2025年大學(xué)《生物信息學(xué)》專業(yè)題庫——免疫相關(guān)疾病的免疫治療和生物信息學(xué)挑戰(zhàn)考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分）1.下列哪項(xiàng)不是當(dāng)前主流的腫瘤免疫治療策略？A.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）B.CAR-T細(xì)胞療法C.基于樹突狀細(xì)胞的疫苗療法D.靶向特定致癌基因的小分子抑制劑2.RNA-Seq數(shù)據(jù)分析中，差異表達(dá)基因篩選常用的統(tǒng)計(jì)方法或指標(biāo)通常不包括？A.FoldChange(FC)B.FalseDiscoveryRate(FDR)C.T-testp-valueD.基因本體論（GO）富集分析p-value3.在單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）數(shù)據(jù)分析中，常用的降維方法不包括？A.PrincipalComponentAnalysis(PCA)B.t-SNEC.K-means聚類D.UMAP4.以下哪種免疫檢查點(diǎn)分子在抑制T細(xì)胞活性中起關(guān)鍵作用，其抑制劑是重要的免疫治療藥物靶點(diǎn)？A.CD28B.CD4C.PD-1(ProgrammedCellDeathProtein1)D.CD85.將來自不同實(shí)驗(yàn)、平臺(tái)或技術(shù)來源的數(shù)據(jù)整合起來進(jìn)行分析時(shí)，面臨的主要挑戰(zhàn)之一是？A.數(shù)據(jù)量過大B.數(shù)據(jù)類型過于復(fù)雜C.批次效應(yīng)（BatchEffect）D.需要非常高的計(jì)算資源6.在免疫治療研究中，流式細(xì)胞術(shù)（FlowCytometry）數(shù)據(jù)主要可以提供哪類信息？A.基因序列信息B.蛋白質(zhì)表達(dá)譜和細(xì)胞表面標(biāo)記C.DNA拷貝數(shù)變異D.轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)7.構(gòu)建免疫細(xì)胞相互作用網(wǎng)絡(luò)，以研究腫瘤微環(huán)境時(shí)，通常關(guān)注的核心要素是？A.單個(gè)基因的表達(dá)水平B.不同細(xì)胞類型之間的連接和信號(hào)傳遞C.整個(gè)基因組的變異情況D.細(xì)胞因子濃度變化8.以下哪項(xiàng)技術(shù)能夠直接測量給定區(qū)域內(nèi)不同細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄組信息，克服了傳統(tǒng)空間轉(zhuǎn)錄組的細(xì)胞混合限制？A.RNA-SeqB.scRNA-seqC.SpatialTranscriptomicsD.ATAC-Seq9.對(duì)于免疫治療療效預(yù)測模型，利用機(jī)器學(xué)習(xí)算法時(shí)，高質(zhì)量的特征選擇對(duì)于模型性能至關(guān)重要。以下哪項(xiàng)通常不是用于特征選擇的生物信息學(xué)方法？A.基于相關(guān)性的篩選B.基于模型的特征選擇（如Lasso回歸）C.基于圖論的方法D.交互信息（InteractiveInformation）計(jì)算10.免疫治療，特別是細(xì)胞療法（如CAR-T）面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)是如何確保治療細(xì)胞的體內(nèi)持久性，生物信息學(xué)可以從哪些角度嘗試應(yīng)對(duì)？A.分析影響細(xì)胞存活的基因表達(dá)譜B.預(yù)測患者對(duì)治療的應(yīng)答C.設(shè)計(jì)優(yōu)化CAR結(jié)構(gòu)D.以上都是二、填空題（每空2分，共20分）1.在免疫治療中，通過阻斷PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，可以解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，恢復(fù)其抗腫瘤活性，這類藥物通常被稱為________抑制劑。2.單細(xì)胞測序技術(shù)（如scRNA-seq）的出現(xiàn)極大地推動(dòng)了我們對(duì)復(fù)雜組織，如腫瘤微環(huán)境中________細(xì)胞異質(zhì)性的研究。3.生物信息學(xué)分析多組學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，為了消除不同樣本間的技術(shù)差異或?qū)嶒?yàn)條件差異帶來的影響，常用的方法包括________校正和________校正。