基于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)靶點治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展2025糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabeticretinopathy,DR)作為糖尿病的主要眼部并發(fā)癥之一，已成為全球工作年齡人群可預(yù)防視力損害和失明的主要原因[1]。隨著糖尿病患病人數(shù)增加，DR患者也將持續(xù)增加。Teo等[1]對59項基于人群研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，糖尿病患者中，DR全球患病率達(dá)22.27%。據(jù)預(yù)測，全球DR患病率及疾病負(fù)擔(dān)在未來數(shù)十年間仍顯著攀升，病例數(shù)將從2020年的1.03億人增至2030年的1.30億人，并將進(jìn)一步增長至2045年的1.61億人，給患者家庭及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大壓力[1,2]。目前，DR的治療手段主要包括通過生活方式和藥物endothelialgrowthfactor,VEGF)或激光光凝術(shù)等眼科局部治療。然而，上述療法存在作用持續(xù)時間短、有創(chuàng)性等缺陷，且臨床應(yīng)答率較低，在視力受損嚴(yán)重的晚期患者中效果尤為受限[3,4]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)過度激活在DR的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，有望成為DR治療的DR的主要病理特征為血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal(non-proliferativediabeticretinopathy,NPDR)和增生型DR(proliferativediabeticretinopathy,PDR)兩個階段。NPDR管瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)出血及硬性滲出為特征，而PDR則以突破內(nèi)界膜的新生血管形成為標(biāo)志，可引發(fā)玻璃體積血及牽引性視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥。近年來，隨著基礎(chǔ)研究的深入及臨床循證證據(jù)的積累，RAAS過度激活作為DR關(guān)鍵致病機(jī)制的證據(jù)鏈日益完整[5,6,7]。大量研究表明，RAAS供了新思路[8]。度、動脈血壓和機(jī)體血容量來維持全身血壓。糖謝產(chǎn)物通過激活G蛋白偶聯(lián)受體91(Gprotein-coupledreceptor91,GPR91)在局部積聚，觸發(fā)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致球旁腎素，使RAAS過度活化。Kanda等[91通過對比PDR患者與非糖尿病特發(fā)性黃斑病變患者的玻璃體液，首次發(fā)現(xiàn)PDR患者可溶性腎素原受其濃度與纖維血管組織密度及VEGF水平呈正相關(guān)。免疫熒光結(jié)果顯示，s(P)RR在PDR新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中與腎素原、磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellularregulatedproteinkinas定位，且體外實驗證實腎素通過s(P)RR/ERK信號軸上調(diào)視網(wǎng)膜微血血栓形成、炎癥和血管重塑密切相關(guān)。Chen等[10]報道，經(jīng)皮下Ang經(jīng)膠質(zhì)/神經(jīng)元活性及正常神經(jīng)傳遞相關(guān)通路。Leclercq等[13]通過人MR受體(humanmineralocorticoidre絡(luò)膜炎及脈絡(luò)膜神經(jīng)病變。Zhao等[141在GK糖尿病大鼠及2型糖尿的糖尿病并發(fā)癥標(biāo)志物顯著升高，提示視網(wǎng)膜組織存在MR過表達(dá)。臨床研究證實，DR嚴(yán)重程度與MR過度激活密切相關(guān)，盡管PDR患者的血醛固酮水平與非DR患者及NPDR患者無顯著差降低，提示MR過度激活可獨立于醛固酮濃度升高而發(fā)生[15]。糖尿病患者M(jìn)R異常激活機(jī)制包括Rac1通路活化及翻譯后修飾等，Rac1作為等非配體依賴途徑激活，直接促進(jìn)MR過度活化。此外，高血糖誘導(dǎo)的O-連接N-乙酰氨基葡萄糖修飾及蛋白激酶Cβ介導(dǎo)的磷酸化修飾可抑制MR泛素化，干擾醛固酮誘導(dǎo)的蛋白酶體降解過程，導(dǎo)致MR持續(xù)激活并觸發(fā)下游病理事件[16]。此外，RAAS還具有雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，除AT1R介導(dǎo)的促炎促化作用外，其反向調(diào)節(jié)通路血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin-ACE)2/Ang(1~7)/Mas受體軸可通過血管緊張素2型受體抑制纖維化和炎癥。病理狀態(tài)下，該保護(hù)性通AngⅡ生成Ang(1~7),部分拮抗AT1R病理效應(yīng)，形成內(nèi)源性平衡調(diào)節(jié)機(jī)制[17]。