AbMole小講堂丨XAV939：高活性Wnt通路抑制劑的科研應(yīng)用講解--腫瘤抑制與細(xì)胞分化誘導(dǎo)XAV939（NVP-XAV939，AbMole，M1796）是一種靶向Tankyrase（TNKS1/2）的小分子抑制劑，XAV939可調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路。研究表明，XAV939（CASNo.：284028-89-3）通過抑制Tankyrase的活性，穩(wěn)定Axin蛋白（β-catenin降解復(fù)合體的關(guān)鍵組分），從而促進(jìn)β-catenin的降解，最終抑制經(jīng)典Wnt信號通路的轉(zhuǎn)錄活性[1]。值得注意的是，XAV939的作用不僅限于對Wnt通路的調(diào)控，在細(xì)胞分化的研究中，它還可通過抑制YAP（TEAD轉(zhuǎn)錄因子的共激活因子）的活化來影響細(xì)胞的命運(yùn)決定。因此XAV939在干細(xì)胞和類器官研究中也有重要的應(yīng)用，例如在神經(jīng)分化研究中，XAV939與CHIR99021（GSK-3β抑制劑）聯(lián)用可協(xié)同調(diào)控β-catenin的水平和干細(xì)胞的神經(jīng)分化潛能[2]，XAV939與IWP2聯(lián)用可提高心肌細(xì)胞的分化效率[3]。XAV939還可通過調(diào)控WNT信號通路維持類器官穩(wěn)態(tài)，特別是在神經(jīng)類器官的培養(yǎng)中，XAV939是培養(yǎng)基中的關(guān)鍵化合物之一。此外，XAV939在腫瘤研究中表現(xiàn)出抑制惡性細(xì)胞增殖的活性，其機(jī)制涉及抑制腫瘤細(xì)胞中β-catenin的核積累，并影響下游靶基因如TCF12和caveolin-1的表達(dá)[4]。在代謝調(diào)控領(lǐng)域，XAV939的處理可改善大鼠和小鼠的胰島素敏感性，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)GLUT4囊泡相關(guān)蛋白（如RAB10、VAMP8）的表達(dá)有關(guān)[5]。范例詳解PharmacolRes.2020Jul;157:104831.安徽中醫(yī)藥大學(xué)的科研人員在上述文章中探究了黃芪甲苷（AstragalosideIV，AS-IV）抑制大鼠糖尿病腎?。―N）模型的分子機(jī)制，實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷在大鼠體內(nèi)具有良好藥代動力學(xué)特性，并且黃芪甲苷通過作用于26個相關(guān)靶點(diǎn)及Wnt、PI3K/Akt等多條DN相關(guān)的信號通路，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激、抗炎并抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），最終降低DN大鼠模型的血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和蛋白尿的水平，減輕腎小球硬化、間質(zhì)纖維化及大鼠腎損傷。來自AbMole的XAV939（NVP-XAV939，AbMole，M1796）作為Wnt/β-catenin信號通路的特異性抑制劑，在研究中作為陽性對照使用，通過與AS-IV處理組的WB實(shí)驗(yàn)結(jié)果對比，證實(shí)了AS-IV對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)節(jié)活性。EffectsofAS-IVonEMTandECMproteinsinhighglucose-injuredHK-2cells[6]參考文獻(xiàn)及鳴謝[1]J.Suebsoonthron,T.Jaroonwitchawan,M.Yamabhai,etal.,InhibitionofWNTsignalingreducesdifferentiationandinducessensitivitytodoxorubicininhumanmalignantneuroblastomaSH-SY5Ycells,Anti-cancerdrugs28(5)(2017)469-479.[2]M.Telias,D.Ben-Yosef,PharmacologicalManipulationofWnt/beta-CateninSignalingPathwayinHumanNeuralPrecursorCellsAltersTheirDifferentiationPotentialandNeuronalYield,Frontiersinmolecularneuroscience14(2021)680018.[3]G.H.Hwang,S.M.Park,H.J.Han,etal.,Purificationofsmallmolecule-inducedcardiomyocytesfromhumaninducedpluripotentstemcellsusingareportersystem,Journalofcellularphysiology232(12)(2017)3384-3395.[4]F.Luo,J.Li,J.Liu,etal.,StabilizingandupregulatingAxinwithtankyraseinhibitorreverses5-fluorouracilchemoresistanceandproliferationbytargetingtheWNT/caveolin-1axisincolorectalcancercells,Cancergenetherapy29(11)(2022)1707-1719.[5]K.Manglani,C.S.Dey,TankyraseinhibitionaugmentsneuronalinsulinsensitivityandglucoseuptakeviaAMPK-AS160mediatedpathway,Neurochemistryinternational141(2020)104854.[6]E.Wang,L.Wang,R.Ding,etal.,AstragalosideIV