2025年大學(xué)《數(shù)理基礎(chǔ)科學(xué)》專業(yè)題庫——分子動力學(xué)模擬與分子設(shè)計考試時間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分）1.在分子力學(xué)力場中，描述原子間相對角度變化的勢能項(xiàng)通常是？A.基于距離的函數(shù)項(xiàng)B.鍵伸縮勢能項(xiàng)C.角度勢能項(xiàng)D.非鍵相互作用勢能項(xiàng)2.下列哪個系綜在模擬過程中能夠保證系統(tǒng)體積和壓力保持恒定？A.NVE系綜B.NVT系綜C.NPT系綜D.microcanonical系綜3.在分子動力學(xué)模擬中，選擇時間步長的主要限制因素通常不是？A.隨機(jī)數(shù)生成速度B.牛頓運(yùn)動方程的求解精度C.系統(tǒng)能量守恒性D.計算機(jī)硬件性能4.徑向分布函數(shù)（RDF）的主要物理意義是描述？A.系統(tǒng)總能量隨時間的波動B.單個原子的振動頻率分布C.一個原子周圍其他原子的密度分布，扣除溶劑化效應(yīng)D.系統(tǒng)壓力隨溫度的變化關(guān)系5.配分函數(shù)Q的物理意義在于它可以用來計算系統(tǒng)的哪個熱力學(xué)量？A.動能B.勢能C.熵D.上述都不對，Q本身沒有直接的熱力學(xué)意義6.在藥物設(shè)計中，分子對接技術(shù)主要用于？A.計算化合物的絕對構(gòu)象B.預(yù)測分子在溶液中的溶解度C.預(yù)測小分子與靶標(biāo)大分子結(jié)合的位點(diǎn)和親和力D.精確繪制分子的核磁共振譜圖7.能量最小化（能量優(yōu)化）模擬通常在分子動力學(xué)模擬之前進(jìn)行，其主要目的是？A.計算系統(tǒng)的配分函數(shù)B.消除系統(tǒng)在初始構(gòu)象中可能存在的大的不合理相互作用和應(yīng)力C.精確預(yù)測系統(tǒng)的平衡結(jié)構(gòu)D.研究系統(tǒng)的動力學(xué)過程8.下列哪種方法不屬于基于知識的分子設(shè)計？A.分子對接B.高通量虛擬篩選C.定位結(jié)合位點(diǎn)D.基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析構(gòu)建QSAR模型9.在MM/PBSA方法中，MM代表什么？A.分子模擬（MolecularMechanics）B.分子動力學(xué)（MolecularDynamics）C.概率分布函數(shù)（ProbabilityDistributionFunction）D.能量懲罰函數(shù)（EnergyPenaltyFunction）10.如果一個分子動力學(xué)模擬的系統(tǒng)溫度遠(yuǎn)高于其相變溫度，我們預(yù)期系統(tǒng)可能主要處于什么狀態(tài)？A.固態(tài)B.液態(tài)C.氣態(tài)D.過冷液態(tài)二、簡答題（每題5分，共25分）1.簡述Verlet算法在分子動力學(xué)模擬中的作用及其主要優(yōu)點(diǎn)。2.分子模擬中使用的力場是如何建立的？請簡述其主要步驟和面臨的挑戰(zhàn)。3.簡述分子對接過程中，分子間相互作用能（如范德華能和靜電能）是如何計算的？4.解釋什么是構(gòu)象采樣（ConformationSampling）在分子動力學(xué)模擬中的重要性。5.簡述NVT系綜和NPT系綜在模擬目的和實(shí)現(xiàn)方法上的主要區(qū)別。三、計算題（每題10分，共40分）1.假設(shè)一個簡單的雙原子分子系統(tǒng)，其鍵長為r，鍵伸縮力常數(shù)k為1000kJ/mol/nm2。