2025年大學(xué)《生物信息學(xué)》專業(yè)題庫——基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)的復(fù)雜性生物信息學(xué)建?？荚嚂r(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、簡述基因表達(dá)調(diào)控在細(xì)胞生命活動(dòng)中的重要性，并舉例說明在哪些生物學(xué)過程中存在復(fù)雜的基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。二、什么是系統(tǒng)生物學(xué)？在研究基因表達(dá)調(diào)控的復(fù)雜性方面，系統(tǒng)生物學(xué)帶來了哪些新的視角和方法？請結(jié)合實(shí)例說明。三、比較布爾網(wǎng)絡(luò)模型和基于微分方程的模型在描述基因調(diào)控系統(tǒng)方面的主要異同點(diǎn)。在什么情況下一種模型可能比另一種模型更適用？請解釋原因。四、描述從高-throughput基因表達(dá)數(shù)據(jù)（如RNA-Seq數(shù)據(jù)）中推斷基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的主要步驟。在每一步中可能使用哪些典型的生物信息學(xué)工具或算法？請簡要說明這些工具或算法的基本原理。五、解釋什么是正反饋回路和負(fù)反饋回路。在基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，這些回路通常起到什么作用？請分別舉例說明。六、某研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)構(gòu)建了一個(gè)簡單的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，該模型包含三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子A、B和C，以及它們調(diào)控的下游基因X、Y。模型假設(shè)A和B共同激活X的表達(dá)，B和C共同激活Y的表達(dá)。請用文字描述該網(wǎng)絡(luò)的邏輯關(guān)系。如果該網(wǎng)絡(luò)是以常微分方程形式構(gòu)建的，請寫出描述基因X和Y濃度動(dòng)態(tài)變化的簡化微分方程（無需考慮降解等復(fù)雜因素）。七、在生物信息學(xué)建模過程中，模型驗(yàn)證是一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。請列舉至少三種不同的模型驗(yàn)證方法，并簡要說明每種方法的原理和適用場景。八、基因表達(dá)調(diào)控受到環(huán)境因素的影響。假設(shè)你正在研究一種環(huán)境脅迫（如低溫）對植物基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的影響。請?jiān)O(shè)計(jì)一個(gè)研究方案，利用生物信息學(xué)方法來分析這種影響。你的方案應(yīng)至少包含數(shù)據(jù)來源、分析步驟和預(yù)期結(jié)果。九、討論在使用生物信息學(xué)模型進(jìn)行預(yù)測時(shí)，可能導(dǎo)致錯(cuò)誤預(yù)測的常見原因。為了提高模型的預(yù)測可靠性，可以采取哪些策略？十、結(jié)合你所學(xué)知識，談?wù)勀銓ξ磥砘虮磉_(dá)調(diào)控系統(tǒng)生物信息學(xué)建模發(fā)展方向的看法。你認(rèn)為當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)是什么？試卷答案一、基因表達(dá)調(diào)控允許細(xì)胞根據(jù)內(nèi)部和外部信號精確控制蛋白質(zhì)的合成，從而維持細(xì)胞功能、響應(yīng)環(huán)境變化和分化成不同細(xì)胞類型。其重要性體現(xiàn)在：細(xì)胞分化、發(fā)育進(jìn)程、代謝適應(yīng)、免疫應(yīng)答、疾病發(fā)生（如癌癥中基因表達(dá)紊亂）等。復(fù)雜性體現(xiàn)在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中存在大量元件（基因、轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)控小分子等），它們之間存在多層次、多維度的相互作用（激活、抑制、協(xié)同、時(shí)序等），形成動(dòng)態(tài)變化的調(diào)控系統(tǒng)。例如，真核生物中，基因表達(dá)受到染色質(zhì)結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄因子、非編碼RNA、表觀遺傳修飾等多重層次的調(diào)控，形成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。二、系統(tǒng)生物學(xué)致力于整合多層次的生物數(shù)據(jù)，研究生物系統(tǒng)作為一個(gè)整體的功能和調(diào)控機(jī)制。它為研究基因表達(dá)調(diào)控復(fù)雜性提供了新視角和方法，主要包括：1）從全局觀出發(fā)，研究大量基因、蛋白質(zhì)等分子間的相互作用，構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；2）強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)整合，結(jié)合基因表達(dá)、序列、結(jié)構(gòu)、代謝等多維度數(shù)據(jù)；3）注重模型構(gòu)建，利用數(shù)學(xué)和計(jì)算方法模擬系統(tǒng)行為，預(yù)測系統(tǒng)動(dòng)態(tài)和響應(yīng)。例如，通過整合基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)信息，可以推斷基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；利用動(dòng)態(tài)模型可以模擬細(xì)胞周期中基因表達(dá)的變化規(guī)律。