補體系統(tǒng)與腫瘤相互作用機制演講人：日期:目錄CONTENTS01補體系統(tǒng)基礎功能02腫瘤微環(huán)境中的補體激活03補體與腫瘤免疫逃逸04補體靶向治療策略05臨床研究進展06未來研究方向01補體系統(tǒng)基礎功能經(jīng)典途徑由微生物或異物直接激活C3，繞過C1、C4、C2等成分，形成C3轉(zhuǎn)化酶，進而激活后續(xù)補體成分，產(chǎn)生與經(jīng)典途徑相似的生物學效應。旁路途徑凝集素途徑涉及MBL（血漿中甘露糖結(jié)合的凝集素）等激活物與病原體表面糖類結(jié)合，形成MBL-MASP復合物，激活MASP-1、MASP-2，產(chǎn)生C3轉(zhuǎn)化酶，進入補體激活級聯(lián)反應。由抗原-抗體復合物激活，涉及C1、C4、C2、C3等成分的級聯(lián)反應，產(chǎn)生C3a、C5a等過敏毒素和C5b-9攻膜復合物。經(jīng)典/旁路激活途徑補體成分與生物學效應C3補體系統(tǒng)中含量最高、最重要的成分，參與三條激活途徑，裂解后產(chǎn)生C3a、C3b等活性片段，具有調(diào)理吞噬、促進溶菌、介導炎癥反應等多種生物學效應。C5裂解后產(chǎn)生C5a、C5b等活性片段，其中C5a為過敏毒素，可激活肥大細胞和嗜堿性粒細胞，釋放組胺等活性介質(zhì)，引發(fā)血管擴張、通透性增加等炎癥反應。攻膜復合物（MAC）由C5b-9組成的復合物，可插入到細菌或細胞表面，形成跨膜通道，破壞細胞膜的完整性，導致細胞溶解。補體調(diào)節(jié)蛋白作用機制如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白等，可與激活的補體成分結(jié)合，抑制其活性，從而調(diào)控補體激活過程，防止過度炎癥反應。血漿中調(diào)節(jié)蛋白膜結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白補體受體如CD46、CD55等，表達在細胞表面，通過與補體成分結(jié)合或加速其衰變，調(diào)節(jié)補體在細胞表面的激活和效應，保護細胞免受補體攻擊。如CR1、CR2等，表達在多種細胞表面，可結(jié)合C3b、C4b等補體片段，促進吞噬細胞的識別和吞噬作用，同時也參與免疫調(diào)節(jié)和清除免疫復合物。02腫瘤微環(huán)境中的補體激活腫瘤相關補體沉積現(xiàn)象補體C3沉積在腫瘤細胞表面發(fā)現(xiàn)補體C3的沉積，與腫瘤細胞表面的特異性抗體結(jié)合，形成免疫復合物。補體受體表達腫瘤細胞表面可表達補體受體，如CR1、CR3等，通過受體介導的細胞內(nèi)吞作用，使腫瘤細胞逃避補體攻擊。補體C4沉積補體C4的沉積常與C3一同出現(xiàn)，共同參與腫瘤細胞的免疫應答過程。補體激活產(chǎn)物補體激活后產(chǎn)生的C3a、C5a等過敏毒素，具有趨化作用，可吸引免疫細胞進入腫瘤微環(huán)境。補體成分如C1q、C3b等可與巨噬細胞表面受體結(jié)合，誘導巨噬細胞向M1型極化，增強抗腫瘤作用。補體激活產(chǎn)生的C3a、C5a等過敏毒素，可促進T細胞向Th1方向分化，增強細胞免疫應答。補體成分可促進樹突狀細胞的成熟和活化，提高抗原提呈能力，從而增強抗腫瘤免疫效應。補體激活產(chǎn)生的活性產(chǎn)物可調(diào)節(jié)免疫細胞的活性和功能，如抑制Treg細胞活性，增強CTL細胞殺傷能力等。補體對免疫細胞極化影響巨噬細胞極化T細胞分化樹突狀細胞成熟免疫調(diào)節(jié)補體激活可引發(fā)一系列炎癥反應，如血管通透性增加、白細胞滲出等，有助于清除腫瘤細胞和壞死組織。炎癥反應增強腫瘤細胞可通過表達補體抑制因子或調(diào)節(jié)補體受體表達等方式，逃避補體介導的免疫攻擊，從而實現(xiàn)免疫逃逸。免疫逃避機制補體激活過程中產(chǎn)生的炎癥因子，如IL-1、IL-6、TNF-α等，可進一步促進炎癥反應和組織修復。炎癥因子釋放010302補體介導的炎癥反應調(diào)控持續(xù)的炎癥反應可促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，而補體介導的炎癥反應調(diào)控則在這一過程中發(fā)揮著重要作用。炎癥反應與腫瘤進展0403補體與腫瘤免疫逃逸腫瘤細胞表面補體抑制策略膜結(jié)合型補體調(diào)節(jié)蛋白腫瘤細胞表面表達多種膜結(jié)合型補體調(diào)節(jié)蛋白，如CD46、CD55、CD59等，能夠抑制補體活化，保護腫瘤細胞免受補體攻擊。補體受體缺失或突變補體活化抑制物表達腫瘤細胞表面的補體受體缺失或突變，無法與C3b、C4b等補體成分結(jié)合，從而避免了補體激活和細胞殺傷。腫瘤細胞可表達一些補體活化抑制物，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白等，能夠抑制補體活化過程中的關鍵步驟，從而阻止補體攻擊。123C3a/C5a信號通路介導的免疫耐受免疫細胞功能抑制C3a和C5a能夠與免疫細胞表面的受體結(jié)合，抑制免疫細胞的活化和增殖，從而導致免疫功能低下。