2025年大學(xué)《神經(jīng)科學(xué)》專業(yè)題庫——神經(jīng)生物學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分）1.下列哪種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)與情緒調(diào)節(jié)、認(rèn)知功能密切相關(guān)？A.腎上腺素能系統(tǒng)B.乙酰膽堿能系統(tǒng)C.多巴胺能系統(tǒng)D.5-羥色胺能系統(tǒng)2.在藥物研發(fā)中，利用特定基因突變的小鼠模型來模擬人類遺傳性疾病，這種方法屬于：A.行為學(xué)模型B.藥理學(xué)模型C.遺傳學(xué)模型D.影像學(xué)模型3.血腦屏障（BBB）對(duì)神經(jīng)藥物研發(fā)構(gòu)成了主要挑戰(zhàn)，其主要結(jié)構(gòu)成分不包括：A.星形膠質(zhì)細(xì)胞B.微血管內(nèi)皮細(xì)胞C.神經(jīng)元D.基底膜4.能夠特異性地識(shí)別并結(jié)合到受體上，并能改變其活性的小分子化合物，在藥物研發(fā)中被稱為：A.遞質(zhì)B.配體C.信號(hào)分子D.調(diào)控蛋白5.G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）介導(dǎo)的信號(hào)通路在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在，其下游效應(yīng)通常不包括：A.膜電位改變B.第二信使產(chǎn)生C.蛋白質(zhì)磷酸化D.突觸后受體表達(dá)6.下列哪項(xiàng)技術(shù)屬于“開環(huán)”基因編輯技術(shù)，允許對(duì)基因組進(jìn)行精確的添加、刪除或替換？A.CRISPR-Cas9B.TALENC.ZFND.基因敲入7.通過光刺激特定神經(jīng)元來調(diào)控其活動(dòng)的技術(shù)被稱為：A.化學(xué)遺傳學(xué)B.光遺傳學(xué)C.基因編輯學(xué)D.計(jì)算神經(jīng)生物學(xué)8.在高通量篩選（HTS）藥物庫中，化合物通常通過自動(dòng)化設(shè)備進(jìn)行大規(guī)模、高通量的：A.神經(jīng)電生理記錄B.影像學(xué)分析C.生化反應(yīng)檢測(cè)D.行為學(xué)評(píng)估9.阿爾茨海默?。ˋD）病理學(xué)特征中，除淀粉樣斑塊外，還顯著包括：A.多巴胺能神經(jīng)元丟失B.乙酰膽堿能神經(jīng)元丟失C.膽堿能神經(jīng)元丟失D.5-羥色胺能神經(jīng)元丟失10.將特定基因的編碼序列插入到基因組中，以研究該基因功能的技術(shù)是：A.基因敲除B.基因敲入C.基因敲入D.基因捕獲二、填空題（每空1分，共10分）1.神經(jīng)元之間傳遞信息的兩大主要方式是______和______。2.能夠促進(jìn)突觸前神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)或增強(qiáng)遞質(zhì)與受體結(jié)合的藥物被稱為______。3.用于評(píng)估藥物對(duì)動(dòng)物模型產(chǎn)生特定行為影響的實(shí)驗(yàn)方法稱為______。4.利用病毒載體將外源基因?qū)氲缴窠?jīng)細(xì)胞中的技術(shù)，在基因治療和藥物研發(fā)中具有重要應(yīng)用，被稱為______。5.蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)在神經(jīng)藥物研發(fā)中可用于______和______。三、名詞解釋（每題3分，共15分）1.突觸可塑性2.血腦屏障（BBB）3.靶點(diǎn)驗(yàn)證4.光遺傳學(xué)5.計(jì)算神經(jīng)生物學(xué)四、簡(jiǎn)答題（每題5分，共20分）1.簡(jiǎn)述神經(jīng)遞質(zhì)在突觸傳遞過程中的基本過程。2.比較遺傳模型和藥理學(xué)模型在神經(jīng)疾病研究中的主要區(qū)別。3.簡(jiǎn)述藥物從發(fā)現(xiàn)到最終臨床應(yīng)用的通常流程中的關(guān)鍵階段。4.簡(jiǎn)述血腦屏障對(duì)口服或靜脈注射的神經(jīng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)構(gòu)成挑戰(zhàn)的原因。五、論述題（每題10分，共20分）1.詳細(xì)闡述多巴胺能系統(tǒng)在帕金森病發(fā)生發(fā)展中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并分析基于該機(jī)制的主要藥物研發(fā)策略及其局限性。2.結(jié)合具體實(shí)例，論述新興的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)（如深部腦刺激DBS、經(jīng)顱磁刺激TMS）在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用潛力與面臨的挑戰(zhàn)。試卷答案一、選擇題1.D2.C3.C4.B5.D6.D7.B8.C9.C10.B二、填空題1.