免疫檢查點(diǎn)抑制劑在局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療中的研究進(jìn)展2025胃癌是全世界常見的惡性腫瘤之一，2022年新發(fā)病例數(shù)96.8萬，死亡數(shù)66萬，發(fā)病率及病死率均位居第5位［1］。進(jìn)展期胃癌易發(fā)生局部浸潤(rùn)、腹膜播散及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，>50%患者在術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)［2］。新輔助治療是降低局部進(jìn)展期胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)及提高遠(yuǎn)期生存的有效方法，但單純的新輔助化療效果有限。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheck-pointinhibitors，ICIs）突破性進(jìn)展為胃癌的新輔助治療提供了新策略，新輔助治療中ICIs聯(lián)合用藥取得了良好效果。ICIs包括PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxicT-lymphocyteassociatedprotein4，CTLA-4）抑制劑、淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyteactivationgene-3，LAG-3）抑制劑等免疫治療藥物［3］。筆者系統(tǒng)總結(jié)ICIs免疫治療與化療、抗血管生成治療、放療及介入治療等聯(lián)合治療策略在局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療中的最新研究進(jìn)展，為進(jìn)一步優(yōu)化個(gè)體化新輔助治療方案提供依據(jù)。一、胃癌免疫治療的發(fā)展及優(yōu)勢(shì)（一）免疫治療的發(fā)展ICIs的臨床應(yīng)用對(duì)腫瘤治療模式產(chǎn)生了深刻變革。2011年，CTLA4抑制劑伊匹木單克隆抗體（以下簡(jiǎn)稱單抗）獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤治療，標(biāo)志著腫瘤免疫治療進(jìn)入新紀(jì)元。隨后，越來越多的臨床研究驗(yàn)證ICIs聯(lián)合化療方案對(duì)局部進(jìn)展期胃癌有顯著療效。CheckMate649試驗(yàn)（NCT02872116）研究結(jié)果顯示：PD1抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合化療作為局部進(jìn)展期胃癌的一線治療方案，在PD-L1綜合陽(yáng)性評(píng)分（combinedpositivescore，CPS）≥5分患者中顯示出明顯的生存獲益，3年總生存率、中位總生存率及無進(jìn)展生存（progression-freesurvival，PFS）率、客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于單純化療組，且不良反應(yīng)可控［4］。CheckMate649試驗(yàn)代表了不可切除局部進(jìn)展期胃癌一線免疫治療的重大進(jìn)展。（二）新輔助免疫治療的優(yōu)勢(shì)1項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示：與單純新輔助化療或新輔助放化療比較，新輔助免疫治療在關(guān)鍵病理學(xué)指標(biāo)上展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，其主要病理學(xué)緩解（majorpathologicresponse，MPR）、病理學(xué)完全緩解（pathologiccompleteresponse，pCR）及淋巴結(jié)降期至N0率顯著高于單純新輔助化療或新輔助放化療，且兩種方案的安全性相當(dāng)［5］。另1項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示：與單純化療比較，局部進(jìn)展期胃癌行新輔助免疫治療后獲得了更高的pCR率，但聯(lián)合治療組≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率更高［6］。新輔助免疫治療實(shí)現(xiàn)了比傳統(tǒng)新輔助治療模式更高的病理學(xué)緩解，但長(zhǎng)期生存結(jié)果與安全性挑戰(zhàn)有待進(jìn)一步研究。胃癌作為“冷腫瘤”，其腫瘤微環(huán)境復(fù)雜且異質(zhì)性強(qiáng)，導(dǎo)致ICIs單藥治療的療效受限。