主要監(jiān)管者對(duì)實(shí)施質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的觀(guān)點(diǎn)目錄ICHQ8(R2)的背景質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(QbD)的實(shí)施FDA的觀(guān)點(diǎn)(美國(guó))EMA的觀(guān)點(diǎn)(歐盟)PMDA的觀(guān)點(diǎn)(日本)HC的觀(guān)點(diǎn)(加拿大)在中國(guó)實(shí)施QbD的建議結(jié)束語(yǔ)FDA:美國(guó)食品藥物管理局EMA:歐盟醫(yī)藥管理局PMDA:日本藥品和醫(yī)療器械機(jī)構(gòu)HC:加拿大衛(wèi)生部2ICHQ8(R2)的背景2000年11月:ICH通用技術(shù)文件(CTD)–質(zhì)量部分建立,其中包括藥物開(kāi)發(fā),P.2CTD-Q主要是格式，及簡(jiǎn)短的有關(guān)內(nèi)容的例子FDA在CTD-Q

以前不要求藥物開(kāi)發(fā)的信息2003年11月:ICH想象到建立Q8/9/10三聯(lián)指導(dǎo)2005年11月:ICHQ8藥物開(kāi)發(fā)建立提及最低限度/傳統(tǒng)vs加強(qiáng)/QbD的方法提到風(fēng)險(xiǎn)管理提到設(shè)計(jì)空間描述靈活的監(jiān)管方式2008年11月:ICHQ8(R1)藥物開(kāi)發(fā)建立進(jìn)一步解釋最低限度vsQbD的方法，包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，設(shè)計(jì)空間建立了新術(shù)語(yǔ),例如,QTPP,CQA,控制策略2009年11月:ICHQ8和Q8(R1)合并成Q8(R2)3藥物研發(fā)的最低限度方法

和需要在P.2中提交的信息*確定質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況(QTPP)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)選擇最佳處方選擇合適的工藝定義并實(shí)施控制策略產(chǎn)品概況CQAs控制策略選擇工藝優(yōu)化處方*ICHQ8(R2)4藥物研發(fā)的QbD方法和需要在P.2中提交的信息*確定質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況(QTPP)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)將物料屬性和工藝參數(shù)與CQA相關(guān)聯(lián),并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建立設(shè)計(jì)空間設(shè)計(jì)并實(shí)施控制策略管理產(chǎn)品的生命周期,包括持續(xù)的改進(jìn)(不用于申報(bào))產(chǎn)品概況風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估“質(zhì)量不能靠產(chǎn)品檢測(cè)，也就是質(zhì)量必須源于設(shè)計(jì)”–ICHQ8(R2)設(shè)計(jì)空間CQAs持續(xù)的改進(jìn)控制策略*ICHQ8(R2)5美國(guó)FDA的觀(guān)點(diǎn)6FDAONDQA*最近的QbD經(jīng)驗(yàn)在2005-08年試點(diǎn)項(xiàng)目以外，包含QbD的申報(bào)數(shù)量不斷增加已經(jīng)收到超過(guò)30份原始NDA或補(bǔ)充N(xiāo)DA申請(qǐng)2008年和2009年收到12份原始NDA和6份補(bǔ)充N(xiāo)DA申請(qǐng)2010財(cái)政年度內(nèi)（從2009年10月到2010年6月）收到11份原始NDA申請(qǐng)上述11份中有9份是新分子實(shí)體（NME）申請(qǐng)2010財(cái)政年度內(nèi)遞交的NME

NDA中有36%（到9/25為止）包含QbD要素2010財(cái)政年度與申辦者召開(kāi)的EOP2(II期臨床試驗(yàn)結(jié)束)或NDA前的會(huì)議中，24%包括對(duì)QbD信息的討論7*ONDQA:OfficeofNewDrugQualityAssessment,新藥質(zhì)量審評(píng)辦公室ONDQA總體的QbD經(jīng)驗(yàn)–

審評(píng)程序和管理審評(píng)程序與傳統(tǒng)申報(bào)相比有何區(qū)別?審評(píng)是由一個(gè)綜合團(tuán)隊(duì)的格式進(jìn)行，包括來(lái)自不同學(xué)科領(lǐng)域的CMC審評(píng)員，有API*、配方科學(xué)、生產(chǎn)科學(xué)、近紅外光譜學(xué)、化學(xué)計(jì)量學(xué)、生物醫(yī)藥學(xué)（vs.傳統(tǒng)申報(bào)通常是由1個(gè)CMC和1個(gè)生物醫(yī)藥學(xué)的審評(píng)員進(jìn)行審評(píng)）ONDQA直屬辦公室直接負(fù)責(zé)這些申請(qǐng)（vs.