4.CAR-T細(xì)胞療法是嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，其核心原理是將表達(dá)針對(duì)特定________的受體轉(zhuǎn)導(dǎo)入患者T細(xì)胞中。5.在進(jìn)行免疫相關(guān)基因的功能富集分析時(shí)，GeneOntology(GO)和KyotoEncyclopediaofGenesandGenomes(KEGG)是兩個(gè)常用的數(shù)據(jù)庫資源。6.生物信息學(xué)在免疫治療領(lǐng)域面臨的計(jì)算挑戰(zhàn)之一是處理和分析來自高通量測序（HTS）等產(chǎn)生的________數(shù)據(jù)。7.細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞之間重要的信號(hào)分子，通過生物信息學(xué)方法分析細(xì)胞因子表達(dá)譜有助于理解________反應(yīng)和疾病進(jìn)展。8.“數(shù)字免疫學(xué)”（DigitalImmunoassays）利用高通量測序等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)體液中特定________或其受體的精確測量。9.評(píng)估免疫治療藥物療效時(shí)，除了客觀緩解率（ORR），腫瘤免疫微環(huán)境（TME）的________通常是重要的生物標(biāo)志物。10.隨著人工智能（AI）的發(fā)展，AI在________預(yù)測、免疫治療藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)等方面展現(xiàn)出巨大潛力。三、簡答題（每題5分，共15分）1.簡述免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療中的基本原理及其面臨的主要挑戰(zhàn)。2.比較單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）和空間轉(zhuǎn)錄組測序（SpatialTranscriptomics）在研究腫瘤微環(huán)境方面的主要異同點(diǎn)。3.列舉至少三種生物信息學(xué)分析方法，并簡要說明它們?cè)诿庖咧委熛嚓P(guān)研究中可以解決什么類型的生物學(xué)問題。四、論述題（每題10分，共20分）1.論述生物信息學(xué)在解析免疫治療耐藥性機(jī)制方面的作用和面臨的主要挑戰(zhàn)。2.結(jié)合具體的分析技術(shù)或思路，論述如何利用生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)新的免疫治療靶點(diǎn)。五、分析題（共15分）假設(shè)某研究團(tuán)隊(duì)收集了一批晚期黑色素瘤患者的腫瘤組織和外周血樣本，利用RNA-Seq技術(shù)分別檢測了腫瘤組織（Tumor）和腫瘤相關(guān)外周血（Tumor-RelatedPeripheralBlood,TRPB）中的基因表達(dá)譜，并獲得了相應(yīng)的FCS流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)。研究目的是探究不同免疫治療（如PD-1抑制劑）療效組間腫瘤微環(huán)境特征和患者免疫應(yīng)答的差異。請(qǐng)簡述你將如何利用生物信息學(xué)方法設(shè)計(jì)一個(gè)分析流程來回答這一研究目的，并說明在分析過程中可能需要注意的關(guān)鍵點(diǎn)和潛在的技術(shù)難點(diǎn)。試卷答案一、選擇題1.D2.D3.C4.C5.C6.B7.B8.C9.C10.D二、填空題1.PD-12.非腫瘤3.標(biāo)準(zhǔn)化，批次4.抗原5.功能6.大規(guī)模7.免疫8.細(xì)胞因子9.特征10.療效三、簡答題1.原理：免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1/PD-L1）在靜息T細(xì)胞表面表達(dá)，通過與配體結(jié)合傳遞抑制信號(hào)，終止T細(xì)胞活化。抑制劑（如PD-1抗體）阻斷此相互作用，解除T細(xì)胞抑制，使其能識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。主要挑戰(zhàn)包括：①耐藥性（腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生新機(jī)制逃逸）；②免疫相關(guān)不良事件（irAEs），因過度激活免疫反應(yīng)攻擊自身組織；③療效預(yù)測困難；④對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤效果有限。