三、布爾網(wǎng)絡(luò)模型將系統(tǒng)狀態(tài)表示為二進(jìn)制變量（0或1，代表“關(guān)”或“開”），元件間的相互作用用邏輯門（與、或、非等）表示，主要用于描述系統(tǒng)的定性行為和狀態(tài)轉(zhuǎn)換。其優(yōu)點(diǎn)是概念簡單、易于理解和實(shí)現(xiàn)，能處理大量元件和復(fù)雜的邏輯關(guān)系；缺點(diǎn)是信息損失大（將連續(xù)變化量離散化），難以精確量化參數(shù)和模擬動(dòng)態(tài)過程。基于微分方程的模型（如ODE模型）使用連續(xù)變量表示分子濃度，通過微分方程描述濃度隨時(shí)間的變化，反映了系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)過程和量化的參數(shù)關(guān)系。其優(yōu)點(diǎn)是能夠提供定量的預(yù)測，考慮了分子間的連續(xù)作用和動(dòng)力學(xué)過程；缺點(diǎn)是模型構(gòu)建復(fù)雜，需要準(zhǔn)確的參數(shù)值，對噪聲敏感。布爾網(wǎng)絡(luò)模型更適用于研究系統(tǒng)的大尺度結(jié)構(gòu)、定性行為和模塊化特性，尤其是在參數(shù)信息缺乏時(shí)。ODE模型更適用于需要精確定量描述動(dòng)態(tài)過程、參數(shù)已知或可通過實(shí)驗(yàn)測定的情況。四、主要步驟包括：1）數(shù)據(jù)獲取與預(yù)處理：從數(shù)據(jù)庫（如NCBISRA）下載RNA-Seq數(shù)據(jù)，進(jìn)行質(zhì)量控制、去除低質(zhì)量讀段和適配器序列，進(jìn)行比對到參考基因組，并計(jì)算基因或轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)量（如FPKM或TPM）。常用的工具包括FastQC,Trimmomatic,HISAT2,featureCounts或DESeq2。2）特征提取/模塊識別：識別表達(dá)模式相似的基因簇，這些基因可能受共同調(diào)控元件控制。方法包括聚類分析（如k-means）、共表達(dá)分析（如WGCNA）、主題模型等。工具包括R語言中的相關(guān)包，如Bioconductor的limma,edgeR,WGCNA包。3）調(diào)控元件識別：預(yù)測潛在的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)（TFBS），或直接鑒定已知的轉(zhuǎn)錄因子。方法包括ChIP-Seq數(shù)據(jù)分析、DNA序列motif搜索、轉(zhuǎn)錄因子數(shù)據(jù)庫查詢等。工具包括ChIPseeker,MEMEsuite,JASPARdatabase。4）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建：基于共表達(dá)關(guān)系、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證（如Co-IP,ChIP-Seq）或生物知識，將調(diào)控元件與其靶基因連接起來，構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。工具包括Cytoscape,STRING。5）網(wǎng)絡(luò)分析：評估網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦裕ㄈ缍确植?、模塊化），進(jìn)行通路富集分析（如KEGG,GO），識別關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。五、正反饋回路是指一個(gè)元件的輸出（激活或抑制）促進(jìn)其自身的輸入（或增強(qiáng)其效應(yīng)）。其作用通常是放大信號、加速系統(tǒng)響應(yīng)、維持或延長某種狀態(tài)、或建立bistableswitch（開關(guān)狀態(tài)）。例如，在細(xì)胞凋亡過程中，caspase-3的激活會(huì)切割并激活更多的caspase-3，形成正反饋回路，確保凋亡信號的徹底執(zhí)行。負(fù)反饋回路是指一個(gè)元件的輸出抑制其自身的輸入或抑制上游元件。其作用通常是穩(wěn)定系統(tǒng)、限制反應(yīng)幅度、防止過度激活、維持系統(tǒng)在特定狀態(tài)或產(chǎn)生振蕩。例如，在lac操縱子中，生成的乳糖酶（產(chǎn)物）會(huì)抑制操縱基因上的阻遏蛋白，從而抑制自身基因的轉(zhuǎn)錄，形成一個(gè)負(fù)反饋回路，避免不必要的酶合成。六、文字描述：轉(zhuǎn)錄因子A和B共同激活基因X的表達(dá)；轉(zhuǎn)錄因子B和C共同激活基因Y的表達(dá)。該網(wǎng)絡(luò)包含三個(gè)調(diào)控層：頂層是A、B、C三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子；中間層是基因X和Y；底層可能還有其他調(diào)控這些轉(zhuǎn)錄因子的因素未在模型中顯示。邏輯關(guān)系可以表示為：X受AANDB激活，Y受BANDC激活。簡化微分方程（假設(shè)X,Y,A,B,C表示濃度，k表示激活速率常數(shù)，d表示降解速率常數(shù)）：dX/dt=k*A*B-d*XdY/dt=k*B*C-d*Y（此方程忽略了A,B,C自身的合成和降解，以及可能的cooperativity或inhibition，是高度簡化的模型）。七、模型驗(yàn)證方法：1）內(nèi)部驗(yàn)證：使用模型預(yù)測系統(tǒng)在不同條件（如參數(shù)變化、初始條件改變）下的行為，并與已知的實(shí)驗(yàn)觀測結(jié)果或文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。原理是檢驗(yàn)?zāi)Ｐ褪欠衲軓?fù)現(xiàn)已知的系統(tǒng)特性。適用于模型參數(shù)和系統(tǒng)行為有明確實(shí)驗(yàn)對應(yīng)的情況。2）外部驗(yàn)證（交叉驗(yàn)證）：使用來自不同實(shí)驗(yàn)、不同生物樣本或不同時(shí)間點(diǎn)的獨(dú)立數(shù)據(jù)集來驗(yàn)證模型的預(yù)測能力。