電化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào)2.突觸前調(diào)節(jié)劑/突觸調(diào)節(jié)劑3.行為學(xué)實(shí)驗(yàn)4.病毒載體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移/病毒載體基因療法5.靶點(diǎn)識(shí)別/藥物篩選靶點(diǎn)驗(yàn)證三、名詞解釋1.突觸可塑性：指突觸傳遞效能（強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間）發(fā)生可持久性改變的能力，是學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)可塑性損傷修復(fù)的基礎(chǔ)。2.血腦屏障（BBB）：由腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞突起以及基底膜等共同組成的物理和化學(xué)屏障，選擇性允許物質(zhì)通過，保護(hù)腦組織免受血液中有害物質(zhì)的侵害。3.靶點(diǎn)驗(yàn)證：在藥物研發(fā)中，通過實(shí)驗(yàn)證據(jù)確認(rèn)特定的生物靶點(diǎn)（如受體、酶）與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且調(diào)節(jié)該靶點(diǎn)可以有效治療疾病的過程。4.光遺傳學(xué)：一種利用基因工程技術(shù)將光敏蛋白（如Channelrhodopsin,Halorhodopsin）表達(dá)在特定神經(jīng)元上，再通過光束精確控制這些神經(jīng)元活動(dòng)（興奮或抑制）的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。5.計(jì)算神經(jīng)生物學(xué)：一門交叉學(xué)科，運(yùn)用數(shù)學(xué)模型、計(jì)算機(jī)模擬和數(shù)據(jù)分析等方法來理解神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能原理、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息處理機(jī)制以及神經(jīng)疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)。四、簡(jiǎn)答題1.神經(jīng)遞質(zhì)在突觸傳遞過程中的基本過程：*當(dāng)動(dòng)作電位到達(dá)突觸前末梢時(shí)，觸發(fā)電壓門控鈣離子通道開放，Ca2+內(nèi)流。*Ca2+內(nèi)流促使突觸前囊泡與突觸前膜融合，并將囊泡中的神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙。*神經(jīng)遞質(zhì)通過擴(kuò)散穿過突觸間隙，與位于突觸后膜上的特異性受體結(jié)合。*受體結(jié)合后，可引起突觸后膜離子通道開放，導(dǎo)致突觸后神經(jīng)元產(chǎn)生興奮性或抑制性突觸后電位（EPSP或IPSP）。*神經(jīng)遞質(zhì)通過與受體結(jié)合發(fā)揮作用后，會(huì)被突觸間隙的酶分解或被附近的轉(zhuǎn)運(yùn)體重新攝?。ㄍ挥|回收），從而終止信號(hào)傳遞。2.比較遺傳模型和藥理學(xué)模型在神經(jīng)疾病研究中的主要區(qū)別：*來源：遺傳模型基于基因突變或染色體異常，可以是天然的或誘導(dǎo)的；藥理學(xué)模型通過給予特定藥物或化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)或模擬疾病表型。*機(jī)制：遺傳模型直接改變遺傳物質(zhì)，模擬疾病發(fā)生的內(nèi)在生物學(xué)過程；藥理學(xué)模型通過藥物作用間接影響神經(jīng)系統(tǒng)和行為，可能模擬部分癥狀或病理過程，但不一定能完全反映疾病的所有生物學(xué)基礎(chǔ)。*特異性與保真度：遺傳模型（尤其是針對(duì)特定基因的模型）通常能更精確地模擬某些遺傳疾病的病理生理機(jī)制，保真度較高；藥理學(xué)模型可能特異性較低，一種藥物可能通過多種機(jī)制產(chǎn)生效應(yīng)，且可能模擬正常生理過程，保真度相對(duì)較低。*應(yīng)用：遺傳模型在研究疾病發(fā)生機(jī)制、功能遺傳學(xué)方面優(yōu)勢(shì)明顯；藥理學(xué)模型在評(píng)估藥物療效、研究藥物作用機(jī)制方面更常用。3.藥物從發(fā)現(xiàn)到最終臨床應(yīng)用的通常流程中的關(guān)鍵階段：*靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證：識(shí)別與疾病相關(guān)的潛在藥物靶點(diǎn)，并通過實(shí)驗(yàn)證明調(diào)節(jié)該靶點(diǎn)對(duì)疾病有效。*藥物發(fā)現(xiàn)：利用高通量篩選、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、化學(xué)庫篩選等方法發(fā)現(xiàn)具有潛在活性的先導(dǎo)化合物。