請寫出鍵伸縮勢能V(r)的表達(dá)式，并計算當(dāng)鍵長從平衡鍵長r_eq增加0.01nm時，系統(tǒng)的勢能變化量ΔV。已知平衡鍵長r_eq為0.15nm。2.給定一個分子動力學(xué)模擬軌跡，包含N個時間步，每個時間步的系統(tǒng)能量E_i已知。請寫出計算該系統(tǒng)在模擬時間內(nèi)的平均能量?E?的公式。如果模擬總時間為T，時間步長為δt，請給出?E?的另一種表達(dá)形式。3.假設(shè)通過分子對接計算得到一個配體與靶標(biāo)蛋白結(jié)合的評分函數(shù)得分S為-8.5kcal/mol。請解釋該得分值的物理意義，并說明通常如何利用這個得分值進(jìn)行虛擬篩選？4.在一個NVT系綜的分子動力學(xué)模擬中，系統(tǒng)的溫度通過Nosé-Hoover系綜方法進(jìn)行控制。請簡述Nosé-Hoover方法控制溫度的基本思想，并解釋引入了一個額外的“偽原子”（或稱“Nosé模塊”）的作用。四、綜合應(yīng)用題（共15分）請設(shè)計一個簡單的分子動力學(xué)模擬方案，用于研究一個單鏈肽在模擬水溶液環(huán)境下的初步行為。請包括以下內(nèi)容：1.說明選擇的水溶液模型（如TIP3P、SPC/E等）及其理由。2.描述模擬系統(tǒng)的構(gòu)建過程，包括盒子大小、肽鏈初始構(gòu)象的設(shè)置等。3.簡述模擬的運(yùn)行步驟，包括平衡階段（NVT、NPT）和生產(chǎn)運(yùn)行階段（NVT或NPT）的參數(shù)設(shè)置（如溫度、壓力、模擬時間、系綜選擇）。4.說明你打算分析哪些主要的模擬結(jié)果，以及這些結(jié)果可以用來推斷肽鏈的哪些性質(zhì)或行為？（例如，構(gòu)象變化、與水分子的相互作用、動力學(xué)性質(zhì)等）試卷答案一、選擇題1.C2.C3.A4.C5.C6.C7.B8.D9.A10.C二、簡答題1.Verlet算法是分子動力學(xué)模擬中用于求解牛頓運(yùn)動方程的一種數(shù)值積分方法。它通過利用當(dāng)前時刻和前一個時刻的坐標(biāo)來計算下一個時刻的坐標(biāo)，公式為r(t+δt)=2r(t)-r(t-δt)+a(t)δt2，其中r(t)是t時刻的坐標(biāo)，a(t)是t時刻的加速度。其主要優(yōu)點(diǎn)包括：①計算效率高，每次時間積分只需要用到前兩個時刻的坐標(biāo)，避免了存儲整個軌跡的需求；②能量守恒性較好，在長期模擬中能較好地保持系統(tǒng)的總能量守恒；③穩(wěn)定性較好，對于合理選擇的時間步長，能保證算法的收斂性。2.分子模擬中使用的力場是通過將分子的三維結(jié)構(gòu)離散化為原子，并賦予原子之間相互作用的經(jīng)驗(yàn)性勢能函數(shù)來建立的。其主要步驟包括：①參數(shù)化，為每種原子類型設(shè)定鍵長、鍵角、二面角等內(nèi)部參數(shù)，以及非鍵相互作用的Lennard-Jones參數(shù)和Coulomb常數(shù)；②建立勢能函數(shù)表達(dá)式，將所有相互作用項(xiàng)（鍵項(xiàng)、角度項(xiàng)、二面角項(xiàng)、非鍵項(xiàng)等）加和，構(gòu)成完整的勢能函數(shù)；③驗(yàn)證與校準(zhǔn)，通過與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（如光譜、結(jié)構(gòu)、熱力學(xué)量）或更高精度的計算結(jié)果進(jìn)行對比，調(diào)整和優(yōu)化力場參數(shù)。面臨的挑戰(zhàn)主要包括：①力場是經(jīng)驗(yàn)性的，參數(shù)的準(zhǔn)確性依賴于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和數(shù)量；②力場通常只適用于特定的化學(xué)類型和環(huán)境；③參數(shù)化過程復(fù)雜且耗時。