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示：通過化療或放化療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡，釋放抗原、修復(fù)抗原呈遞，再借ICIs解除T細(xì)胞抑制，改善其浸潤(rùn)、激活全身性免疫記憶，最終可使免疫原性較弱的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂忻庖呋钚缘摹盁崮[瘤”，為可切除局部進(jìn)展期胃癌新輔助免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)［7-8］。二、PD-1和PD-L1抑制劑的治療策略（一）PD-1抑制劑單藥方案日本1項(xiàng)多中心Ⅰ期研究（JapicCTI183895）評(píng)估新輔助納武利尤單抗單藥治療可切除局部進(jìn)展期胃癌的可行性及安全性，31例患者均完成2個(gè)周期納武利尤單抗治療，其中30例行根治性手術(shù)，1例因新發(fā)肝轉(zhuǎn)移放棄手術(shù)［9］。其研究結(jié)果顯示：5例患者達(dá)到MPR，其中1例為pCR，MPR多發(fā)生于PD-L1陽(yáng)性、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（highmicrosatelliteinstability，MSI-H）和（或）腫瘤突變負(fù)荷高的患者；7例發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)（1例為4級(jí)）。JAVELINGastric100Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT02625610）探討阿維魯單抗在人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human

epidermalgrowth

factorreceptor-2，HER-2）陰性、晚期不可切除胃癌和食管胃結(jié)合部癌一線誘導(dǎo)化療后作為維持治療的可行性，結(jié)果顯示：與繼續(xù)化療組比較，阿維魯單抗維持治療并未顯著改善患者中位總生存時(shí)間（14.9個(gè)月比11.6個(gè)月），但安全性良好（≥3級(jí)不良事件發(fā)生率為12.8%比32.8%），且在緩解持續(xù)時(shí)間和部分亞組中（如無轉(zhuǎn)移灶、MSI-H、CPS≥1分）顯示出臨床活性［10］。（二）PD1和PD-L1抑制劑聯(lián)合化療方案1.PD-1或PDL1抑制劑聯(lián)合雙藥化療方案1項(xiàng)Ⅰ期研究（NCT02857166）結(jié)果顯示：特瑞普利單抗在治療難治性晚期惡性實(shí)體腫瘤中具有抗腫瘤活性［11］。NEOSUMMIT-01試驗(yàn)Ⅱ期研究（NCT04250948）評(píng)估特瑞普利單抗聯(lián)合SOX或XELOX方案及單純化療對(duì)局部進(jìn)展期胃癌的圍手術(shù)期治療效果［12］，結(jié)果顯示：與單純化療組比較，聯(lián)合治療組腫瘤退縮分級(jí)為0~1級(jí)的比例顯著升高（44.4%比20.4%），在腸型或混合型腫瘤中更加明顯，而且與PD-L1表達(dá)或錯(cuò)配修復(fù)狀態(tài)無關(guān)，聯(lián)合治療后pCR率顯著提升（22.2%比7.4%），兩組患者3~4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該結(jié)果為局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期免疫化療方案提供了循證依據(jù)。1項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT05602935）中，29例局部進(jìn)展期胃癌接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合SOX新輔助治療，3例達(dá)到pCR，20例實(shí)現(xiàn)MPR，28例獲得R0切除，治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為82.8%，以1~2級(jí)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生為主［13］。1項(xiàng)Ⅱ期研究（NCT05715632）評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合XELOX方案用于局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期治療結(jié)果，術(shù)前及術(shù)后均給予4個(gè)周期治療，19.6%（9/46）患者達(dá)到pCR，54.3%（25/46）達(dá)到MPR，ORR為69.6%。1年無事件生存率和無病生存率均為93.1%；91.3%（42/46）的患者發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)，其中3級(jí)占19.6%（9/46），無4~5級(jí)［14］。