子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌共識完整版子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NECC）具有高度侵襲性且預后不良，目前主要參考小細胞肺癌及其他病理類型子宮頸癌的治療經(jīng)驗，采用綜合治療模式，但患者預后不佳。為此，中國臨床腫瘤學會婦科腫瘤專家委員會在整合國內(nèi)外研究及臨床實踐的基礎上，制定了《子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌診治專家共識（2025版）》（以下簡稱“本共識”），旨在為臨床醫(yī)師提供參考及借鑒，以規(guī)范NECC的臨床診治實踐。一、流行病學NECC是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤，其中以小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNECC）最為常見。與宮頸鱗癌和腺癌相比，NECC發(fā)病年齡更早、侵襲性更強，易早期發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，預后極差。盡管近幾十年來治療策略不斷演進，但NECC患者的總生存期并未得到顯著改善，五年生存率仍處于較低水平。二、病因?qū)W1、HPV感染高危型HPV感染是NECC發(fā)病的關鍵因素，尤其與HPV18型高度相關。其致癌機制主要通過E6/E7病毒蛋白導致p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（RB）蛋白失活，同時引起p16過表達，進而擾亂細胞周期并抑制凋亡。此外，吸煙等環(huán)境因素可能通過影響p53反應通路，增強HPV的持續(xù)感染和致癌作用。2、其他基因突變約1/2的SCNECC患者存在驅(qū)動基因突變，主要涉及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、受體型酪氨酸激酶（RTK）/RAS等信號通路。值得注意的是，NECC中PIK3CA基因突變頻率顯著高于其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌，這一特征提示PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑可能對部分NECC患者具有治療潛力。3、共同起源證據(jù)表明，NECC可能與其他常見類型的宮頸癌（如鱗癌、腺癌）在組織學方面有著共同的起源。在分子特征上，NECC也更接近普通的宮頸癌，而非肺小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCLC）和膀胱小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。這一發(fā)現(xiàn)為參考其他宮頸癌的診療經(jīng)驗提供了新思路。本共識推薦：作為HPV相關子宮頸癌，HPV病毒整合是大多數(shù)NECC患者的強致癌事件。（2）NECC基因突變模式與子宮頸外NEC的異同點值得進一步探索，這不僅是跨學科借鑒的重要依據(jù)，也為后續(xù)靶向治療提供研究方向。三、預防NECC防控策略與其他病理類型的子宮頸癌類似。一級預防的核心在于病因預防，主要包括健康教育和HPV疫苗接種兩方面。二級預防的重點在于早期發(fā)現(xiàn)，建議對適齡女性提高篩查覆蓋率。NECC以子宮頸細胞學為基礎的篩查容易被漏診，因此，推薦以HPV核酸檢測作為初篩，特別是HPV16、18陽性轉(zhuǎn)診陰道鏡活檢可提高早診率。本共識推薦：預防性HPV疫苗接種聯(lián)合基于HPV檢測的子宮頸癌篩查的防控策略，同樣適用于NECC的預防與管理。這兩種策略相輔相成，具有重要的臨床意義和公共衛(wèi)生價值。