Verma等[181通過構(gòu)建腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的ACE2/Ang(1~7)基因遞送系統(tǒng)，在內(nèi)皮型一氧化氮合酶1-糖尿病小鼠及SD大鼠模型中證實，視網(wǎng)膜局部ACE2/Ang(1~7)軸的上調(diào)可通過多重機(jī)制改善DR病理進(jìn)程，如降低BRB通透性、抑制視網(wǎng)膜無細(xì)胞毛細(xì)血管了局部RAAS雙向調(diào)節(jié)軸[ACE2/Ang(1~7)與ACE/AngⅡ軸]的動態(tài)平衡對DR防治的關(guān)鍵作用，也為開發(fā)靶向視網(wǎng)膜微環(huán)境的基因治療策-AT1R/AT2R、醛固酮-MR等多重信號通路參與DR發(fā)病機(jī)制。文獻(xiàn)報道，全身性給予RAAS抑制劑雖不能治療糖尿病，但能預(yù)防作為DR主要病理特征的視網(wǎng)膜血管滲漏，為DR防治提供了新途徑[19]。然而，RAAS抑制劑的DR保護(hù)機(jī)制尚未關(guān)鍵蛋白分子，均是DR防治的潛在靶點[7]。inhibitor,ACEI)對DR作用及相關(guān)機(jī)制：Senanayake等[201采用鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型，探究ACEI疫熒光強(qiáng)度顯著降低，Ang(1~7)表達(dá)強(qiáng)度及分布區(qū)域顯著增加，提示ACEI可通過調(diào)控內(nèi)源性血管緊張素肽轉(zhuǎn)化，影響DR發(fā)生發(fā)展。DR發(fā)生發(fā)展。Li等[19]在高濃度VEGF誘導(dǎo)的原代人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞損傷模型中發(fā)現(xiàn)，ACEI(如雷米普利、群多普利)可通過抑制VEGF介導(dǎo)的ACE上調(diào)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞屏障損傷。由此提示，RAAS抑制劑可通過抑制高糖介導(dǎo)的VEGF升高，以及阻斷VEGF升高誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞RAAS激活兩個方面，抑制DR發(fā)生發(fā)展。然而，ACEI長期應(yīng)用會使緩激肽分解受阻而堆積，產(chǎn)生支氣管痙攣2.血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(angiotensinⅡIrec對DR作用及相關(guān)機(jī)制：ARB類藥物不通過ACE起作用，避免了緩激肽劑早期干預(yù)對1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)患者DR的影響，Mauer等[211開展了一項為期5年的多中心試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依那普利使DR進(jìn)展≥2個等級的風(fēng)險降低了65%,而氯沙坦治療使該風(fēng)險降低達(dá)70%。由此提示，早期應(yīng)用ARB可顯著減緩T1DM患者DR進(jìn)展。TetO大鼠為Reichhart等[22]利用四環(huán)素誘導(dǎo)型小發(fā)夾RNA技術(shù)敲低胰島素受體構(gòu)建的新的T2DM大鼠模型。在糖尿病發(fā)病伊始，予以10mg·kg-1·d-1氯沙坦鉀治療4~5周后，相較于模型組，ARB善，表明以氯沙坦鉀為代表的ARB類藥物可改善T2DM大鼠的DR病理狀態(tài)。Silva等[23]以靜脈注射STZ誘發(fā)糖尿病的WKY大鼠及自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneouslyhypertensiverats,SHR)構(gòu)建DR模型，并在飲用水中加入ARB治療。結(jié)果顯示，糖尿病大鼠視網(wǎng)膜存在細(xì)胞凋亡、變和線粒體功能障礙。ARB通過阻斷AngⅡRAAS的傳統(tǒng)干預(yù)策略主要聚焦于抑制ACE、血管緊張素1型受體(angiotensintype1receptor,AT1R)等上游靶點，雖能有效阻滯下游MR過度活化，并取得良好臨床療效，但存在兩大局限性：一是“醛固過激活MR,持續(xù)引發(fā)纖維化和炎癥反應(yīng)；二是過度抑制RAAS可引發(fā)高M(jìn)R可減少“醛固酮逃逸”,且避免RAAS過度抑制引發(fā)的高血鉀、低血力[24,25]。如在缺血性大鼠視網(wǎng)膜病變模型中，醛固酮會促使小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)炎癥及促氧化表型，而螺內(nèi)酯則抑制缺血誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活，降低炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，改善視網(wǎng)膜炎癥[26]。Zhao等[14J研究顯示，向GK大鼠玻璃體內(nèi)注射含螺內(nèi)酯的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(polylactic-co-glycolicacid,PLGA)微球可顯著抑制其步研究顯示，螺內(nèi)酯不僅通過促血管成熟效應(yīng)協(xié)同B血管內(nèi)皮細(xì)胞存活及其活性調(diào)控[14]。