2.相同點(diǎn)：都能提供組織內(nèi)不同細(xì)胞類型的基因表達(dá)信息，有助于研究腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境細(xì)胞的相互作用和功能。不同點(diǎn)：*分辨率與空間信息：scRNA-seq提供單細(xì)胞分辨率，但空間信息丟失；SpatialTranscriptomics能在保持空間位置信息的同時(shí)檢測區(qū)域內(nèi)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，但單細(xì)胞分辨率相對(duì)較低。*技術(shù)平臺(tái)：scRNA-seq基于微流控或微球技術(shù)實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞分離和測序；SpatialTranscriptomics基于捕獲探針與反式探針的雜交原理。*數(shù)據(jù)復(fù)雜性：scRNA-seq數(shù)據(jù)量巨大，需處理細(xì)胞異質(zhì)性；SpatialTranscriptomics需處理空間位置信息和捕獲探針效率問題。*應(yīng)用側(cè)重：scRNA-seq更適合精細(xì)的細(xì)胞亞群鑒定和功能分析；SpatialTranscriptomics更適合研究特定區(qū)域內(nèi)細(xì)胞群體的相互作用和空間組織模式。3.方法與問題：*差異表達(dá)分析（如DESeq2,edgeR）：比較治療組和對(duì)照組免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞）的基因表達(dá)差異，識(shí)別治療誘導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)控基因，理解治療機(jī)制。*降維與聚類分析（如PCA,t-SNE,UMAP）：可視化高維免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，識(shí)別不同的細(xì)胞亞群，分析治療前后細(xì)胞亞群組成變化。*免疫細(xì)胞浸潤分析：計(jì)算不同腫瘤樣本或治療反應(yīng)組中各類免疫細(xì)胞的豐度，關(guān)聯(lián)免疫細(xì)胞浸潤水平與治療療效或腫瘤進(jìn)展。四、論述題1.作用：生物信息學(xué)通過整合分析來自患者腫瘤樣本的多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、甲基化組），結(jié)合臨床隨訪信息，有助于：*識(shí)別耐藥機(jī)制：比較治療應(yīng)答者和非應(yīng)答者或復(fù)發(fā)者的分子特征，發(fā)現(xiàn)新的突變、表達(dá)變化或通路異常（如免疫檢查點(diǎn)失活、腫瘤免疫抑制通路的重新激活、腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫攻擊的逃逸機(jī)制等）。*預(yù)測耐藥風(fēng)險(xiǎn)：基于發(fā)現(xiàn)的耐藥相關(guān)生物標(biāo)志物，構(gòu)建預(yù)測模型，評(píng)估患者發(fā)生耐藥的可能性。*指導(dǎo)后續(xù)治療：根據(jù)耐藥機(jī)制的分析結(jié)果，為患者選擇更有效的聯(lián)合治療策略或克服耐藥的新藥。挑戰(zhàn)：*數(shù)據(jù)整合難度：多組學(xué)數(shù)據(jù)類型多樣、尺度不一，整合分析復(fù)雜。*動(dòng)態(tài)性捕捉：耐藥是動(dòng)態(tài)過程，需要捕捉治療前后或不同時(shí)間點(diǎn)的動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)。*功能驗(yàn)證：生物信息學(xué)預(yù)測的機(jī)制需要通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。*臨床異質(zhì)性：不同患者的耐藥機(jī)制和風(fēng)險(xiǎn)因素存在差異，模型需要考慮個(gè)體化因素。2.發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)思路：*腫瘤特異性免疫相關(guān)基因篩選：對(duì)比腫瘤組織與正常組織，或腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞（如TILs）與相應(yīng)正常免疫細(xì)胞，篩選在腫瘤中特異性高表達(dá)或功能重要的免疫相關(guān)基因（可通過WGCNA等識(shí)別共表達(dá)模塊）。