01腫瘤細胞抵抗凋亡C3a和C5a能夠促進腫瘤細胞的抗凋亡能力，使其能夠逃避機體的免疫監(jiān)視和清除。02腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)C3a和C5a能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的細胞因子和趨化因子表達，促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。03補體依賴性細胞毒性逃逸某些腫瘤細胞表面高表達補體調(diào)節(jié)蛋白，如CD46、CD55等，能夠抑制補體依賴性細胞毒性作用，從而保護腫瘤細胞免受免疫細胞的攻擊。腫瘤細胞表面補體調(diào)節(jié)蛋白的保護腫瘤細胞能夠釋放一些免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10等，能夠抑制免疫細胞的活化和功能，從而降低補體依賴性細胞毒性作用。免疫細胞功能受損某些腫瘤細胞能夠消耗或抑制補體成分的生成和功能，導致補體依賴性細胞毒性作用減弱或失效。補體成分缺失或功能缺陷04補體靶向治療策略補體抑制劑單抗開發(fā)作用機制通過抑制補體激活，減輕炎癥反應和組織損傷，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。03基于補體抑制劑開發(fā)的單抗藥物，具有靶向性強、副作用小等特點，已在臨床研究中取得一定療效。02單抗藥物研發(fā)補體抑制劑種類包括補體激活抑制劑、補體結(jié)合抑制劑、補體調(diào)節(jié)蛋白等，這些抑制劑可阻斷補體激活的各個環(huán)節(jié)。01基因編輯調(diào)控補體表達利用CRISPR-Cas9等基因編輯技術，精準調(diào)控補體相關基因的表達?；蚓庉嫾夹g補體表達調(diào)控臨床應用前景通過基因編輯技術，調(diào)節(jié)補體激活途徑中的關鍵分子表達，從而達到精準控制補體激活的目的?；蚓庉嫾夹g為補體相關疾病的精準治療提供了新的思路，具有廣闊的臨床應用前景。免疫檢查點抑制劑補體抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用，可增強免疫細胞的殺傷作用，提高抗腫瘤效果。聯(lián)合用藥機制臨床應用效果已有臨床試驗表明，聯(lián)合用藥可提高晚期腫瘤患者的生存率，改善患者的生活質(zhì)量。包括CTLA-4、PD-1/PD-L1等抑制劑，可阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸。聯(lián)合免疫檢查點阻斷療法05臨床研究進展補體相關生物標志物檢測在腫瘤患者體內(nèi)，補體系統(tǒng)被激活后會產(chǎn)生一系列活化產(chǎn)物，如C3a、C5a等，這些活化產(chǎn)物可作為腫瘤相關生物標志物，用于診斷和監(jiān)測腫瘤病情。補體活化產(chǎn)物一些腫瘤細胞表面表達補體調(diào)節(jié)蛋白，如CD46、CD55、CD59等，這些蛋白能夠抑制補體活化，從而保護腫瘤細胞免受補體攻擊。補體調(diào)節(jié)蛋白通過激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生直接殺傷腫瘤細胞的作用，如利用補體依賴的細胞毒性抗體治療淋巴瘤等。補體依賴的細胞毒性作用激活補體系統(tǒng)后，可誘導巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞對腫瘤細胞進行吞噬和殺傷，如利用補體激活的巨噬細胞治療實體瘤。補體介導的細胞吞噬作用0102實體瘤治療臨床試驗案例預后評估與療效監(jiān)測監(jiān)測患者體內(nèi)補體活化程度，可判斷病情進展及治療效果，如補體活化產(chǎn)物水平降低可能提示治療有效。補體活化程度不同個體間補體相關基因多態(tài)性可能會影響補體系統(tǒng)的活化程度和功能，進而影響患者對治療的敏感性和預后。補體相關基因多態(tài)性06未來研究方向新型補體抑制劑設計靶向補體激活通過設計特異性抑制劑，阻斷補體激活的關鍵步驟，從而減輕炎癥反應和組織損傷。01新型化學結(jié)構(gòu)開發(fā)具有更高親和力和特異性的化合物，提高補體抑制效果，降低副作用。02納米技術應用利用納米技術將補體抑制劑包裹在納米載體中，提高藥物的靶向性和穩(wěn)定性。03多組學技術整合研究基因組學研究通過基因組測序技術，分析補體系統(tǒng)與腫瘤相關基因的變異和表達模式，為個體化治療提供依據(jù)。蛋白質(zhì)組學研究代謝組學研究利用蛋白質(zhì)組學技術，全面解析補體系統(tǒng)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機制，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點。通過代謝組學技術，探討補體系統(tǒng)與腫瘤代謝的相互作用，尋找新的診斷和治療標志物。123個體化治療模型構(gòu)建根