四、診斷1、臨床特征NECC遵循2018FIGO子宮頸癌惡性腫瘤分期系統(tǒng)，癥狀與普通子宮頸癌相似，如不規(guī)則陰道流血、接觸性陰道出血、異常陰道分泌物及盆腔腫塊等，但更具侵襲性，易早期轉(zhuǎn)移，尤其好轉(zhuǎn)移至骨、腦及肝臟。部分患者因腫瘤分泌激素出現(xiàn)異位神經(jīng)內(nèi)分泌癥狀，但多數(shù)無明顯表現(xiàn)。婦科檢查與其他宮頸癌類似，但NECC常伴宮旁及遠處轉(zhuǎn)移，需注意行全身淺表淋巴結(jié)和其他系統(tǒng)細致檢查。2、輔助檢查（1）腫瘤標志物：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是臨床上常用的血清腫瘤標志物，其他用于神經(jīng)內(nèi)分泌標志物的作用尚待進一步研究。（2）影像學診斷：磁共振成像（MRI）檢查是評估NECC原發(fā)灶的首選方法，正電子發(fā)射體層攝影（PET-CT）在轉(zhuǎn)移檢測中最優(yōu)，CT易漏診；MRI對微小病灶和術后評估有限，治療后早期復查易誤判炎性反應為復發(fā)，需結(jié)合患者癥狀、體格檢查、其他影像學方法及血清學腫瘤標志物的動態(tài)變化等多維度信息綜合判斷。（3）病理診斷病理形態(tài)學：SCNECC為小藍圓細胞，核深染、胞質(zhì)少，呈巢狀、片狀或小梁狀浸潤，核分裂象和壞死常見；子宮頸大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNECC）細胞較大、胞質(zhì)豐富、嗜酸，核仁突出。免疫組化：需至少兩種檢測神經(jīng)內(nèi)分泌標志物陽性，突觸素（Syn）和神經(jīng)細胞黏附分子CD56組合最常用；嗜鉻素A（CgA）特異但敏感性低，CD56雖敏性感高但可能在其他非NEC子宮頸癌中有反應。鑒別診斷：需排查基底樣或小細胞鱗狀細胞癌、胚胎性橫紋肌肉瘤、淋巴瘤和起源于子宮下段的未分化癌等，并識別混合癌中的NEC成分；高危HPV陽性提示其子宮頸起源，p16陽性不能單獨判斷腫瘤起源部位。本共識推薦：（1）血清學腫瘤標志物NSE在NECC輔助診斷、評估腫瘤進展和療效監(jiān)測中具有重要作用，但需注意鑒別其假陽性和假陰性的情況。（2）推薦將MRI檢查作為評估NECC子宮頸原發(fā)灶及子宮頸、宮旁或盆壁復發(fā)病灶的首選方法，而PET-CT檢查則推薦用于高?；颊叩某跏疾∏闄z查及轉(zhuǎn)移的評估。（3）組織病理學診斷是確診NECC的“金標準”，應充分結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理形態(tài)學特征和免疫組化結(jié)果進行綜合判斷，避免因遺漏NEC成分而導致治療不充分。五、治療1、治療基本原則因缺乏大規(guī)模研究，NECC治療往往參考其他病理類型的子宮頸癌及小細胞肺癌，本共識提倡多模式、個體化的綜合治療。2、手術Ⅰa~Ⅰb2期：推薦NECC患者進行根治性手術聯(lián)合放化療；Ⅰb3~Ⅱa2期：指南傾向放化療，但中國研究發(fā)現(xiàn)大型回顧性分析顯示，手術仍可獲益；復發(fā)/轉(zhuǎn)移：對原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的患者實施積極的手術治療，可降低腫瘤負荷，提高生存率；保留卵巢：僅Ⅰa~Ⅰb期、腫瘤≤2cm且無卵巢獲淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者謹慎考慮，同時還需充分知情并嚴密隨訪；鑒于NECC的高度侵襲性和相關研究證據(jù)不足，目前不支持保留生育功能的治療。本共識推薦：（1）對于Ⅰa~Ⅰb2期NECC患者，推薦行根治性手術聯(lián)合放化療的綜合治療方案。（2）對于Ⅰb3期患者，建議先行新輔助化療后再評估手術可行性或者行根治性放化療。