傳統(tǒng)申報(bào)是由分管部門(mén)負(fù)責(zé)）由CDER負(fù)責(zé)合規(guī)性的官員和FDA的實(shí)地調(diào)查員參與綜合性的審評(píng)檢查團(tuán)隊(duì)（vs.傳統(tǒng)申報(bào)沒(méi)有這樣的審查隊(duì)）由于QbD是可選的，ONDQA保證不會(huì)對(duì)批準(zhǔn)性有影響，如果提交的申請(qǐng)即使沒(méi)有QbD仍能根據(jù)法規(guī)和傳統(tǒng)指導(dǎo)原則被批準(zhǔn)8*API:Activepharmaceuticalingredient,活性藥物成分審評(píng)QbD申報(bào)的審評(píng)員需要具備哪些能力?審評(píng)含有QbD要素的申請(qǐng)文件其根本要求是對(duì)科學(xué)和法規(guī)的理解熟悉藥物生產(chǎn)和制劑處方是很重要的FDA的審評(píng)員擁有多元知識(shí)背景，此有助于整個(gè)組織的知識(shí)基礎(chǔ)有些QbD要素，如化學(xué)計(jì)量學(xué)、統(tǒng)計(jì)分析學(xué)，

需要專(zhuān)業(yè)學(xué)科知識(shí)ONDQA從行業(yè)界招募了具有這類(lèi)知識(shí)的科學(xué)家，并且對(duì)其他人員進(jìn)行培訓(xùn)ONDQA

也向生物統(tǒng)計(jì)學(xué)辦公室征詢(xún)審評(píng)程序和管理（續(xù)）9還需要什么其它的資源?與申請(qǐng)人的會(huì)議–

ONDQA

鼓勵(lì)申請(qǐng)人在提交申請(qǐng)之前對(duì)其方法進(jìn)行討論II期臨床試驗(yàn)結(jié)束時(shí)是討論一般方法的好時(shí)機(jī)NDA前是討論申請(qǐng)細(xì)節(jié)和組織的好時(shí)機(jī)項(xiàng)目管理QbD申報(bào)的審批時(shí)間審評(píng)和批準(zhǔn)時(shí)間表與傳統(tǒng)申報(bào)相同每份申請(qǐng)的總共審評(píng)時(shí)間要比傳統(tǒng)的多,由于是團(tuán)隊(duì)審評(píng)加上還處于發(fā)展和學(xué)習(xí)過(guò)程中審評(píng)程序和管理（續(xù)）10QbD申報(bào)的審評(píng)審評(píng)中需要注重的關(guān)鍵元素審評(píng)包含QbD的申請(qǐng)要考慮到一般審評(píng)的所有標(biāo)準(zhǔn)此外，審評(píng)員需要評(píng)估申請(qǐng)中的任何靈活監(jiān)管方法，如設(shè)計(jì)空間，

實(shí)時(shí)放行測(cè)試

(RTRt)在P.2及相關(guān)章節(jié)(如P.3.4,P.5.6)

內(nèi)的主要問(wèn)題基于相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，明確界定各參數(shù)的術(shù)語(yǔ)對(duì)比較關(guān)鍵的步驟和操作要提供更詳細(xì)的信息（如完整的數(shù)據(jù)集，統(tǒng)計(jì)評(píng)估）11所得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)QbD方法不僅限于ICHQ8(R2)

中討論的增強(qiáng)的藥物研發(fā)方法為支持靈活監(jiān)管方法的實(shí)施，必須要有良好的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和穩(wěn)健的藥品質(zhì)量體系,正如在Q9和Q10中所述;也就是說(shuō)

Q8,Q9,和

Q10

是聯(lián)結(jié)的，應(yīng)該同時(shí)使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是一個(gè)比較新，但強(qiáng)有力,的工具來(lái)保證產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)申請(qǐng)人和審評(píng)員均有用如批準(zhǔn)時(shí)和產(chǎn)品整個(gè)生命周期內(nèi)了解產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)，