另1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT04065282）評(píng)估信迪利單抗聯(lián)合CapeOX新輔助治療可切除局部進(jìn)展期胃癌的療效［15］。其研究結(jié)果顯示：pCR率和MPR率分別為19.4%和47.2%，3級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)主要為貧血和中性粒細(xì)胞減少（發(fā)生率均為13.9%），未發(fā)現(xiàn)4~5級(jí)不良反應(yīng)。Sun等［16］的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（UHGI001）2年隨訪結(jié)果顯示：局部進(jìn)展期胃癌行3個(gè)周期替雷利珠單抗聯(lián)合SOX方案新輔助治療，術(shù)后5個(gè)周期SOX輔助化療，49.0%（24/49）的患者達(dá)到MPR，26.5%（13/49）達(dá)到pCR，2年P(guān)FS率及總生存率分別為69.4%及81.2%。3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為12.2%。NEOSUMMIT-03試驗(yàn)（ChiCTR2200061906）進(jìn)一步驗(yàn)證圍手術(shù)期使用替雷利珠單抗聯(lián)合SOX方案對(duì)局部進(jìn)展期胃癌患者的有效性［17］。其研究結(jié)果顯示：93.8%（30/32）的患者完成3個(gè)周期新輔助治療，R0切除率為96.9%（31/32），MPR、pCR和T0N0率分別為50.0%（16/32）、28.1%（9/32）和25.0%（8/32），3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為31.3%（10/32），以PLT減少最常見，25.0%（8/32）發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，多數(shù)為1~2級(jí)。新輔助替雷利珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療可顯著提高pCR率，為提高患者長(zhǎng)期生存提供可能。KEYNOTE585Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03221426）公布帕博利珠單抗聯(lián)合XP或FP方案化療及單純化療對(duì)局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期的療效和安全性［18］。其研究結(jié)果顯示：與單純化療比較，帕博利珠單抗聯(lián)合化療可顯著提高pCR率（12.9%比2.0%），但兩組無事件生存率和總生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率更高。因此，需進(jìn)一步優(yōu)化帕博利珠單抗與不同化療方案的聯(lián)合治療策略，在提高療效的基礎(chǔ)上確保聯(lián)合治療的安全性。2.PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合三藥化療方案1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03488667）評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合mFOLFOX方案對(duì)潛在可切除局部進(jìn)展期胃癌圍手術(shù)期的療效［19］。其研究結(jié)果顯示：腫瘤退縮評(píng)分≤2分的比例達(dá)90%，21%患者達(dá)到pCR，3年無病生存率為88.5%，總生存率為92.3%，不良反應(yīng)主要為化療引起的惡心、嘔吐、中性粒細(xì)胞減少等。另1項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03939962）采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療可切除局部進(jìn)展期胃癌。其研究結(jié)果顯示：9.1%（5/55）達(dá)到pCR，20.0%（11/55）達(dá)到近完全緩解，R0切除率為92.7%，2年P(guān)FS率和總生存率分別為68%和80%，但免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率較高，1~2級(jí)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生（68.3%）最為常見［20］。1項(xiàng)Ⅱ期NCT04341857研究納入31例HER-2陰性局部進(jìn)展期胃癌，行信迪利單抗聯(lián)合FLOT方案的新輔助治療，R0切除率為93.1%，pCR率和MPR率分別為17.2%和55.2%，79.3%患者T分期降期，55.2%患者N分期降期，其中pCR患者3年無事件生存率、無病生存率和總生存率分別為71.4%、78.8%和70.9%，3~4級(jí)不良反應(yīng)主要為淋巴細(xì)胞減少（34.4%）、中性粒細(xì)胞減少（28.1%）和WBC減少（15.6%）［21］。