晚期胃癌免疫治療研究進(jìn)展完整版胃癌是全球第五大常見癌癥，根據(jù)2022年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，每年約有100萬新確診病例，約有70萬死亡病例［1］。中國是胃癌高發(fā)國家之一，年新發(fā)病例數(shù)超過35萬，占全球病例數(shù)的40%以上［2］。胃癌通常在發(fā)現(xiàn)時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，5年生存率通常低于10%［3］。其常見治療方法包括化療、靶向治療和放療，但其效果有限。近年來，免疫治療成為治療晚期胃癌的新突破性療法，因其顯著的抗腫瘤效果引起全球廣泛關(guān)注［4,5］。胃癌晚期免疫治療主要包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）、過繼細(xì)胞療法（adoptivecelltherapy，ACT）、癌癥疫苗等［6,7,8,9］。其中ICIs在臨床試驗(yàn)中顯示出明顯的抗腫瘤效果，顯著延長了患者的無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）和總生存期（overallsurvival，OS）［10,11］。隨著更多臨床試驗(yàn)和研究的推進(jìn)，免疫治療有望進(jìn)一步優(yōu)化，為晚期胃癌患者提供更有效和個(gè)體化的治療方案，提高其生存率和生活質(zhì)量。本文綜述了晚期胃癌免疫治療研究進(jìn)展與挑戰(zhàn)及應(yīng)對策略。一、晚期胃癌的免疫治療近十年，對胃癌免疫機(jī)制的深入研究極大地推動(dòng)了新型免疫治療的發(fā)展。ICIs通過有效阻斷免疫檢查點(diǎn)相互作用，激活人體免疫系統(tǒng)，從而攻擊腫瘤細(xì)胞使其破壞

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］

。ACT通過將體外擴(kuò)增的免疫細(xì)胞重新注入患者體內(nèi)，以增強(qiáng)其抗腫瘤能力

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。癌癥疫苗通過激活患者的免疫系統(tǒng)來識別和攻擊癌細(xì)胞

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。這些免疫治療的進(jìn)展不僅在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的療效，同時(shí)也改善了晚期胃癌患者的預(yù)后。（一）ICIs2011年，伊匹木單抗（ipilimumab）成為世界上第一個(gè)獲批用于治療黑色素瘤的ICIs

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。從此，免疫治療成為晚期胃癌治療中的重要組成部分。ICIs主要包括三種類型：程序性死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）抑制劑、程序性死亡配體1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4，CTLA-4）抑制劑等

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］

。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明這些ICIs在各種癌癥類型中均展現(xiàn)出明顯的療效，尤其在晚期胃癌的免疫治療中取得了突破性進(jìn)步，為提高患者的生存率和生活質(zhì)量提供了新的希望。PD-1抑制劑：PD-1是一種新型免疫檢查點(diǎn)分子，通常被癌細(xì)胞利用以逃避自身免疫系統(tǒng)的攻擊，而PD-1抑制劑通過阻斷PD-1與其配體PD-L1的結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視和殺傷功能

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。臨床試驗(yàn)顯示，PD-1抑制劑在晚期胃癌患者中顯著延長了PFS和OS。臨床治療中常用的PD-1抑制劑包括納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）和替雷利珠單抗（tislelizumab）等。納武利尤單抗是一種IgG4單克隆抗體，2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)納武利尤單抗用于治療晚期胃腸道腫瘤，標(biāo)志著其在臨床實(shí)踐中的重要地位

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。一項(xiàng)在29個(gè)國家進(jìn)行的納武利尤單抗治療晚期胃癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，納武利尤單抗聯(lián)合化療組的中位OS時(shí)間為13.1個(gè)月，單獨(dú)化療組為11.1個(gè)月，與單獨(dú)化療組相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療可以顯著提高患者的生存率