則可以對(duì)控制策略（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）的適用性做出評(píng)估12歐盟EMA的觀(guān)點(diǎn)13QbD申報(bào),審評(píng)程序,和管理QbD的提交*初始上市許可申請(qǐng):18份;授權(quán)后II型變更:6份全部獲得批準(zhǔn);24份中有6份包含RTRt科學(xué)咨詢(xún)意見(jiàn)的請(qǐng)求:2份QbD審評(píng)程序和管理審評(píng)程序與所有其他申請(qǐng)的程序相同歐盟PAT**團(tuán)隊(duì)有可能會(huì)奉EMA報(bào)告員的要求而參與,以提供專(zhuān)家咨詢(xún)意見(jiàn)，并確保評(píng)價(jià)的一致性QbD申報(bào)的審批時(shí)間最多二百一十天–根據(jù)歐盟法律，在集中程序下所有類(lèi)型的申請(qǐng)都相同，無(wú)論其發(fā)展方法是什么*包含設(shè)計(jì)空間,

PAT,或

RTRt的申請(qǐng)?zhí)峤?*PAT:ProcessAnalyticalTechnology,過(guò)程分析技術(shù)14QbD申報(bào),審評(píng)程序,和管理（續(xù)）有關(guān)QbD的實(shí)施與教育指導(dǎo)性文件和培訓(xùn)ICHIWG(實(shí)施工作組)的問(wèn)答起草評(píng)估報(bào)告指南審評(píng)員和檢查員培訓(xùn)在質(zhì)量和生物制品工作會(huì)(QWP)內(nèi)的活動(dòng)QWP和GMP/GDP*實(shí)施工作小組的聯(lián)合會(huì)議同行審評(píng)工作與業(yè)界互動(dòng)EMA-EFPIA**設(shè)計(jì)空間和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)研討會(huì)模擬視察模擬申請(qǐng)歐盟PAT團(tuán)隊(duì)的活動(dòng)所需的其他資源提交前與歐盟PAT團(tuán)隊(duì)咨詢(xún)（雖然不是強(qiáng)制性的）15*GDP:GoodDistributionPractices**EFPIA:EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustryAssociationQbD申報(bào)的審評(píng)審評(píng)中需要注重的關(guān)鍵元素申請(qǐng)人有否提供足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支持設(shè)計(jì)空間？設(shè)計(jì)空間的有效性是否已在全批量展示？控制策略是否支持設(shè)計(jì)空間？所使用的不同類(lèi)型模型的開(kāi)發(fā)，驗(yàn)證，和生命周期管理是否有一個(gè)為產(chǎn)品生命周期提出的模型驗(yàn)證計(jì)劃？有沒(méi)有對(duì)觸發(fā)該模型更新的標(biāo)準(zhǔn)做定義？它是否足夠？充足的工藝證實(shí)計(jì)劃恰當(dāng)?shù)腞TRt，如適用P.2及相關(guān)章節(jié)的主要問(wèn)題很少或沒(méi)有數(shù)據(jù)來(lái)辯解在FMEA（失效模式與效應(yīng)分析）中的變量評(píng)分沒(méi)有為進(jìn)一步研究變量的選擇做辯解16QbD申報(bào)的審評(píng)和所得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)(續(xù))提出的結(jié)論往往沒(méi)有解釋設(shè)計(jì)空間（什么參數(shù)和范圍）沒(méi)有明確說(shuō)明設(shè)計(jì)空間在大多數(shù)情況下是以實(shí)驗(yàn)室/試點(diǎn)規(guī)模發(fā)展的，它在生產(chǎn)規(guī)模和產(chǎn)品生命周期中是否有效用于上線(xiàn)或在線(xiàn)的光譜分析方法以及用于mSPC（多元統(tǒng)計(jì)工藝控制）的多元模式的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證如何在產(chǎn)品生命周期中將模型的有效性進(jìn)行證實(shí)？什么樣的變化會(huì)構(gòu)成必須更新模型的更變（GMP）？所得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)需要進(jìn)一步培訓(xùn)ICHQ8/Q9概念的使用仍是有限的，并且在企業(yè)之間有差異17日本PMDA的觀(guān)點(diǎn)18QbD申報(bào),審評(píng)程序,和管理QbD的提交收到8份申請(qǐng);7份已批準(zhǔn)1份包括RTRtQbD的審評(píng)程序和管理審評(píng)程序與傳統(tǒng)的申請(qǐng)大致相同如有必要審評(píng)小組的結(jié)構(gòu)會(huì)擴(kuò)大到包括NIHS*的專(zhuān)長(zhǎng)申請(qǐng)者應(yīng)盡量采用現(xiàn)有的“申請(qǐng)前質(zhì)量咨詢(xún)格式”提交QbD審批時(shí)間每份申請(qǐng)的總共審評(píng)時(shí)間是傳統(tǒng)申請(qǐng)的1.5倍，以便評(píng)估額外的QbD信息但是，批準(zhǔn)時(shí)間表不變*NIHS：衛(wèi)生和科學(xué)國(guó)立研究所，日本19QbD申報(bào),審評(píng)程序,和管理（續(xù)）有關(guān)QbD的實(shí)施和培訓(xùn)被任命為外部專(zhuān)家的NIHS科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)由MHLW*發(fā)起關(guān)于PAT、QbD、RTRt的“衛(wèi)生科學(xué)研究”一些科學(xué)家、PMDA審評(píng)員、和檢查員參與了研究組雖然研究中所做的推薦（如Sakura模擬研究）不具有約束力，但是它們通常會(huì)反映在監(jiān)管部門(mén)的公告中，如ICHQ8,Q10研究和培訓(xùn)工作應(yīng)結(jié)合行業(yè)的實(shí)例進(jìn)行PMDA認(rèn)為需要統(tǒng)計(jì)員/化學(xué)計(jì)量學(xué)以協(xié)助對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DoEs)和數(shù)學(xué)模型的理解*MHLW：衛(wèi)生勞動(dòng)和福利部，日本20QbD申報(bào)的審評(píng)和所得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)審評(píng)中需要注重的關(guān)鍵元素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制策略有一致和邏輯的解釋定義QTPP，確定CQAs，及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程P.2及相關(guān)章節(jié)的主要問(wèn)題P.2有時(shí)不足以幫助了解發(fā)展過(guò)程;申請(qǐng)人往往把重點(diǎn)放在自己的控制策略是如何的好對(duì)非ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)的建議從ICH成員(包括監(jiān)管者和行業(yè))獲得經(jīng)驗(yàn)用實(shí)例進(jìn)行人員培訓(xùn)審評(píng)員和檢查員一起協(xié)作21加拿大衛(wèi)生部(HC)的觀(guān)點(diǎn)22QbD申報(bào),審評(píng)程序,和管理QbD申報(bào)（小分子）該數(shù)字在穩(wěn)步增長(zhǎng)與制藥公司進(jìn)行的提交前會(huì)議大約15次~10份新藥申報(bào)有一個(gè)公司與HC會(huì)晤討論通過(guò)補(bǔ)充方式將

