2025年大學(xué)《資源化學(xué)》專業(yè)題庫(kù)——化學(xué)分子模擬在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用考試時(shí)間：______分鐘總分：______分姓名：______一、選擇題（每題2分，共20分）1.下列哪一項(xiàng)不是分子力學(xué)模擬的主要目的？A.預(yù)測(cè)分子的幾何構(gòu)型B.計(jì)算分子的紅外光譜C.模擬分子體系的動(dòng)態(tài)行為D.估算分子間的相互作用能2.在分子動(dòng)力學(xué)模擬中，NVT系綜意味著系統(tǒng)保持恒定的：A.總能量、總動(dòng)量B.溫度、體積C.溫度、總粒子數(shù)D.壓力、總粒子數(shù)3.下列哪種方法屬于量子化學(xué)計(jì)算？A.經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)法B.分子對(duì)接C.密度泛函理論（DFT）D.蒙特卡洛模擬4.藥物設(shè)計(jì)中，分子對(duì)接技術(shù)主要用于：A.預(yù)測(cè)藥物的吸收速率B.優(yōu)化化合物的量子化學(xué)計(jì)算參數(shù)C.探索配體與靶點(diǎn)受體結(jié)合的構(gòu)象和結(jié)合能D.計(jì)算藥物在體內(nèi)的代謝途徑5.下列哪個(gè)術(shù)語(yǔ)描述了分子在一段時(shí)間內(nèi)的平均平方位移？A.RMSDB.RMSFC.RDCD.VDW6.在藥物設(shè)計(jì)中，ADMET指的是：A.親和力、密度、分子量、極性、毒性B.吸收、分布、代謝、排泄、毒性C.反應(yīng)性、代謝性、溶解度、極性、毒性D.穩(wěn)定性、代謝性、溶解度、效率、毒性7.以下哪項(xiàng)不是影響分子模擬計(jì)算精度的主要因素？A.所選用的力場(chǎng)或量子化學(xué)方法B.模擬系統(tǒng)的尺寸C.計(jì)算機(jī)的內(nèi)存大小D.教師的教學(xué)水平8.分子動(dòng)力學(xué)軌跡分析中，RMSF通常用來(lái)描述：A.整個(gè)分子骨架的剛性B.分子內(nèi)部不同氨基酸殘基的構(gòu)象變化C.分子間相互作用的強(qiáng)度D.系統(tǒng)的能量隨時(shí)間的波動(dòng)9.計(jì)算化學(xué)模擬在藥物設(shè)計(jì)中面臨的主要挑戰(zhàn)之一是：A.實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)過(guò)于豐富B.模擬結(jié)果的不確定性和可重現(xiàn)性C.計(jì)算成本相對(duì)較低D.軟件用戶界面過(guò)于友好10.將計(jì)算化學(xué)方法（如MM,MD,QC）與實(shí)驗(yàn)化學(xué)緊密結(jié)合是：A.可選的步驟B.基本要求，有助于提高研究效率和準(zhǔn)確性C.僅在基礎(chǔ)研究中進(jìn)行D.過(guò)時(shí)了的方法二、填空題（每空1分，共15分）1.分子力學(xué)方法通過(guò)______來(lái)描述原子間的相互作用，通?；诮?jīng)驗(yàn)參數(shù)或______。2.分子動(dòng)力學(xué)模擬可以提供關(guān)于分子______和______的信息。3.量子化學(xué)計(jì)算可以提供更精確的______和______信息，但計(jì)算成本通常比分子力學(xué)______。4.分子對(duì)接流程通常包括______、______和______等步驟。5.在藥物設(shè)計(jì)中，計(jì)算預(yù)測(cè)的ADMET性質(zhì)可以幫助研究人員快速______和______。6.藥物分子的構(gòu)象多樣性可以通過(guò)______或______等方法進(jìn)行研究。7.分子模擬結(jié)果的可靠性需要通過(guò)______或______等方式進(jìn)行驗(yàn)證。三、簡(jiǎn)答題（每題5分，共20分）1.簡(jiǎn)述分子力學(xué)（MM）模擬在藥物設(shè)計(jì)中的主要應(yīng)用步驟。2.比較分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬與分子力學(xué)（MM）模擬在研究目的和方法上的主要區(qū)別。3.簡(jiǎn)述在藥物設(shè)計(jì)中，如何利用分子對(duì)接技術(shù)篩選潛在的候選藥物分子。4.簡(jiǎn)述量子化學(xué)計(jì)算在確定藥物與靶點(diǎn)結(jié)合模式方面的作用。四、計(jì)算題（共10分）假設(shè)你正在進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)單的分子力學(xué)能量最小化計(jì)算。系統(tǒng)包含100個(gè)原子，你使用了一個(gè)常用的力場(chǎng)，計(jì)算過(guò)程中收斂標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置為力的大小小于0.01kJ/?。請(qǐng)描述在進(jìn)行能量最小化計(jì)算時(shí)，通常需要經(jīng)歷的關(guān)鍵步驟，并簡(jiǎn)要說(shuō)明每個(gè)步驟的目的。在計(jì)算過(guò)程中，系統(tǒng)能量和原子坐標(biāo)會(huì)發(fā)生怎樣的變化？最終收斂時(shí)，你預(yù)期得到什么樣的結(jié)果？