?；撬峥顾ダ霞捌渖锖铣裳芯窟M(jìn)展完整版?；撬嵊址Qβ-氨基乙磺酸，是一種含硫的條件必需氨基酸，在生物體內(nèi)主要以游離形式存在。其通過TauT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)入胞，在哺乳動物心臟、腦及肝臟等高代謝器官中富集，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞滲透壓、穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)及介導(dǎo)蛋白質(zhì)磷酸化等機(jī)制維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，并參與膽汁酸結(jié)合等關(guān)鍵代謝過程。?；撬嵬ㄟ^激活自噬通路、抑制氧化應(yīng)激等作用，在改善神經(jīng)退行性疾病及延緩衰老進(jìn)程中有顯著效果。1.牛磺酸與抗衰老?；撬岬难芯繗v程可追溯至19世紀(jì)：1827年，Tiedemann等首次從牛膽汁中分離出?；撬?，并命名為Gallen-Asparagin；1838年，Taurin一詞首次出現(xiàn)于Demarcay等發(fā)表的文章中，并沿用至今。然而，受限于早期技術(shù)手段，其生理功能直至近四十年才被系統(tǒng)闡明：?；撬岵粌H參與膽汁酸代謝、離子穩(wěn)態(tài)調(diào)控等生理過程，更在抗衰老(圖1)、神經(jīng)保護(hù)及代謝疾病干預(yù)中發(fā)揮重要作用。?；撬嵬ㄟ^調(diào)控自噬、抗氧化應(yīng)激等方式延緩組織退變的分子通路已成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。機(jī)體衰老是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及組織器官、細(xì)胞、遺傳、表觀遺傳等不同層面的系統(tǒng)性變化。機(jī)體牛磺酸水平與衰老發(fā)展的進(jìn)程密切相關(guān)。1986年，Ommati等研究發(fā)現(xiàn)長期低牛磺酸飲食可導(dǎo)致血清?；撬岷拷档?0%，在老年群體中這一現(xiàn)象更加明顯，血清?；撬岷拷档瓦_(dá)80%，提示?；撬岬膬?nèi)源性合成能力可能隨年齡增長而大幅下降。2023年，Singh等發(fā)現(xiàn)機(jī)體?；撬崴诫S年齡增長顯著下降，而外源性補(bǔ)充可逆轉(zhuǎn)多物種衰老進(jìn)程：使線蟲壽命延長10%~23%，小鼠壽命延長10%~12%，并促進(jìn)免疫系統(tǒng)與器官年輕化，改善衰老相關(guān)指標(biāo)。?；撬峥顾ダ献饔玫臋C(jī)制，可歸納為三個方面：(1)通過清除自由基、激活抗氧化酶系(如SOD、谷胱甘肽)抵抗氧化應(yīng)激；(2)通過調(diào)控代謝通路(如H2S信號、SIRT1-p53軸)維持能量與代謝穩(wěn)態(tài)；(3)通過抑制神經(jīng)炎癥、保護(hù)心血管功能延緩組織退行性病變。以下將圍繞這三個方面系統(tǒng)闡述?；撬岬亩嗑S度抗衰老機(jī)制。

1.1抗氧化應(yīng)激作用：?；撬嶙鳛槎喙δ芸寡趸瘎淇顾ダ瞎δ艿暮诵脑谟谕ㄟ^調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng)以延緩細(xì)胞損傷與組織退化。并且，牛磺酸的抗氧化作用對線粒體功能完整性的保持有積極貢獻(xiàn)。牛磺酸最直接的抗氧化作用體現(xiàn)在清除次氯酸(HClO)等劇毒氧化劑，通過消耗髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-鹵化物系統(tǒng)產(chǎn)生的次氯酸阻斷其對細(xì)胞的氧化損傷。在骨骼肌衰老方面，Barbiera等通過腹膜內(nèi)給藥證實(shí)，?；撬峥梢燥@著降低炎癥因子，改善肌肉微環(huán)境中的氧化還原平衡，不僅抵消衰老相關(guān)的再生障礙，還能通過維持組織穩(wěn)態(tài)延緩骨骼肌退行性變化過程。在骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)中，?；撬嵬ㄟ^O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶(O-GlcNAc