3.在分子對接過程中，分子間相互作用能的計算通常在靶標(biāo)大分子的結(jié)合口袋內(nèi)對配體進(jìn)行采樣（如逐個旋轉(zhuǎn)和平移）后進(jìn)行。計算主要分為兩部分：①范德華能計算，通常采用Lennard-Jones(LJ)勢能函數(shù)U_LJ=4ε[(σ/r)^12-(σ/r)^6]，其中ε和σ是LJ參數(shù)，r是原子間距離，需要考慮原子類型之間的交叉作用；②靜電能計算，通常采用庫侖定律的簡化形式U_E=k_e*Σ_iΣ_jq_iq_j/r_ij，其中q_i和q_j是原子電荷，r_ij是原子間距離，k_e是靜電常數(shù)，需要考慮原子類型之間的有效核電荷。計算得到的單個構(gòu)象的能量總和即為該構(gòu)象的相互作用能。4.構(gòu)象采樣是指在分子動力學(xué)模擬中，系統(tǒng)通過不斷的分子運(yùn)動（振動、轉(zhuǎn)動、平動），探索其構(gòu)象空間，從而獲得大量不同構(gòu)象的過程。其重要性在于：①分子（尤其是大分子）在溶液中或生物體內(nèi)通常處于快速動態(tài)平衡狀態(tài)，存在大量不同的瞬時構(gòu)象，采樣能夠捕捉這些構(gòu)象的分布；②許多重要的分子性質(zhì)（如結(jié)合自由能、反應(yīng)速率）是構(gòu)象依賴的，只有獲得充分的構(gòu)象采樣，才能準(zhǔn)確計算這些性質(zhì)；③采樣不足會導(dǎo)致模擬結(jié)果偏差大、統(tǒng)計誤差高，甚至無法收斂。5.NVT系綜和NPT系綜的主要區(qū)別在于模擬目的和實(shí)現(xiàn)方法的不同。NVT系綜（Nose-Hoover或Nosé-Hoover系綜方法）用于在恒定粒子數(shù)(N)、恒定體積(V)、恒定溫度(T)的條件下模擬系統(tǒng)，通過引入一個額外的“偽原子”或修改動能項(xiàng)，間接控制溫度，主要目的是研究系統(tǒng)在給定溫度下的熱力學(xué)性質(zhì)和動力學(xué)行為，同時體積會隨溫度變化。NPT系綜（Parrinello-Rahman系綜方法）用于在恒定粒子數(shù)(N)、恒定壓力(P)、恒定溫度(T)的條件下模擬系統(tǒng)，通過允許模擬盒子形狀和大小隨壓力變化（通常是正則系綜，允許體積變化，但壓力恒定；或NPT系綜，允許體積和形狀變化以適應(yīng)壓力），主要目的是研究系統(tǒng)在給定壓力下的平衡結(jié)構(gòu)、相變等熱力學(xué)性質(zhì)，同時溫度會隨壓力變化。三、計算題1.鍵伸縮勢能通常用HarmonicPotential（諧振子模型）表示：V(r)=k*(r-r_eq)2/2，其中k是力常數(shù)，r是當(dāng)前鍵長，r_eq是平衡鍵長。勢能變化量ΔV=V(r_final)-V(r_initial)=k*[(r_final-r_eq)2/2]-k*[(r_initial-r_eq)2/2]=k*[(r_final-r_eq)2-(r_initial-r_eq)2]/2。將r_final=r_eq+0.01nm=0.151nm，r_initial=r_eq=0.15nm，k=1000kJ/mol/nm2，r_eq=0.15nm代入，ΔV=1000*[(0.151-0.15)2-(0.15-0.15)2]/2=1000*[0.0012/2-0]/2=1000*[0.000001/2]/2=1000*0.0000005/2=0.00025kJ/mol=250J/mol。2.系統(tǒng)的平均能量?E?定義為其能量在時間上的平均值。在時間步長為δt，總時間為T的模擬中，平均能量可以表示為?E?=(1/T)*Σ??1??E?