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)乳酸脫氫酶水平對(duì)病理學(xué)反應(yīng)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，預(yù)測(cè)效能優(yōu)于PDL1表達(dá)和MSI狀態(tài)。因此，PD1抑制劑聯(lián)合三聯(lián)化療方案對(duì)局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療效果明顯，安全性可接受。DANTE試驗(yàn)（NCT03421288）評(píng)估圍手術(shù)期阿替利珠單抗聯(lián)合FLOT方案治療可切除局部進(jìn)展期胃癌和食管胃結(jié)合部癌的療效和安全性，聯(lián)合治療組pCR率、腫瘤T分期及N分期降期率均顯著優(yōu)于單純化療組，尤其在PDL1CPS≥10分和MSI/DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失亞組中獲益更顯著，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度相似［22］。PANDAⅡ期臨床試驗(yàn)（NCT03448835）納入21例行新輔助治療的可切除局部進(jìn)展期胃癌，1個(gè)周期阿替利珠單抗單藥治療后，序貫4個(gè)周期阿替利珠單抗聯(lián)合DOC方案治療，其治療耐受性良好，20例接受手術(shù)，45%（9/20）達(dá)到pCR，70%（14/20）達(dá)到MPR，病理學(xué)緩解與術(shù)后復(fù)發(fā)、無病生存率密切相關(guān)，3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為14%［23］。Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03288350）評(píng)估阿維魯單抗聯(lián)合DCF方案新輔助治療局部進(jìn)展期食管胃結(jié)合部癌的療效，結(jié)果顯示：14%(7/50)患者達(dá)到pCR，18%（9/50）獲得MPR，2年無病生存率為67.5%。腫瘤退縮與PD-L1表達(dá)及MMR狀態(tài)無相關(guān)性，但無應(yīng)答腫瘤組織中M2型腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞顯著增殖［24］。上述研究證實(shí)PDL1抑制劑聯(lián)合三藥化療方案對(duì)胃癌新輔助治療有效，無應(yīng)答患者具有特定的腫瘤微環(huán)境特征。非RCTⅡ期研究對(duì)50例錯(cuò)配修復(fù)完整可切除局部進(jìn)展期胃癌患者，行新輔助度伐利尤單抗聯(lián)合DOS化療3個(gè)周期，術(shù)后輔助度伐利尤單抗聯(lián)合S1化療8個(gè)周期，結(jié)果顯示：新輔助治療后49例患者行手術(shù)治療，其中45例實(shí)現(xiàn)R0切除，pCR率達(dá)30%，3年P(guān)FS率和總生存率分別為69.9%和88.1%［25］。該方案達(dá)到預(yù)期療效及安全終點(diǎn)，值得開展Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。全球性MATTERHORN試驗(yàn)（NCT04592913）評(píng)估度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案對(duì)可切除局部進(jìn)展期胃癌新輔助輔助治療的療效與安全性［2627］。948例患者隨機(jī)行度伐利尤單抗+FLOT方案或安慰劑+FLOT方案治療。中期結(jié)果顯示：度伐利尤組pCR率高于安慰劑組（19%比7%，P<0.00001），手術(shù)率和R0切除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但度伐利尤組的腫瘤T分期及N分期降期更加明顯（病理學(xué)T0期為21%比10%、病理學(xué)N0期為47%比33%），兩組3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。度伐利尤單抗聯(lián)合FLOT方案提高pCR率表現(xiàn)出色且安全性可控，該研究仍在進(jìn)行中，期待主要終點(diǎn)無事件生存率公布。（三）PD1抑制劑聯(lián)合化療及抗血管生成藥物三聯(lián)方案單臂Ⅱ期探索性試驗(yàn)（NCT03878472）評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合VEGFR2抑制劑阿帕替尼和SOX三聯(lián)方案新輔助治療可切除局部進(jìn)展期胃癌的療效，發(fā)現(xiàn)pCR率及MPR率分別為15.8%及26.3%，病理學(xué)緩解與PDL1表達(dá)、MSI及腫瘤突變負(fù)荷狀態(tài)呈明顯相關(guān)性，不良反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥可控［28］。