transferase,OGT)介導(dǎo)的O-GlcNAc糖基化修飾與谷胱甘肽過氧化物酶4(glutathioneperoxidase4,GPX4)依賴性抗鐵死亡途徑，協(xié)同抑制軟骨細(xì)胞氧化損傷并延緩?fù)诵行圆∽?。針對衰老相關(guān)代謝性疾病，其對肝臟的保護(hù)作用表現(xiàn)為激活Nrf2信號軸，提升超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、過氧化氫酶(catalase,CAT)等抗氧化酶活性及下游血紅素加氧酶-1(HEMEoxygenase-1,HO-1)、NAD(P)H：醌氧化還原酶1(NAD(P)H：quinoneoxidoreductase1,NQO1)等分子表達(dá)，同時抑制JAK2-STAT1、TLR4/NF-κB等促炎通路，形成氧化-炎癥雙調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；而在高脂高糖飲食誘導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞中，通過Nrf2/HO-1通路增強(qiáng)抗氧化能力，同時抑制線粒體凋亡，有效對抗高糖脂毒性。

對于環(huán)境毒素引發(fā)的衰老相關(guān)損傷，?；撬岵粌H能與輔酶Q10協(xié)同逆轉(zhuǎn)異丙腎上腺素導(dǎo)致的肝腎氧化應(yīng)激，還可通過降低活性氧(reactiveoxygen

species,ROS)、丙二醛(malon-dialdehyde,MDA)等標(biāo)志物，阻斷NF-κB介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)及線粒體凋亡途徑，緩解霉菌毒素DON引發(fā)的肝損傷。值得注意的是，?；撬釋ξ锢硇該p傷(如放療)和生物性應(yīng)激(如水產(chǎn)氨暴露)同樣展現(xiàn)普適性抗氧化效應(yīng)：在放射性頜骨修復(fù)中減少DNA損傷并促進(jìn)骨再生；對大黃魚(Larimichthyscrocea)則通過提升SOD/GPx活性及溶菌酶功能，將MDA水平降低35.3%，有效維持氧化-免疫穩(wěn)態(tài)。人類臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證其抗衰老潛力，55~70歲女性補(bǔ)充?；撬?6周后，血漿SOD水平顯著提升且MDA增長被抑制，證實(shí)其通過維持抗氧化酶活性對抗衰老相關(guān)的氧化失衡。這些跨物種、多組織的抗氧化機(jī)制共同揭示，?；撬嵬ㄟ^維持氧化還原平衡、阻斷炎癥、調(diào)控程序性死亡通路等核心環(huán)節(jié)，系統(tǒng)性延緩氧化應(yīng)激驅(qū)動的細(xì)胞衰老進(jìn)程，為抗衰老干預(yù)提供了多靶點(diǎn)策略。

1.2調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)：除了發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，牛磺酸還通過多維度機(jī)制協(xié)同維持代謝穩(wěn)態(tài)以發(fā)揮抗衰老作用：在細(xì)胞層面，其通過增強(qiáng)谷胱甘肽抗氧化防御體系、抑制鐵過載、促進(jìn)甘油磷脂代謝修復(fù)細(xì)胞膜，并提升線粒體能量代謝，全面改善氧化還原穩(wěn)態(tài)，從而抑制鐵死亡并維持骨骼肌細(xì)胞的代謝完整性和再生能力；在器官互作層面，?；撬岵町惢{(diào)控肝臟(受膳食成分調(diào))與腸道(受能量供應(yīng)主導(dǎo))的代謝酶表達(dá)，維持兩器官間代謝協(xié)同平衡，同時通過定向富集于白色脂肪組織、上調(diào)合成關(guān)鍵酶(如半胱氨酸雙加氧酶)及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TauT表達(dá)，協(xié)同腸道菌群與膽汁酸代謝促進(jìn)脂肪分解，并介導(dǎo)肝臟-腸道-微生物群-脂肪組織的多器官代謝信號聯(lián)動，從而在熱量限制條件下調(diào)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)以驅(qū)動脂肪代謝并維持能量平衡；2021年，Tang等研究發(fā)現(xiàn)，在飲食限制的43名健康受試者中，血清?；撬嵩诮车谌燧^禁食前增加了31%~46%，并與腸道菌群形成“?；撬?微生物”調(diào)節(jié)環(huán)路維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)，并且可通過調(diào)控AMPK/mTOR磷酸化級聯(lián)抑制感染誘導(dǎo)的代謝通路過度激活；此外，其與膽汁酸結(jié)合形成的牛磺膽酸不僅促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化、改善脂質(zhì)吸收以減少肝臟脂肪蓄積，還通過抑制炎性介質(zhì)(如一氧化氮、前列腺素E2、組胺)發(fā)揮系統(tǒng)性抗炎作用，從而多途徑延緩代謝紊亂相關(guān)的衰老進(jìn)程。