原理是檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆夯芰?，即是否適用于描述其他相似的生物系統(tǒng)。適用于有多個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)源可供利用的情況。3）比較驗(yàn)證：將所構(gòu)建模型與其他已發(fā)表的模型進(jìn)行比較，評估它們在預(yù)測結(jié)果、解釋能力或計(jì)算效率等方面的優(yōu)劣。原理是通過相對比較來評估模型的質(zhì)量。適用于存在多個(gè)競爭性模型的情況。八、研究方案：1）數(shù)據(jù)來源：獲取目標(biāo)植物在不同低溫處理?xiàng)l件（如不同溫度梯度、不同處理時(shí)間）下的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)（RNA-Seq）。同時(shí)獲取正常生長條件下的表達(dá)數(shù)據(jù)作為對照。數(shù)據(jù)可來自公共數(shù)據(jù)庫（如NCBISRA）或自行實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生。2）分析步驟：a)數(shù)據(jù)預(yù)處理：對RNA-Seq數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化處理（如使用TPM或FPKM）。b)差異表達(dá)分析：比較低溫處理組與對照組的基因表達(dá)差異，篩選出受低溫顯著影響的基因。使用工具如DESeq2或edgeR。c)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析：對差異表達(dá)基因進(jìn)行功能富集分析（GO/KEGG），識別受低溫影響的關(guān)鍵通路和功能模塊。利用共表達(dá)分析或已有的調(diào)控?cái)?shù)據(jù)庫（如PlantCARE），推斷受低溫影響的轉(zhuǎn)錄因子及其靶基因，構(gòu)建或更新基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。d)模型應(yīng)用（可選）：如果已有該植物基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的模型，可將低溫處理的新數(shù)據(jù)輸入模型，觀察模型行為變化，進(jìn)行預(yù)測。若無模型，則分析結(jié)果可用于指導(dǎo)后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。3）預(yù)期結(jié)果：預(yù)期會(huì)發(fā)現(xiàn)一批在低溫下差異表達(dá)的基因，主要集中在與抗寒相關(guān)的代謝通路、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)合成、膜結(jié)構(gòu)維持等過程。識別出關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子可能介導(dǎo)了低溫信號向下游基因表達(dá)的傳遞。分析結(jié)果將揭示低溫脅迫下植物基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的主要變化模式。九、常見原因：1）數(shù)據(jù)噪聲和缺失：實(shí)驗(yàn)測量數(shù)據(jù)本身存在隨機(jī)誤差和系統(tǒng)偏差，或數(shù)據(jù)獲取不完整。2）模型簡化過度：模型為了易于處理而忽略了重要的生物學(xué)細(xì)節(jié)或非線性關(guān)系。3）參數(shù)估計(jì)不準(zhǔn)確：模型行為高度依賴于參數(shù)值，而參數(shù)值往往難以從實(shí)驗(yàn)精確獲得。4）模型結(jié)構(gòu)錯(cuò)誤：模型中元件間的相互作用關(guān)系或調(diào)控邏輯與真實(shí)的生物學(xué)過程不符。5）多尺度效應(yīng)：系統(tǒng)在不同時(shí)間尺度或空間尺度上的行為機(jī)制在模型中未能得到充分考慮。提高預(yù)測可靠性的策略：1）使用更高質(zhì)量、更大規(guī)模的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型訓(xùn)練和驗(yàn)證。2）開發(fā)更復(fù)雜的模型結(jié)構(gòu)，更精確地反映生物學(xué)過程的非線性、多時(shí)間尺度特性。3）采用貝葉斯推斷等方法進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，考慮參數(shù)的不確定性。4）結(jié)合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行模型校正和參數(shù)驗(yàn)證（如實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證模型預(yù)測的突變體表型）。5）進(jìn)行嚴(yán)格的模型不確定性分析。6）整合多組學(xué)數(shù)據(jù)（如轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組）來構(gòu)建更全面的系統(tǒng)模型。十、未來發(fā)展方向可能包括：1）整合更多組學(xué)和表型數(shù)據(jù)：結(jié)合單細(xì)胞、空間等多維數(shù)據(jù)，構(gòu)建更精細(xì)、更全面的系統(tǒng)模型。2）發(fā)展更先進(jìn)的計(jì)算方法：利用深度學(xué)習(xí)、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等人工智能技術(shù)處理復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，提高模型構(gòu)建和預(yù)測的精度。3）多尺度建模：建立連接基因、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、組織乃至個(gè)體水平的跨尺度模型。4）動(dòng)