DRAGONⅣ試驗(yàn)（NCT04208347）［29］驗(yàn)證上述結(jié)論，360例局部進(jìn)展期胃癌患者中，SOXRC組患者行卡瑞利珠單抗聯(lián)合低劑量阿帕替尼及SOX新輔助治療，對(duì)照組為單純SOX化療。其研究結(jié)果顯示：SOXRC組的pCR率顯著高于SOX組，分別為18.3%及5.0%；兩組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率相似，SOXRC組≥3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高。AriseFJG005試驗(yàn)（NCT04195828）比較卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼及白蛋白結(jié)合型紫杉醇+S-1（CASAP組）與單純新輔助化療（SAP組）治療局部進(jìn)展期胃癌的療效。與SAP組比較，CASAP組的MPR率（33.3%比17.0%）、ORR率（66.0%比43.4%）和R0切除率（94.1%比81.1%）更高；CASAP組及SAP組的3~4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為33.3%（17/51）及26.4%（14/53）［30］。該試驗(yàn)Ⅲ期研究正在進(jìn)行中，將進(jìn)一步驗(yàn)證其生存獲益。因此，新輔助PD1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物及標(biāo)準(zhǔn)化療的三聯(lián)方案具有可接受的安全性及顯著療效，可能更適用于東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分較好的局部進(jìn)展期胃癌患者。有RCT（NCT04661150）比較阿替利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX化療（A組）及曲妥珠單抗+XELOX化療（B組）治療HER2陽(yáng)性可切除局部進(jìn)展期胃癌的效果，兩組均為3個(gè)周期新輔助和5個(gè)周期術(shù)后輔助治療。其結(jié)果顯示：A組和B組pCR率分別為38%（8/21）和14%（3/21），2組患者中位無事件生存、中位無病生存時(shí)間及中位總生存時(shí)間均未達(dá)到，A組及B組3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為57%（12/21）及67%（14/21），嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為29%（6/21）及10%（2/21）［31］。因此，在曲妥珠單抗+XELOX化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合PDL1抑制劑阿替利珠單抗治療局部進(jìn)展期胃癌和食管胃結(jié)合部癌，雖然具有良好的抗腫瘤療效，但不良反應(yīng)發(fā)生率升高。（四）PD-1抑制劑其他聯(lián)合治療方案1.PD-1抑制劑聯(lián)合放化療多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ChiCTR1900024428）探討局部進(jìn)展期胃癌行新輔助信迪利單抗+白蛋白結(jié)合型紫杉醇+S-1化療+放療的效果。其結(jié)果顯示：38.2%（13/34）患者達(dá)到pCR，中位無病生存時(shí)間和中位無事件生存時(shí)間分別為17.0個(gè)月和21.1個(gè)月，50.0%（17/34）發(fā)生可控制≥3級(jí)不良反應(yīng)［32］。因此，信迪利單抗聯(lián)合同步放化療新輔助治療局部進(jìn)展期胃癌安全有效，但尚需Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。2.PD1抑制劑聯(lián)合胃動(dòng)脈化療栓塞Lin等［33］首次將替雷利珠單抗聯(lián)合胃動(dòng)脈化療栓塞作為1例局部進(jìn)展期胃癌患者的新輔助治療方案，患者達(dá)到R0切除和pCR，腫瘤退縮分級(jí)為1級(jí)，不良反應(yīng)為1級(jí)中性粒細(xì)胞減少，無手術(shù)并發(fā)癥。Tang等［34］的研究結(jié)果顯示：130例局部進(jìn)展期胃癌患者行卡瑞利珠單抗或信迪利單抗+阿帕替尼+SOX方案治療，其中104例行胃動(dòng)脈化療栓塞治療，ORR率為71.5%（93/130），疾病控制率為94.6%（123/130），腫瘤T分期和N分期降期率分別為71.5%和80.0%，R0切除率為96.2%（125/130），21.5%（28/130）患者達(dá)到pCR，但1例胃動(dòng)脈化療栓塞治療后發(fā)生胃穿孔。因此，ICIs聯(lián)合方案+胃動(dòng)脈化療栓塞治療可進(jìn)一步提高局部進(jìn)展期胃癌的療效，但空腔臟器容易發(fā)生胃穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，介入操作過程需要精準(zhǔn)把控。