然而，經(jīng)口給予螺內(nèi)酯時，其眼內(nèi)濃度不足以保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免受N-甲基-D-天冬氨酸受體誘導(dǎo)的死亡，這表明眼局部給藥是實現(xiàn)DR治療效果的關(guān)鍵。目前，通過眶內(nèi)給藥螺內(nèi)酯治療DR的臨床研究尚屬空白，推動該療法的轉(zhuǎn)化仍此外，螺內(nèi)酯對視網(wǎng)膜水腫的改善作用，還與其修復(fù)Müller細(xì)胞水通道蛋白功能、調(diào)節(jié)眼內(nèi)液體轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)。Ohashi等[27]通過高糖環(huán)境誘導(dǎo)Müller細(xì)胞腫脹，并協(xié)同增強(qiáng)醛固酮介導(dǎo)的MR轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)糖示，醛固酮作為MR下游信號通路激活的必需因子，其促炎效應(yīng)可被MR特異性拮抗劑依普利酮及MR-小干擾RNA顯著抑制，二者均能有效降低依普利酮對其有效，Zola等[281針對經(jīng)依普利酮或螺內(nèi)酯治療至少6個月未愈的慢性CSCR患者，通過延長MRA治療時間，發(fā)現(xiàn)患者視力逐藥物濃度不足也可能相關(guān)[14]。Zhao等[29]研究顯示，眼內(nèi)注射低4.非奈利酮(finerenone,FIN)對DR的作用及相關(guān)機(jī)制：FIN為新型選擇性非甾體類MRA,憑借對MR高親和力優(yōu)勢，較傳統(tǒng)甾體類MRA更精準(zhǔn)阻斷醛固酮效應(yīng)，有效調(diào)節(jié)血壓及電解質(zhì)平衡[30]。非甾體化學(xué)險[31]。該藥口服后快速吸收，在心臟與腎臟分布更均衡，腎內(nèi)藥物濃度顯著低于螺內(nèi)酯，從而大幅減少高鉀血癥風(fēng)險[32]?；谄涓哌x擇性及非甾體特性，F(xiàn)IN為DR等依賴RAAS靶點的疾病治療提供了新方案。FIN通過抑制纖維化、降低肺動脈壓、增強(qiáng)內(nèi)皮功能、減輕氧化應(yīng)激等多重機(jī)制，在T2DM相關(guān)慢性腎臟病治療中發(fā)揮重要作用。在蛋白相近的NPDR患者隨機(jī)分為FIN組與安慰劑組，以2年治療期間至少單眼發(fā)生威脅視力并發(fā)癥為主要終點。截至2年時，F(xiàn)IN組VTC發(fā)生率低于安慰劑組[分別為3.7%(5/134)和6.4%(7/110)],但組間差異未達(dá)統(tǒng)計學(xué)意義。隨著時間延長，Kaplan-Meier分析顯示FIN組累積風(fēng)險優(yōu)勢逐漸顯現(xiàn)：至30個月時，組間VTC發(fā)生率差異擴(kuò)大至-0.109(95%CI-0.202~-0.016),36個月時達(dá)-0.118(95%CI-0.229~-0.007),表明FIN組較安慰劑組顯著降低長期VTC累積風(fēng)險[33]。此外，針對FIN的臨床研究仍持續(xù)開展，如Desai等[34]主持的FINE-REAL研究，旨在分析臨床實踐中接受FIN治療的CKD合并T2DM者現(xiàn)狀，并深入探究該藥對DR發(fā)生風(fēng)險等影響，研究預(yù)計持續(xù)至2027年。日益成為該領(lǐng)域研究熱點。Jerome等[30]以STZ誘導(dǎo)的腎素過表達(dá)27大鼠DR模型為研究對象，發(fā)現(xiàn)培哚普利和FIN均能改善視網(wǎng)膜炎癥損傷，但FIN能夠更顯著地降低視網(wǎng)膜組織中及白細(xì)胞介素-1β水平。國內(nèi)周婧和韓梅[35]在高脂高糖飲食聯(lián)合STZ誘導(dǎo)的SD大鼠DR模型中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IN通過抑制視網(wǎng)膜小膠質(zhì)細(xì)胞異常激病模型視網(wǎng)膜很難出現(xiàn)新生血管，Jerome等[30]采用氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變模型，證實FIN可減少視網(wǎng)膜新生血管、血管滲漏及小膠質(zhì)細(xì)胞密度，(1)抑制VEGF介導(dǎo)的血管滲漏，糾正視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙；(2)調(diào)節(jié)炎癥因子級聯(lián)反應(yīng)，阻斷膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨?3)維持K+/Na+-ATP酶活性平衡，改善BRB離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能等。隨著RAAS過度激活在DR發(fā)首先是BRB通透性調(diào)控與靶向遞藥創(chuàng)新?？诜AAS抑制劑受限于BRB但頻繁侵入性操作會導(dǎo)致感染風(fēng)險增加。融合材料學(xué)的跨學(xué)科協(xié)作，有望通過技術(shù)整合，開發(fā)BRB穿透性納米載體(如外泌體、脂質(zhì)體)搭載藥物，可推動“屏障穿透+多通路協(xié)同”治療模式轉(zhuǎn)化，繞過全身給藥限制。近來，Ramadan等[361開發(fā)的固體脂質(zhì)納米顆粒眼用插入劑通過結(jié)膜囊給藥，利用固體脂質(zhì)納米顆粒親脂性和100~150nm小粒徑特性穿透生物屏障，兼