五、論述題（共15分）以一個(gè)具體的藥物靶點(diǎn)（如某種酶或受體）為例，詳細(xì)論述如何在整個(gè)藥物設(shè)計(jì)流程中應(yīng)用化學(xué)分子模擬技術(shù)。請(qǐng)涵蓋從靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)獲取、虛擬篩選、結(jié)合模式研究、構(gòu)效關(guān)系分析到ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)等關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并說(shuō)明每個(gè)環(huán)節(jié)中模擬技術(shù)的作用以及如何利用模擬結(jié)果指導(dǎo)后續(xù)的藥物優(yōu)化工作。試卷答案一、選擇題（每題2分，共20分）1.B2.C3.C4.C5.A6.B7.D8.B9.B10.B二、填空題（每空1分，共15分）1.經(jīng)驗(yàn)力場(chǎng)，力常數(shù)2.動(dòng)態(tài)行為，結(jié)構(gòu)變化3.零點(diǎn)能，電子結(jié)構(gòu)，更高4.配體準(zhǔn)備，受體準(zhǔn)備，對(duì)接計(jì)算5.排除，優(yōu)先考慮6.分子動(dòng)力學(xué)模擬，構(gòu)象抽樣技術(shù)（如MBAR）7.實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，其他計(jì)算方法比較三、簡(jiǎn)答題（每題5分，共20分）1.答：分子力學(xué)模擬在藥物設(shè)計(jì)中的主要應(yīng)用步驟包括：①靶點(diǎn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)獲取與準(zhǔn)備（如添加氫原子、去鹽、添加水）；②配體分子結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備（如添加氫原子、電荷）；③設(shè)置模擬環(huán)境（如構(gòu)建盒子、添加溶劑）；④能量最小化（消除結(jié)構(gòu)應(yīng)力）；⑤（可選）系統(tǒng)平衡（如NVT、NPTensemble）；⑥（可選）短時(shí)分子動(dòng)力學(xué)模擬以觀察初步行為；⑦構(gòu)象搜索或分子對(duì)接以探索配體與靶點(diǎn)結(jié)合模式；⑧結(jié)合能計(jì)算（如MM/GBSA,MM/PBSA）；⑨結(jié)果分析與藥物優(yōu)化建議。2.答：MM模擬主要用于預(yù)測(cè)靜態(tài)結(jié)構(gòu)、能量和相互作用，速度快，但缺乏動(dòng)力學(xué)信息，參數(shù)依賴性強(qiáng)。MD模擬可以模擬分子隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)行為和熱力學(xué)性質(zhì)，提供更豐富的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)信息，更接近真實(shí)環(huán)境，但計(jì)算量巨大，同樣依賴力場(chǎng)參數(shù)。主要區(qū)別在于研究目的（靜態(tài)性質(zhì)vs動(dòng)態(tài)性質(zhì)）和模擬方法（靜態(tài)優(yōu)化/能量計(jì)算vs動(dòng)態(tài)積分）。3.答：利用分子對(duì)接篩選候選藥物分子通常包括：①靶點(diǎn)受體三維結(jié)構(gòu)獲??；②候選化合物庫(kù)準(zhǔn)備；③選擇合適的分子對(duì)接算法和參數(shù)設(shè)置；④進(jìn)行大規(guī)模分子對(duì)接計(jì)算，預(yù)測(cè)配體與靶點(diǎn)結(jié)合的姿勢(shì)和結(jié)合能；⑤根據(jù)預(yù)測(cè)的結(jié)合能（如結(jié)合自由能）對(duì)對(duì)接結(jié)果進(jìn)行排序；⑥篩選出高評(píng)分的候選分子；⑦對(duì)篩選出的分子進(jìn)行進(jìn)一步的分析和驗(yàn)證（如結(jié)合模式可視化、結(jié)合能重新計(jì)算等）。4.答：量子化學(xué)計(jì)算可以提供更精確的電子結(jié)構(gòu)信息，因此在確定藥物與靶點(diǎn)結(jié)合模式方面作用顯著。例如，可以通過(guò)QC計(jì)算確定配體與靶點(diǎn)活性位點(diǎn)關(guān)鍵氨基酸殘基間的精確相互作用類型（氫鍵、范德華力、靜電相互作用等）和強(qiáng)度；可以計(jì)算過(guò)渡態(tài)能量，解釋酶促反應(yīng)機(jī)制；可以研究配體與靶點(diǎn)結(jié)合前后電子云分布的變化，揭示結(jié)合驅(qū)動(dòng)力；可以計(jì)算光譜性質(zhì)，輔助實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。這些精細(xì)的電子結(jié)構(gòu)信息有助于更深入地理解藥物作用機(jī)制，指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化。四、計(jì)算題（共10分）答：進(jìn)行分子力學(xué)能量最小化計(jì)算通常需要經(jīng)歷以下關(guān)鍵步驟：1.輸入結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備：將初始的分子結(jié)構(gòu)（通常由實(shí)驗(yàn)測(cè)定或前一步模擬獲得）輸入到計(jì)算軟件中，包含原子類型、坐標(biāo)和可能的初始電荷。