三、其他ICIs的治療策略（一）CTLA-4抑制劑CTLA-4抑制劑能阻斷CTLA-4與B7結(jié)合，解除對(duì)T細(xì)胞的免疫抑制，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。EONIPIGAⅡ期臨床試驗(yàn)研究（NCT04006262）評(píng)估新輔助納武利尤單抗+伊匹木單抗治療與術(shù)后納武利尤單抗輔助治療DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失/MSIH、臨床分期T2~4NxM0期可切除局部進(jìn)展期胃癌和食管胃結(jié)合部癌的療效與安全性，結(jié)果顯示：32例患者接受新輔助免疫治療，6例發(fā)生3~4級(jí)不良反應(yīng)；29例行手術(shù)治療均達(dá)到R0切除，pCR率達(dá)58.6%（17/29），高于預(yù)期的20%，手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為55.2%（16/29）［35］。INFINITYⅡ期臨床試驗(yàn)研究（NCT04817826）進(jìn)一步驗(yàn)證雙免疫方案新輔助治療局部進(jìn)展期胃癌的療效，在DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失/MSI-H可切除局部進(jìn)展期胃癌患者中，度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗新輔助治療安全有效［36］。pCR率和MPR率分別為60%和80%，2年P(guān)FS率和總生存率分別為85%和92%，免疫相關(guān)不良反應(yīng)未影響手術(shù)或生命質(zhì)量。因此，基于PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑的雙免疫新輔助治療方案對(duì)DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失/MSI-H可切除局部進(jìn)展期胃癌和食管胃結(jié)合部癌安全可行，未觀察到預(yù)期外的不良反應(yīng)，pCR率顯著提高。（二）LAG3抑制劑LAG3抑制劑通過阻斷LAG3與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ的相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤活性。LAG3抑制劑瑞拉利單抗聯(lián)合納武利尤單抗已獲批用于晚期黑色素瘤的治療。多中心單臂Ib期研究（NCT03044613）［37］納入32例可切除食管和食管胃結(jié)合部癌患者，隊(duì)列A為納武利尤單抗+放化療，隊(duì)列B為納武利尤單抗+瑞拉利單抗+放化療，隊(duì)列A的pCR率及MPR率分別為40.0%及53.5%，隊(duì)列B分別為21.4%及57.1%。加用瑞拉利單抗并未使pCR率提高，但隊(duì)列A和隊(duì)列B的2年RFS率分別為62.5%和87.1%，2年總生存率分別為75.0%和93.8%。這提示瑞拉利單抗有助于提高生存率。進(jìn)一步研究結(jié)果顯示：PDL1CPS≥5分與更長(zhǎng)的RFS和總生存時(shí)間顯著相關(guān)（P=0.013），LAG3高表達(dá)與MPR相關(guān)（P=0.016）。最常見的不良反應(yīng)為疲勞、惡心、PLT減少及皮炎。該研究首次證實(shí)：納武利尤單抗聯(lián)合瑞拉利單抗及放化療在新輔助治療食管和食管胃結(jié)合部癌中的協(xié)同效應(yīng)，盡管隊(duì)列B因不良反應(yīng)需調(diào)整劑量，但PDL1及LAG3高表達(dá)患者可獲得長(zhǎng)期療效。（三）PD-1和CTLA-4雙特異性抑制劑卡度尼單抗是一種抗PD1和CTLA-4雙特異性抗體，它能同時(shí)靶向PD1和CTLA4，阻斷2條免疫抑制通路，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。目前國(guó)內(nèi)獲批適用于既往接受含鉑化療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌［38］?？ǘ饶崂麊慰古c化療聯(lián)合用于治療HER2陰性不可切除局部進(jìn)展期胃癌時(shí)，可改善總生存和PFS，安全性可控，但在新輔助治療中的效果尚不明確［39］。多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ChiCTR2200066893）評(píng)估卡度尼單抗聯(lián)合FLOT方案新輔助治療HER-2陰性局部進(jìn)展期胃癌的療效。其結(jié)果顯示：38例患者完成新輔助治療，pCR率為21.1%（8/38），MPR率為44.7%（17/38）；28例獲得放射學(xué)評(píng)估，ORR率為60.7%（17/28），疾病控制率達(dá)100