QbD

運(yùn)用在一個(gè)傳統(tǒng)產(chǎn)品上監(jiān)管的靈活性最初對(duì)監(jiān)管靈活性沒(méi)有特殊要求，僅是提供QbD形式信息的機(jī)會(huì)近來(lái)，較多的公司開(kāi)始提議監(jiān)管的靈活性審評(píng)程序系統(tǒng)化的同行審評(píng)，每一組都包括至少3名高級(jí)審評(píng)員，其中至少1名接受過(guò)QbD培訓(xùn)并且接觸過(guò)QbD形式的申報(bào)1個(gè)初級(jí)審評(píng)員根據(jù)需要邀請(qǐng)當(dāng)局的其它專(zhuān)家參加23QbD申報(bào),審評(píng)程序,和管理（續(xù)）挑戰(zhàn)QbD形式的申報(bào)大大增加了審評(píng)人員的工作量。無(wú)論是行業(yè)還是審評(píng)員，不要低估了初始投資和學(xué)習(xí)曲線(xiàn)對(duì)審評(píng)員進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和QbD相關(guān)主題（如多變量分析，模型等）的培訓(xùn)重要的是公司應(yīng)該盡量減少審評(píng)的負(fù)擔(dān)在QOS中提供真實(shí)的總結(jié)概述對(duì)提議的監(jiān)管靈活性作出明確的概述在審評(píng)期間，隨時(shí)準(zhǔn)備與審評(píng)人員電話(huà)會(huì)議，使審查效率大量提高24QbD申報(bào)的審評(píng)和所得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)對(duì)非ICH

地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的建議新的模式似乎已經(jīng)成形–它主要是一個(gè)系統(tǒng)化、基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法(設(shè)計(jì)空間等要素是可選性的)

這個(gè)方法應(yīng)受行業(yè)及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的歡迎,因?yàn)樗鼘?duì)處理現(xiàn)有的挑戰(zhàn)比(傳統(tǒng)的方法)要高明信息的水平/數(shù)量應(yīng)符合產(chǎn)品的類(lèi)型及政策和實(shí)際操作的地區(qū)性差異而定每一個(gè)國(guó)家應(yīng)根據(jù)其資源和預(yù)期目標(biāo)確定自身可能面對(duì)的挑戰(zhàn)但是，適應(yīng)新的模式似乎是確保進(jìn)展的合理途徑只要所取得的進(jìn)展是平穩(wěn)且向前，緩慢的進(jìn)展是可以接受的25在中國(guó)實(shí)施QbD的建議采用ICHQ8、