，其中E?是第i個時間步的系統(tǒng)能量，i從1到N。因?yàn)門=N*δt，所以?E?=(1/(N*δt))*Σ??1??E?=(Σ??1??E?/N)/δt=?E??/δt，其中?E??是N個時間步內(nèi)能量的算術(shù)平均值。因此，?E?=?E??/δt。3.分子對接計算得到的評分函數(shù)得分S（通常以kcal/mol為單位）代表配體與靶標(biāo)蛋白在特定構(gòu)象下結(jié)合的相對親和力或可能性。得分越低（絕對值越大，如S=-8.5kcal/mol通常表示結(jié)合能力較強(qiáng)），表示該構(gòu)象越可能是真實(shí)的結(jié)合構(gòu)象。在虛擬篩選中，通常將數(shù)據(jù)庫中的所有配體構(gòu)象得分進(jìn)行排序，選擇得分低于某個閾值（如結(jié)合能中位數(shù)或特定值）的構(gòu)象，認(rèn)為這些構(gòu)象有較高概率與靶標(biāo)結(jié)合，從而篩選出潛在的候選藥物分子。4.Nosé-Hoover方法控制溫度的基本思想是通過引入一個與系統(tǒng)真實(shí)原子無關(guān)的“偽原子”（或等效的系綜變換），使得系統(tǒng)的總動能（包括真實(shí)原子動能和偽原子動能）與一個簡諧振子的動能形式相似，從而使得系統(tǒng)的時間演化方程具有類似NVT系綜的能量守恒性質(zhì)。偽原子的存在使得通過求解牛頓運(yùn)動方程就能間接實(shí)現(xiàn)溫度的恒定控制。引入偽原子的作用在于：①將N個原子的NVE系綜模擬問題轉(zhuǎn)化為N+1個“原子”（N個真實(shí)原子+1個偽原子）的系綜（通常形式上類似于NVT，但不是嚴(yán)格意義上的NVT）模擬問題；②使得模擬過程中系統(tǒng)能量近似守恒，從而在恒溫條件下避免了使用耗散或隨機(jī)過程來控制溫度，保證了模擬的純粹性。四、綜合應(yīng)用題請設(shè)計一個簡單的分子動力學(xué)模擬方案，用于研究一個單鏈肽在模擬水溶液環(huán)境下的初步行為。1.說明選擇的水溶液模型（如TIP3P、SPC/E等）及其理由。選擇TIP3P水模型。理由：TIP3P（Three-pointwatermodel）是一個常用的簡單點(diǎn)電荷水模型，其水分子由一個氧原子和兩個氫原子組成，鍵長和鍵角固定，參數(shù)化簡單，計算量相對較小。它能夠較好地模擬水的一些基本性質(zhì)（如密度、比熱容），適用于初步研究肽在水溶液中的行為，對于需要關(guān)注計算效率的初步探索性模擬較為合適。2.描述模擬系統(tǒng)的構(gòu)建過程，包括盒子大小、肽鏈初始構(gòu)象的設(shè)置等。構(gòu)建一個周期性邊界條件的立方體或正交盒子，包含肽鏈和水分子。盒子大小需要根據(jù)肽鏈的尺寸和模擬目的來確定。例如，如果肽鏈長度為L，可以初步選擇一個邊長約為2.5L-3L的盒子，以確保肽鏈有足夠的空間活動，并使水分子不會過于擁擠。將單鏈肽的初始構(gòu)象（例如，基于X射線結(jié)構(gòu)或能量最小化后的結(jié)構(gòu)）放置在盒子中心或隨機(jī)位置。向盒子中添加TIP3P水分子，填充度（waterfraction）通常在30%-50%之間，確保水分子能夠充分潤濕肽鏈。可能需要進(jìn)行添加水的能量最小化步驟。3.簡述模擬的運(yùn)行步驟，包括平衡階段（NVT、NPT）和生產(chǎn)運(yùn)行階段（NVT或NPT）的參數(shù)設(shè)置（如溫度、壓力、模擬時間、系綜選擇）。模擬通常包括兩個主要階段：①平衡階段：首先在NVT系綜下進(jìn)行平衡，設(shè)置溫度（如298.15K）和周期性邊界條件，運(yùn)行足夠長的時間（如100-500ps），監(jiān)測系統(tǒng)的溫度、壓力（如