（3）對于Ⅱa1期患者，可以行根治性手術聯(lián)合放化療的綜合治療方案或根治性放化療，但對于Ⅱa2期患者，建議先行新輔助化療后再評估手術可行性或者行根治性放化療。（4）對于Ⅱb~Ⅳa期患者，推薦直接行根治性放化療。（5）對于Ⅳb期、復發(fā)或持續(xù)性NECC患者，推薦行系統(tǒng)治療及支持治療，盆腔腫物切除術等局部治療手段可作為治療選擇之一。（6）對于強烈要求保留卵巢的Ⅰa、Ⅰb期患者，可在明確的患者知情同意及嚴密的術前術后評估后慎重考慮保留卵巢。（7）目前不推薦NECC患者行保留生育功能的治療策略。3、化療術后/早期：推薦術后行全身化療以改善患者預后；局部晚期：推薦放化療聯(lián)合治療；晚期：依托泊苷+順鉑（EP）或依托泊苷+卡鉑（EC）一線方案，紫杉醇+順鉑（TP）或紫杉醇+卡鉑（TC）方案小樣本提示可能更優(yōu)，但證等級有限；周期：至少4~6周期EP獲益明確，最佳療程數(shù)待分層研究；毒性：骨髓抑制、肝腎毒性、胃腸道反應及神經(jīng)毒性最為常見，需預防止吐、監(jiān)測血常規(guī)及肝腎功能；新輔助化療：病灶>4cm者，可考慮新輔助化療后手術或放化療，控制遠處復發(fā)。本共識推薦：（1）無論NECC患者期別，化療均為治療的重要組成部分。推薦早期患者行術后輔助化療，局部晚期和晚期患者行以放化療為主的綜合治療。（2）EP/EC方案是NECC的標準治療方案，推薦至少完成4~6個周期的化療以確保生存獲益。（3）化療期間需密切監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，并采取預防止吐等支持治療。（4）對于局部晚期NECC患者，新輔助化療后行根治性手術或同期放化療是一種可行的治療選擇。4、放療早期：接受根治性放療+同步化療的患者，其總生存率高于單純手術，且復發(fā)率更低；局部晚期/晚期：對于初始化療反應良好者，盡早行盆腔外照射和近距離放療，可提高其完全緩解率及生存率；術后輔助：對深間質(zhì)浸潤者可能降低復發(fā)，但淋巴血管間隙浸潤（LVSI）者未見獲益，需個體化權(quán)衡；毒性管理：放射性急性腸炎、膀胱炎、骨髓抑制等不良反應較為常見；可通過藥物干預（如黏膜保護劑、抗炎藥、中藥灌腸等）和非藥物干預（如益生菌、營養(yǎng)支持及高壓氧治療等）干預措施來減輕損傷。本共識推薦：（1）推薦局部晚期及晚期NECC患者在化療期間同時進行盆腔外照射和近距離放療。（2）術后輔助放療的臨床應用需基于個體化評估，其對早期NECC患者的生存獲益尚需進一步研究證實。（3）不建議對NECC患者常規(guī)行預防性延伸野放療及預防性顱腦照射。（4）在制定放療方案時，臨床醫(yī)師需充分權(quán)衡治療效果與潛在風險，并采取相應的預防和緩解措施，提高患者耐受性，實現(xiàn)個體化精準治療。5、免疫治療與靶向治療（1）免疫檢查點抑制劑（ICI）約70%的NECC患者呈局灶性程序性細胞死亡配體1（PD-L1）陽性，33%存在錯配修復缺陷（dMMR）或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI?H）引起的腫瘤突變負荷高（TMB?H），這些特征可能使其對ICI更敏感；由于NECC分子特征異質(zhì)性大，PD-L1表達狀態(tài)尚存爭議。因此，迫切需要前瞻性研究整合PD-L1、MSI、TMB來精準篩選獲益人群。（2）靶向治療（前景可期）NECC中PARP蛋白表達率較高（75%~91%），提示其可能成為潛在的治療靶點。（3）抗血管生成藥物貝伐單抗、阿帕替尼或安羅替尼等藥物在復發(fā)NECC患者的一線或二線治療中，均能顯著延長患者的無進展生存期（PFS）；對于晚期患者，可考慮在TC+貝伐單抗后，繼續(xù)使用貝伐單抗單藥維持治療作為二線或三線選擇。本共識推薦：（1）由于NECC的罕見性，開展大規(guī)模臨床試驗以驗證免疫治療及靶向治療的療效面臨挑戰(zhàn)，因此，基于病例研究的證據(jù)對于推動該領域的進一步研究及臨床實踐至關重要。