4a的啟動子區(qū)______與肺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。6.在研究DNA修飾時，__________技術(shù)是一種常用的方法，可以通過限制性內(nèi)切酶識別甲基化位點來檢測DNA甲基化。7.除了DNA堿基和組蛋白修飾，RNA的__________修飾也是重要的表觀遺傳標記。8.2011年，Nature發(fā)表的研究揭示了阿爾茨海默病相關(guān)蛋白Aβ可以誘導Gc-richDNA區(qū)域發(fā)生______（修飾類型），這種修飾與神經(jīng)元損傷有關(guān)。9.評估DNA修飾在疾病中的作用，除了體外實驗，常用的體內(nèi)模型包括______和______。10.化學生物學策略可以通過設計小分子化合物來______或______DNA修飾酶的活性，從而干預疾病進程。三、簡答題（每題5分，共20分。請簡要回答下列問題。）1.簡述DNA甲基化的主要生物學功能。2.解釋什么是表觀遺傳變異，并舉例說明其在疾病遺傳易感性中的作用。3.比較TET酶和DNMT酶在DNA堿基修飾中的主要區(qū)別（至少兩點）。4.簡述一項用于研究特定DNA修飾（如m6A）在細胞或組織中的分布和功能的技術(shù)原理。四、論述題（每題10分，共30分。請結(jié)合所學知識，全面、深入地回答下列問題。）1.詳細闡述DNA甲基化異常如何導致遺傳性腫瘤的發(fā)生易感性，并提及至少兩種相關(guān)的遺傳性腫瘤綜合征。2.綜合說明DNA修飾（選擇至少兩種修飾類型）與神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ』蚺两鹕。┌l(fā)生發(fā)展的潛在關(guān)聯(lián)機制。3.討論化學生物學在表觀遺傳學研究中的貢獻，并設想一個利用化學手段研究DNA修飾與疾病干預的潛在策略。---試卷答案一、選擇題1.A2.A3.D4.B5.C6.C7.A8.C9.B10.A二、填空題1.胞嘧啶,腺嘌呤,胸腺嘧啶2.甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)3.TET4.基礎(chǔ)/維持5.高甲基化6.亞硫酸氫鹽限制性酶切(BisulfiteRestrictionAnalysis)7.編輯8.GcMT(或Gc-rich序列DNA甲基化)9.基因工程小鼠,轉(zhuǎn)基因果蠅10.抑制,調(diào)控(或激活)三、簡答題1.答案要點：*抑制基因轉(zhuǎn)錄：通過在啟動子等調(diào)控區(qū)甲基化，阻止轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合或RNA聚合酶啟動轉(zhuǎn)錄。*促進基因轉(zhuǎn)錄：在基因啟動子遠端或增強子區(qū)域的甲基化有時可增強染色質(zhì)開放性和基因表達。*參與DNA復制和修復：指導DNA復制時修飾的傳遞，參與損傷識別和修復過程。*影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)：與組蛋白修飾相互作用，影響染色質(zhì)包裝和穩(wěn)定性。2.答案要點：*表觀遺傳變異是指不改變DNA序列本身，但可影響基因表達的可遺傳變化，主要涉及DNA修飾和組蛋白修飾。*作用舉例：DNA甲基化模式的異常遺傳可能導致某些遺傳病的易感性（如imprintingdisorders）；抑癌基因啟動子區(qū)域去甲基化導致的失活，可能增加癌癥風險。3.答案要點：*作用底物不同：DNMT主要將甲基基團（甲基化）添加到C堿基（特別是CpG位點），而TET主要將含氧基團（如羥基、亞甲基）氧化C堿基（從甲基化到羥甲基化等）。*酶促反應類型不同：DNMT是甲基化酶，TET是氧化酶。*生物學功能傾向不同：DNMT通常與基因沉默相關(guān)，TET通常與基因激活或DNA修復相關(guān)。4.答案要點（以MeRIP-seq為例）：*原理：利用特異性抗體（如針對m6A抗體的Anti-m6AAb）富集與目標修飾DNA片段結(jié)合的RNA或DNA-蛋白質(zhì)復合物。然后通過蛋白質(zhì)純化、核酸回收、測序等技術(shù)，確定修飾位點的位置和相對豐度。結(jié)合生物信息學分析，研究修飾模式及其功能。四、論述題1.答案要點：*DNA甲基化異常導致遺傳性腫瘤易感性的機制：*抑癌基因失活：抑癌基因（如APC,MLH1,MSH2等）的啟動子區(qū)域發(fā)生高甲基化，導致其表達沉默，細胞失去生長控制和凋亡能力，易發(fā)展為腫瘤。相關(guān)綜合征如遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC，林奇綜合征，常由MMR基因族突變導致甲基化增高）。*癌基因激活：某些癌基因的啟動子區(qū)域可能因異常甲基化而被錯誤激活。*端粒維護基因異常甲基化：影響端粒長度和穩(wěn)定性。*相關(guān)遺傳性腫瘤綜合征：林奇綜合征（LynchSyndrome）、Turcot綜合征等。2.答案要點（以AD和GcMT為例）：*AD與DNA修飾關(guān)聯(lián)機制：*Aβ蛋白誘導GcMT：Aβ在神經(jīng)細胞中積累，可催化富含G富集序列（G-Crichsequences）的DNA發(fā)生甲基化（GcMT）。這種修飾與神經(jīng)元細胞毒性、DNA損傷、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，可能破壞神經(jīng)元功能，促進AD病理過程。*組蛋白修飾改變：AD病理過程中，神經(jīng)元核內(nèi)出現(xiàn)異常的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)（如NFTs），其中包含異常的組蛋白乙?；?、磷酸化及甲基化模式，影響基因表達。*其他修飾：可能存在其他DNA修飾（如5hmC）水平的變化，影響神經(jīng)元存活相關(guān)基因的表達。*機制總結(jié)：DNA修飾異常（特別是GcMT）可能通過干擾DNA結(jié)構(gòu)完整性、影響基因表達調(diào)控網(wǎng)絡（如神經(jīng)元存活、凋亡、清除相關(guān)基因）、誘導慢性炎癥和氧化應激等途徑，參與AD的發(fā)生發(fā)展。3.答案要點：*化學生物學貢獻：*發(fā)現(xiàn)和鑒定新的DNA/RNA修飾：如TET酶發(fā)現(xiàn)及其氧化酶活性、m6A等RNA修飾。*發(fā)展研究修飾的技術(shù)：如BS-seq,MeRIP-seq,m6A-seq等高通量測序技術(shù)，以及各種酶學檢測和定位方法。*揭示修飾的酶學機制和生物學功能：通過化學探針和酶學手段研究修飾的加成、去除機制及其對分子機器（如RNA聚合酶、DNA修復酶）的影響。*設計和開發(fā)靶向干預藥物：基于修飾酶的結(jié)構(gòu)，設計小分子抑制劑或激活劑，用于疾病治療（如DNMT抑制劑用于癌癥化療增敏或治療遺傳?。?。*潛在干預策略設想：*靶向DNMTs：設計選擇性抑制腫瘤細胞中特定DNMT（如DNMT1）的小分子抑制劑，降低抑癌基因啟動子甲基化，恢復其表