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］

。因此，納武利尤單抗單藥或與其他治療聯(lián)合應(yīng)用可延長晚期胃癌患者的生存期，并且具有良好的耐受性和安全性。帕博利珠單抗是另一種有前途的PD-1抑制劑，在2017年被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌

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。帕博利珠單抗的療效已在晚期胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到證明，帕博利珠單抗聯(lián)合化療的患者與接受安慰劑聯(lián)合化療的患者相比OS顯著延長，并且毒性是可控的

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。因此，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可能是局部晚期或晚期胃癌患者的一線治療選擇。替雷利珠單抗是一種新型的抗PD-1抑制劑，近年來在晚期胃癌治療中的研究顯示了其潛在的臨床益處。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)探索了替雷利珠單抗在晚期胃癌中的療效和安全性。在一項(xiàng)關(guān)鍵的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，替雷利珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，試驗(yàn)結(jié)果表明，與單獨(dú)化療相比，替雷利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長了患者的OS和PFS

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］

。此外，替雷利珠單抗聯(lián)合化療的安全性和耐受性也得到了確認(rèn)，其毒性水平在可控范圍內(nèi)。盡管替雷利珠單抗在晚期胃癌的治療中展現(xiàn)了良好的前景，但仍需更多的研究和臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步評估其長期療效和安全性。總之，PD-1抑制劑在治療晚期胃癌中顯示出顯著的臨床益處，在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的前景，進(jìn)一步拓展了免疫治療在晚期胃癌中的應(yīng)用。2.PD-L1抑制劑：PD-L1抑制劑主要是通過阻斷腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的抑制信號，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)

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］

。常見的PD-L1抑制劑包括阿替利珠單抗（atezolizumab）、度伐利尤單抗（durvalumab）和阿維魯單抗（avelumab）等。阿替利珠單抗是一種靶向PD-L1的單克隆抗體。在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療對轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管交界處腺癌患者顯示出較高的病理反應(yīng)率和良好的耐受性

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］

。阿替利珠單抗在晚期胃癌中的研究仍需更多的大規(guī)模臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其療效和安全性。度伐利尤單抗是另一種PD-L1抑制劑。在一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期CAMILLA試驗(yàn)中，聯(lián)合卡博替尼治療晚期胃癌患者顯示出可耐受的安全性和潛在療效，尤其在PD-L1綜合陽性評分≥5的患者中具有更高的客觀緩解率、PFS和OS

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。阿維魯單抗已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局的批準(zhǔn)用于治療多種癌癥，包括晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌和胃癌等

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］

。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，阿維魯單抗作為既往接受過化療的晚期胃或食管癌患者的一線轉(zhuǎn)換維持治療或二線治療顯示出了一定的抗腫瘤活性，包括適度的客觀緩解率和疾病控制率

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。總之，PD-L1抑制劑如阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗通過阻斷腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞間的抑制信號增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些藥物在多種癌癥中顯示出潛在的治療效果，尤其是在特定患者群體中，如PD-L1高表達(dá)者或未經(jīng)治療的早期疾病。然而它們的臨床效果仍需進(jìn)一步大規(guī)模臨床試驗(yàn)來確認(rèn)其療效和安全性。3.CTLA-4抑制劑：CTLA-4是另一種負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞活化的免疫檢查點(diǎn)分子，其過度活化可能導(dǎo)致對自身組織的免疫反應(yīng)

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］

。CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4與其配體CD80/CD86的結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞免疫相關(guān)通路活化，從而增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤的攻擊能力，促進(jìn)抗腫瘤作用

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。常見的CTLA-4抑制劑包括伊匹木單抗（ipilimumab）和曲美木單抗（tremelimumab），它們用于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對癌癥的攻擊能力。伊匹木單抗是首個(gè)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的CTLA-4抑制劑，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤

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。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療方案中，它們的互補(bǔ)作用機(jī)制可能有助于更有效地抑制晚期胃和食管腺癌的進(jìn)展