*藥物優(yōu)化：對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，以提高其藥效、選擇性、藥代動(dòng)力學(xué)特性（如溶解度、穩(wěn)定性、吸收分布代謝排泄）和安全性。*藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究（ADME/Tox）：研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程以及潛在毒性。*臨床前研究：在體外系統(tǒng)和動(dòng)物模型中全面評(píng)估藥物的安全性（毒理學(xué)）和有效性。*臨床試驗(yàn)：在人體中進(jìn)行分階段的研究，依次評(píng)估藥物的耐受性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)以及治療效果。*I期臨床：在健康志愿者中進(jìn)行，主要評(píng)估安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。*II期臨床：在少量患者中進(jìn)行，初步評(píng)估有效性和最佳劑量范圍。*III期臨床：在大量患者中進(jìn)行，進(jìn)一步確認(rèn)有效性、安全性，并與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行比較。*新藥審批：向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如FDA、EMA）提交詳細(xì)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和藥物生產(chǎn)信息，申請(qǐng)藥品批準(zhǔn)上市。*上市后監(jiān)測(cè)：藥物上市后，持續(xù)監(jiān)測(cè)其安全性、有效性以及長(zhǎng)期使用的影響。4.血腦屏障對(duì)口服或靜脈注射的神經(jīng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)構(gòu)成挑戰(zhàn)的原因：*物理屏障：血腦屏障的腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接致密，形成一個(gè)物理屏障，顯著限制了水溶性和極性較大的物質(zhì)從血液進(jìn)入腦組織。*轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制限制：大多數(shù)內(nèi)源性物質(zhì)依賴特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白才能穿過BBB。外源性藥物若缺乏相應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)，則難以進(jìn)入腦部。即使某些藥物能通過擴(kuò)散穿過內(nèi)皮細(xì)胞，也需通過星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的“水通道蛋白”通道。*酶代謝：血液和腦脊液中的酶（如細(xì)胞色素P450酶系）可以代謝許多藥物，降低其進(jìn)入腦組織的量。*外排機(jī)制：BBB內(nèi)皮細(xì)胞上存在P-糖蛋白等外排泵，可以主動(dòng)將某些藥物從已進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)體或細(xì)胞質(zhì)中泵回血液，進(jìn)一步降低藥物在腦組織中的濃度。*種屬差異：不同物種之間BBB的結(jié)構(gòu)和功能存在差異，導(dǎo)致藥物在動(dòng)物模型中的效果可能與人體存在較大差異。五、論述題1.詳細(xì)闡述多巴胺能系統(tǒng)在帕金森病發(fā)生發(fā)展中的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，并分析基于該機(jī)制的主要藥物研發(fā)策略及其局限性。*機(jī)制：帕金森?。≒D）是一種以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失和路易小體（富含α-突觸核蛋白的蛋白聚集體）形成為特征的神經(jīng)退行性疾病。多巴胺能系統(tǒng)主要分為黑質(zhì)致密部（輸出到紋狀體，主要產(chǎn)生多巴胺，調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)控制）和迷走神經(jīng)背核（輸出到中腦，產(chǎn)生多巴胺，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能）。PD的核心病理生理變化是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的丟失，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺水平顯著下降。