*腫瘤微環(huán)境（TME）分析：分析TME中影響抗腫瘤免疫的關(guān)鍵細(xì)胞類型（如抑制性免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞）的特征和相互作用，識(shí)別可用于靶向或調(diào)控的分子。*免疫檢查點(diǎn)相關(guān)靶點(diǎn)挖掘：除了已知的PD-1/PD-L1，通過生物信息學(xué)分析尋找新的免疫檢查點(diǎn)分子或其配體，作為潛在的治療靶點(diǎn)。*治療耐藥相關(guān)靶點(diǎn)：分析治療耐藥者的分子特征，識(shí)別與耐藥相關(guān)的信號(hào)通路或分子，將其作為克服耐藥的新靶點(diǎn)。*利用計(jì)算模型預(yù)測：基于已知的藥物靶點(diǎn)和作用機(jī)制，利用計(jì)算藥物設(shè)計(jì)方法（如AI輔助）預(yù)測新的、可能有效的免疫治療靶點(diǎn)或藥物分子。*整合臨床數(shù)據(jù)：結(jié)合基因變異、表達(dá)與患者臨床表型（如療效、生存期）關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)與治療反應(yīng)或疾病進(jìn)展相關(guān)的潛在靶點(diǎn)。五、分析題分析流程：1.數(shù)據(jù)預(yù)處理與質(zhì)量控制：*對(duì)RNA-Seq數(shù)據(jù)：進(jìn)行質(zhì)量控制（如過濾低質(zhì)量讀數(shù)、去除rRNA污染），進(jìn)行序列比對(duì)，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理（如TPM、FPKM、TPM），進(jìn)行變異檢測（若為WGS數(shù)據(jù)）或表達(dá)量定量。對(duì)FCS數(shù)據(jù)：進(jìn)行數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換（如轉(zhuǎn)換為CSV），進(jìn)行質(zhì)量控制（如去除異常細(xì)胞群、檢測雙平臺(tái)一致性）。2.差異表達(dá)分析：*比較治療組與對(duì)照組的腫瘤組織表達(dá)譜，識(shí)別差異表達(dá)基因（DEGs），特別是上調(diào)的免疫相關(guān)基因（如效應(yīng)T細(xì)胞、抑制性細(xì)胞標(biāo)記物，細(xì)胞因子受體/配體等）。*比較治療組與對(duì)照組的腫瘤相關(guān)外周血表達(dá)譜，識(shí)別差異表達(dá)基因，特別是與免疫應(yīng)答相關(guān)的基因（如效應(yīng)分子、趨化因子、細(xì)胞因子等）。3.腫瘤微環(huán)境（TME）分析：*（若數(shù)據(jù)支持）嘗試通過已知免疫細(xì)胞標(biāo)記物對(duì)腫瘤組織樣本進(jìn)行細(xì)胞類型估算或分群。*比較不同療效組腫瘤組織中的免疫細(xì)胞亞群豐度變化（如T細(xì)胞浸潤、巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)等）。*分析腫瘤組織與外周血中免疫相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)聯(lián)性，探討局部TME與全身免疫狀態(tài)的關(guān)系。4.功能富集分析：*對(duì)每組（如治療有效/無效）篩選出的DEGs進(jìn)行GO和KEGG富集分析，識(shí)別相關(guān)的生物學(xué)過程、通路和功能。5.流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)：*將RNA-Seq中檢測到的免疫相關(guān)基因表達(dá)變化與FCS數(shù)據(jù)中對(duì)應(yīng)的免疫細(xì)胞亞群特征（如細(xì)胞數(shù)量、活化狀態(tài)標(biāo)記物表達(dá)）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，提供更直接的免疫細(xì)胞功能證據(jù)。6.結(jié)果整合與解讀：*綜合RNA-Seq和FCS分析結(jié)果，總結(jié)不同療效組在TME特征和免疫應(yīng)答方面的差異。*提出關(guān)于免疫治療療效差異的潛在生物學(xué)解釋和機(jī)制。*指出分析結(jié)果中值得進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。關(guān)鍵點(diǎn)與潛在難點(diǎn)：*數(shù)據(jù)批次效應(yīng)：RNA-Se