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。曲美木單抗是IgG2單克隆抗體，其通過抑制CTLA-4與其配體CD80/CD86的結(jié)合，從而阻斷T細(xì)胞的負(fù)性調(diào)控信號，促進(jìn)T細(xì)胞的活化

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。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，曲美木單抗與度伐利尤單抗聯(lián)合使用，用于晚期胃癌或胃食管交界處腺癌的二線治療，顯示出可接受的安全性，但需進(jìn)一步研究其在這一患者群體中的療效潛力

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。這些研究為探索在晚期胃癌中應(yīng)用CTLA-4抑制劑提供了理論基礎(chǔ)，顯示出這些藥物可能通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊能力來改善治療效果。伊匹木單抗和曲美木單抗聯(lián)合療法已被批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌。然而，作為單一療法，CTLA-4抑制劑治療晚期胃癌的療效仍需進(jìn)一步研究。（二）ACTACT是一種具有巨大潛力的腫瘤免疫治療方法。它通過從患者體內(nèi)提取免疫活性細(xì)胞進(jìn)行體外基因工程改造和功能鑒定，然后將這些經(jīng)過編輯的細(xì)胞重新輸回患者體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)直接殺傷腫瘤細(xì)胞的效果

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。常見的ACT包括：嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimericantigenreceptorTcell，CAR-T）療法、基因工程改造的T細(xì)胞受體-T細(xì)胞（Tcellreceptor-geneengineeredTcell，TCR-T）療法、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumorinfiltratinglymphocyte，TIL）療法和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokineinducedkillercell，CIK）療法等

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］

。盡管這些治療方法面臨生產(chǎn)復(fù)雜性和免疫逃逸等挑戰(zhàn)，但其在提高晚期胃癌治療效果方面展示出廣闊的前景。1.CAR-T療法：CAR-T療法是一種將患者的T細(xì)胞在體外進(jìn)行基因編輯，使其表達(dá)嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor，CAR）的方法。CAR能夠特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的特定抗原。經(jīng)過修飾的T細(xì)胞在體外擴(kuò)增后再輸回患者體內(nèi)，從而更有效地識別和殺滅癌細(xì)胞

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］

。有研究表明CAR-T療法能夠有效靶向生物標(biāo)志物，從而用于治療晚期胃癌，如Claudin18.2（CLDN18.2）、人表皮生長因子受體2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）、黏蛋白1、自然殺傷受體2族、上皮細(xì)胞黏附分子、間皮素及癌胚抗原

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］

。其中CLDN18.2和HER2被認(rèn)為是極具潛力的胃癌治療靶點(diǎn)。CLDN18.2是一種在胃癌細(xì)胞中高度表達(dá)的緊密連接蛋白，在某些胃癌細(xì)胞中高表達(dá)，但在大多數(shù)正常組織中表達(dá)較低，近年來成為胃癌診斷和治療的重要生物標(biāo)志物之一

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］

。Satricabtageneautoleucel（satri-cel，CT041）是一種靶向CLDN18.2的自體CAR-T細(xì)胞。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，共有98例CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌癥患者接受了satri-cel治療，中位PFS和OS分別為4.4個(gè)月和8.8個(gè)月，這表明satri-cel在CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌癥患者中具有顯著的治療潛力并且安全性可控

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］

。因此，CLDN18.2作為一個(gè)重要的靶點(diǎn)，為CAR-T療法在晚期胃癌治療中的應(yīng)用提供了廣闊的前景。HER2是另一種常見的生物標(biāo)記物，其晚期胃癌中的過表達(dá)相對較常見，約有10%到20%的晚期胃癌患者呈現(xiàn)HER2陽性表達(dá)