（2）對于PD-L1陽性、MSI-H或TMB-H的NECC患者，可以考慮使用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療，或聯(lián)合抗CTLA-4抑制劑的雙重免疫治療方案。（3）對于攜帶BRCA1/2基因突變或其他同源重組修復缺陷（HRD）的NECC患者，可以考慮使用PARP抑制劑治療。（4）對于晚期NECC患者，可在以鉑類為基礎的化療方案中聯(lián)合貝伐單抗或小分子抗血管生成藥物。（5）推薦對NECC患者進行分子分型及遺傳特征檢測，在多學科團隊指導下，結(jié)合患者的分子特征、臨床分期及耐受性，制定個體化治療方案，以優(yōu)化治療效果并減少不良反應。6、復發(fā)及轉(zhuǎn)移患者的治療晚期以EP方案為主，拓撲替康+紫杉醇+貝伐單抗的聯(lián)合治療可作為二線選擇，以改善患者PFS；對于存在免疫排斥特征，且對單獨ICI治療不敏感者，不推薦單用免疫治療；聯(lián)合放化療或抗血管生成藥物可顯著增強免疫治療效果，為PD-L1低表達患者提供新的治療機會；帕博利珠單抗聯(lián)合化療及抗血管生成藥物，已成為PD-L1陽性復發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌的一線方案，也可能是NECC的可行選擇。本共識推薦：（1）對于復發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者，推薦一線治療采用順鉑或卡鉑+依托泊苷±貝伐單抗。（2）復發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者的二線治療可選擇拓撲替康+紫杉醇+貝伐單抗。（3）推薦在復發(fā)、轉(zhuǎn)移性NECC患者中嘗試PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放化療及抗血管生成藥物的綜合治療策略。（4）對于復發(fā)難治性NECC患者，推薦進行基因檢測，以識別潛在的基因改變，為個體化治療方案（如：靶向治療、免疫治療等）提供方向。（5）鼓勵患者參與相關的臨床試驗，以進一步獲得前瞻性證據(jù)來指導NECC的最佳管理策略。六、預后與隨訪1、預后NECC因其高度侵襲性，各分期的生存率均顯著低于其他類型宮頸癌。多數(shù)患者在診斷后2年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，即使無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也可能早期血行擴散。轉(zhuǎn)移后患者的中位生存期僅約12個月，預后極差。分期晚、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、吸煙、小細胞組織學比率、LVSI陽性、腫瘤大小、局部晚期及盆腔轉(zhuǎn)移是NECC的獨立預后因素，其中分期是最常見的不良預后因素。2、隨訪目前建議NECC患者遵循其他病理類型子宮頸癌的隨訪原則，即前2年內(nèi)每3個月隨訪一次，第3~5年每6個月隨訪一次，5年后每年隨訪一次。由于NECC患者在隨訪10年后仍有較高轉(zhuǎn)移風險，共識建議適當延長密切隨訪時間。隨訪內(nèi)容包括患者教育、體格檢查、子宮頸或陰道殘端細胞學檢查、胸部CT及盆腹腔影像學檢查（超聲/CT/MRI）。此外，還需高度重視PET-CT。它是檢測NECC復發(fā)的有效手段，對改善管理至關重要，應作為隨訪中的重要組成部分。本共識推薦：鑒于NECC患者易發(fā)生局部和遠處轉(zhuǎn)移，治療難度大且預后不良，建議對NECC患者進行長期隨訪，密切隨訪的具體年限可結(jié)合患者經(jīng)濟情況及所在地的醫(yī)療水平適當延長。除常規(guī)隨訪項目之外，還應重視PET-CT檢查在隨訪過程中的重要作用。七、結(jié)語與展望NECC是一種罕見且高度惡性的腫瘤，具有發(fā)展快、易轉(zhuǎn)移和高復發(fā)的特點。