這會(huì)引起：*運(yùn)動(dòng)癥狀：由于紋狀體內(nèi)直接通路（多巴胺能，促運(yùn)動(dòng)）和間接通路（非多巴胺能，抑制運(yùn)動(dòng)）失衡，導(dǎo)致直接通路活動(dòng)相對(duì)增強(qiáng)，出現(xiàn)震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩等運(yùn)動(dòng)遲緩性癥狀。*非運(yùn)動(dòng)癥狀：包括嗅覺減退、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認(rèn)知障礙和情緒問題（如抑郁、焦慮），可能與多巴胺能通路的其他區(qū)域（如伏隔核、前額葉皮層）功能障礙有關(guān)。*藥物研發(fā)策略：*替代療法（補(bǔ)充多巴胺）：*左旋多巴（L-DOPA）：前體藥物，進(jìn)入大腦轉(zhuǎn)化為多巴胺，是目前最有效的PD藥物，但存在療效波動(dòng)、開關(guān)現(xiàn)象、長(zhǎng)期使用可能誘發(fā)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥等缺點(diǎn)。*多巴胺受體激動(dòng)劑：直接作用于紋狀體的多巴胺受體（D1、D2等），模擬多巴胺作用，可改善運(yùn)動(dòng)癥狀，但可能誘發(fā)惡心、體位性低血壓、精神癥狀（如幻覺、躁狂）。*抑制多巴胺降解：?jiǎn)伟费趸窧（MAO-B）抑制劑：抑制MAO-B酶活性，減少多巴胺的降解，提高多巴胺水平。選擇性較高，副作用相對(duì)較小。*抑制多巴胺再攝?。憾喟桶忿D(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）抑制劑：抑制DAT將多巴胺從突觸間隙回收，增加突觸間隙的多巴胺濃度。*神經(jīng)保護(hù)策略（嘗試減緩神經(jīng)元丟失）：雖然目前臨床效果有限，但研究致力于尋找能保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激、炎癥、線粒體功能障礙等損傷的藥物，如抗氧化劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）、線粒體靶向藥物等。*局限性：*癥狀治療為主：現(xiàn)有藥物主要緩解運(yùn)動(dòng)癥狀，但不能阻止神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失，無法根治PD。*療效波動(dòng)與副作用：如L-DOPA的開關(guān)現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥；DA激動(dòng)劑的長(zhǎng)期副作用。*非運(yùn)動(dòng)癥狀治療不足：對(duì)PD常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀（如認(rèn)知、精神、睡眠障礙）缺乏有效的治療手段。*缺乏有效的神經(jīng)保護(hù)藥物：目前尚無被證實(shí)能有效延緩或阻止多巴胺能神經(jīng)元死亡的藥物進(jìn)入臨床。*靶點(diǎn)特異性問題：部分藥物作用靶點(diǎn)非特異性，可能影響正常生理功能。2.結(jié)合具體實(shí)例，論述新興的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)（如深部腦刺激DBS、經(jīng)顱磁刺激TMS）在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用潛力與面臨的挑戰(zhàn)。*應(yīng)用潛力：*深部腦刺激（DBS）：通過植入電極到特定腦區(qū)（如丘腦底核、內(nèi)囊前肢、蒼白球內(nèi)側(cè)部），施加電刺激來調(diào)控神經(jīng)環(huán)路活動(dòng)。具體實(shí)例：*治療帕金森?。篋BS刺激丘腦底核（STN）能有效控制震顫和僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀，改善運(yùn)動(dòng)功能，且副作用相對(duì)藥物較少。*治療難治性癲癇：DBS刺激海馬或杏仁核等癲癇灶周邊區(qū)域，可能抑制異常放電的傳播，減少癲癇發(fā)作頻率。*治療難治性抑郁癥：DBS刺激內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）等區(qū)域，部分患者癥狀得到改善。*治療強(qiáng)迫癥（OCD）：DBS刺激扣帶回前部（ACC）能有效緩解強(qiáng)迫癥狀。*經(jīng)顱磁刺激（TMS）：利用時(shí)變磁場(chǎng)在顱外頭皮產(chǎn)生感應(yīng)電流，非侵入性地刺激大腦皮層神經(jīng)元。具體實(shí)例：*治療抑郁癥：高頻TMS（通常刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層）可興奮該區(qū)域，改善抑郁癥狀；低頻TMS可能通過抑制特定腦區(qū)活動(dòng)起作用。*治療卒中后康復(fù)：低頻TMS可用于抑制受損半球過度活躍的皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)，或高頻TMS刺激健側(cè)半球皮層促進(jìn)代償性重塑，改善運(yùn)動(dòng)功能。*