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4

］

。有研究表明，針對HER2陽性胃癌的CAR-T細(xì)胞療法通過靶向HER2抗原特異性識別并有效殺傷癌細(xì)胞，顯著增強(qiáng)了腫瘤抑制能力

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］

。盡管HER2CAR-T療法在胃癌治療中的臨床應(yīng)用尚處于起步階段，但基于預(yù)臨床研究和早期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，顯示了其在治療HER2陽性胃癌中的潛力。綜上所述，CAR-T療法作為一種個(gè)性化醫(yī)療手段，對晚期胃癌的治療具有潛力，盡管目前仍然面臨挑戰(zhàn)，但其未來在胃癌治療中的應(yīng)用前景廣闊，需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和技術(shù)優(yōu)化。2.其他ACT療法：TCR-T療法是一種類似于CAR-T細(xì)胞療法的免疫治療方法，但其使用T細(xì)胞受體（Tcellreceptor，TCR）來識別和攻擊腫瘤細(xì)胞，相比于CAR-T直接識別細(xì)胞表面的特定抗原，TCR-T療法利用T細(xì)胞上的TCR來識別和結(jié)合與抗原呈遞相關(guān)的抗原肽類主要組織相容性復(fù)合體分子

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。有研究發(fā)現(xiàn)TCR-T療法中，針對黑色素瘤相關(guān)抗原4的生物標(biāo)志物篩選在胃癌患者中具有潛力

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。TIL療法是從患者腫瘤組織中獲取淋巴細(xì)胞，并在體外擴(kuò)增這些具有抗腫瘤活性的細(xì)胞群體，然后再將其重新輸注回患者體內(nèi)用于識別和攻擊腫瘤細(xì)胞

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］

。有研究表明，高CD3

+

TIL水平與胃癌患者較高的生存率有關(guān)，提示其可能作為胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志物，并有助于免疫治療靶點(diǎn)的研究

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］

。CIK療法是另一種免疫細(xì)胞治療方法。CIK細(xì)胞是從患者外周血中分離出來的淋巴細(xì)胞經(jīng)過特定的培養(yǎng)和處理后產(chǎn)生的一種混合免疫細(xì)胞群體，經(jīng)過處理后能夠表達(dá)多種效應(yīng)分子，以增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的識別和殺傷能力

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。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CIK聯(lián)合奧沙利鉑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌安全性良好，盡管在PFS和OS方面未達(dá)到顯著差異，但對生存期有潛在益處，特別是在長期隨訪中觀察到具有持續(xù)效益

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］

。綜上所述，TCR-T療法、TIL療法和CIK療法都展示了在晚期胃癌治療中的潛力，各自利用不同的免疫機(jī)制增強(qiáng)對腫瘤的免疫反應(yīng)，為胃癌患者提供了新的治療選擇和希望，但仍需要進(jìn)一步的研究和臨床驗(yàn)證來完善其應(yīng)用和效果。（三）癌癥疫苗癌癥疫苗是一種免疫治療方法，旨在通過激發(fā)患者誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗癌反應(yīng)所需的特定抗原或抗原片段以促使免疫系統(tǒng)識別和攻擊腫瘤細(xì)胞

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14

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。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)評估了含有睪丸抗原和抗血管生成肽的疫苗在晚期胃癌患者中的安全性和免疫學(xué)反應(yīng)，結(jié)果顯示疫苗治療誘導(dǎo)了患者的特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并且安全性可控

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44

］

。另有研究表明，在晚期胃癌患者中，抗血管表皮生長因子疫苗聯(lián)合化療安全且有效，患者OS明顯延長

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］

?？傮w而言，胃癌疫苗作為一種潛在的免疫治療方法尚處于研究和試驗(yàn)階段，需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證和優(yōu)化以實(shí)現(xiàn)其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。二、

晚期胃癌免疫治療存在的挑戰(zhàn)與應(yīng)對策略與傳統(tǒng)的化療相比，晚期胃癌的免疫治療展現(xiàn)出了巨大的優(yōu)勢。然而，各種挑戰(zhàn)依然存在，嚴(yán)重限制了