目的：為計(jì)算提供標(biāo)準(zhǔn)的輸入文件。2.選擇力場(chǎng)：選擇一個(gè)合適的力場(chǎng)（如AMBER,CHARMM,OPLS），該力場(chǎng)包含描述原子間相互作用的參數(shù)（鍵長(zhǎng)、鍵角、力常數(shù)、非鍵相互作用參數(shù)等）。目的：定義原子如何相互作用，是所有計(jì)算的基礎(chǔ)。3.設(shè)置計(jì)算參數(shù)：定義計(jì)算類型為能量最小化，設(shè)置收斂標(biāo)準(zhǔn)（如最大力、最大位移、能量變化），選擇積分算法等。目的：指導(dǎo)計(jì)算過(guò)程，確保計(jì)算在滿足精度要求時(shí)停止。4.執(zhí)行最小化計(jì)算：軟件通過(guò)迭代調(diào)整原子坐標(biāo)，最小化體系的總勢(shì)能。目的：消除結(jié)構(gòu)中的不合理構(gòu)象和應(yīng)力，使體系達(dá)到能量最低的平衡狀態(tài)。5.分析收斂結(jié)果：檢查計(jì)算輸出，確認(rèn)力、位移、能量變化等收斂指標(biāo)是否滿足預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)。目的：判斷計(jì)算是否成功收斂到穩(wěn)定構(gòu)象。在計(jì)算過(guò)程中，系統(tǒng)能量會(huì)隨著原子坐標(biāo)的調(diào)整而變化。初始時(shí)，由于結(jié)構(gòu)可能存在較大的應(yīng)力或不合理鍵長(zhǎng)/鍵角，能量較高。在最小化過(guò)程中，能量會(huì)逐漸下降，直到達(dá)到收斂標(biāo)準(zhǔn)，此時(shí)能量趨于一個(gè)穩(wěn)定值。原子坐標(biāo)也會(huì)發(fā)生改變，鍵長(zhǎng)、鍵角等參數(shù)會(huì)被優(yōu)化，使分子結(jié)構(gòu)變得更加合理和穩(wěn)定。最終收斂時(shí)，預(yù)期得到一個(gè)能量更低、結(jié)構(gòu)更優(yōu)化的分子構(gòu)象，以及相應(yīng)的優(yōu)化后的原子坐標(biāo)和力場(chǎng)參數(shù)。這個(gè)構(gòu)象代表了在所選力場(chǎng)和條件下，該分子體系最穩(wěn)定的靜態(tài)結(jié)構(gòu)狀態(tài)。五、論述題（共15分）答：以抑制性乙酰輔酶A羧化酶（ACC）為例，化學(xué)分子模擬在整個(gè)藥物設(shè)計(jì)流程中可以廣泛應(yīng)用：1.靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)獲取與準(zhǔn)備：從蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（PDB）獲取ACC的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)。使用分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)進(jìn)行加氫、添加質(zhì)子、去溶劑化處理，使其更接近生理狀態(tài)，為后續(xù)對(duì)接提供準(zhǔn)確模型。2.虛擬篩選：利用分子對(duì)接技術(shù)，將大型化合物庫(kù)（如ZINC,DrugBank）中的化合物分子對(duì)接到ACC的活性位點(diǎn)（通常是輔酶A結(jié)合口袋）。通過(guò)計(jì)算配體與靶點(diǎn)殘基的相互作用能（如MM/GBSA,MM/PBSA預(yù)測(cè)的結(jié)合自由能），對(duì)對(duì)接結(jié)果進(jìn)行排序，篩選出高親和力的候選化合物。3.結(jié)合模式與機(jī)制研究：對(duì)篩選出的候選分子或已知的抑制劑，進(jìn)行分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)模擬，詳細(xì)研究其與靶點(diǎn)結(jié)合的精確構(gòu)象、關(guān)鍵相互作用（如氫鍵、鹽橋、π-π堆疊、范德華作用）以及結(jié)合位點(diǎn)的動(dòng)態(tài)特征。MD模擬可以揭示結(jié)合口袋的構(gòu)象變化如何影響配體結(jié)合。4.構(gòu)效關(guān)系（SAR）分析：通過(guò)比較不同系列類似物與靶點(diǎn)的結(jié)合模式差異和親和力變化，結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬中殘基訪問(wèn)性、結(jié)合口袋動(dòng)態(tài)變化等信息，分析關(guān)鍵藥效基團(tuán)及其相互作用對(duì)活性的影響，為藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供理論依據(jù)。例如，通過(guò)模擬預(yù)測(cè)引入或改變某個(gè)基團(tuán)后對(duì)結(jié)合能和動(dòng)態(tài)性質(zhì)的影響。5.ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)：利用計(jì)算化學(xué)方法（如定量構(gòu)效關(guān)系-QSAR模型、基于力場(chǎng)的分子對(duì)接結(jié)合能、專門開發(fā)的ADMET預(yù)測(cè)軟件/服務(wù)器），對(duì)候選藥物的吸收、分布、代