1.3.神經(jīng)與心血管保護(hù)作用：

?；撬嵊酗@著的神經(jīng)保護(hù)和心血管保護(hù)作用。在神經(jīng)保護(hù)方面，?；撬嵬ㄟ^減少氧化應(yīng)激、抑制神經(jīng)膠質(zhì)激活、維持突觸連接及促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮吞噬功能，顯著減緩RCS大鼠光感受器退化并增強(qiáng)視網(wǎng)膜功能，表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用。另外，?；撬嵬ㄟ^抑制炎癥因子(TNF-α、IL-6)釋放、減少α-突觸核蛋白聚集、提升多巴胺水平，有效緩解帕金森樣癥狀和神經(jīng)退行性損傷。其神經(jīng)保護(hù)作用還包括調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化、維持突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)、減輕血腦屏障損傷和鐵死亡等。在阿爾茨海默病模型中，牛磺酸通過上調(diào)髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2(triggering

receptorexpressedonmyeloidcells2,TREM2)的表達(dá)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，同時改善記憶障礙并調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitaryadrenalaxis,HPAorHTPAaxis)功能，從而改善認(rèn)知功能，緩解病情，展現(xiàn)其神經(jīng)保護(hù)作用。此外，牛磺酸還能有效對抗藥物(MK-801)引發(fā)的記憶缺陷和運(yùn)動過度問題，讓斑馬魚在實(shí)驗(yàn)中保持正常記憶和活動狀態(tài)，說明它能通過保護(hù)大腦功能來緩解類似精神分裂癥的癥狀，為未來治療提供新思路。在心血管系統(tǒng)方面，祁增華等通過老年小鼠雙盲實(shí)驗(yàn)?zāi)M高污染暴露，補(bǔ)充?；撬峥娠@著緩解PM2.5暴露引發(fā)的老年小鼠心臟損傷。此外，牛磺酸可通過激活SIRT1-p53通路改善心臟功能(提升NAD+/NADH比值、抑制心肌纖維化和氧化應(yīng)激)；通過TonE/TonEBP信號軸上調(diào)TauT表達(dá)以抵御心肌缺血損傷；并通過CBS-H2S通路改善營養(yǎng)不良相關(guān)的血管內(nèi)皮功能障礙。這些機(jī)制共同表明，?；撬嵬ㄟ^協(xié)同抗氧化、抗炎、抗凋亡、調(diào)節(jié)代謝和突觸功能等途徑，在神經(jīng)退行性疾病和心血管衰老中發(fā)揮關(guān)鍵保護(hù)作用，為抗衰老干預(yù)提供了重要的分子靶點(diǎn)和治療策略。

1.4.牛磺酸的其他生理功能：

?；撬嶙鳛閺V泛分布于哺乳動物組織的條件必需氨基酸，參與多種細(xì)胞活動，調(diào)控細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。在滲透壓平衡中，其通過調(diào)節(jié)Na+/Cl-協(xié)同攝取，動態(tài)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)離子梯度，進(jìn)而發(fā)揮滲透壓調(diào)節(jié)的作用。在膜穩(wěn)定性方面，?；撬嵬ㄟ^靜電作用優(yōu)化磷脂比例，抑制磷脂酶C活性，增加鈣結(jié)合位點(diǎn)密度，并促進(jìn)鈣泵和鈉鉀泵功能，從而增強(qiáng)膜穩(wěn)定性。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中，?；撬峥梢种艼NK磷酸化、ROS生成和環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2,

COX-2)表達(dá)，從而發(fā)揮抗破骨細(xì)胞生成作用。此外，在抗腫瘤方面，?；撬嵬ㄟ^下調(diào)N-鈣黏蛋白(N-cadherin,CDH2)、扭轉(zhuǎn)蛋白1(Twist-related

protein1,TWIST1)等上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物并上調(diào)上皮鈣黏蛋白(E-cadherin,E-Cad)，抑制乳腺癌、結(jié)直腸癌等增殖轉(zhuǎn)移，并在動物模型中顯著降低AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸癌發(fā)生率。

2.?；撬岬纳锎x與合成

截至2022年，?；撬岬娜蚴袌鲆?guī)模約為15億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到25億美元，2024—2030年的復(fù)合年增長率為6.5%。市場增長主要得益于功能飲料(如紅牛)和寵物食品需求的持續(xù)攀升，以及醫(yī)藥領(lǐng)域(心血管疾病治療)的應(yīng)用擴(kuò)展。目前?；撬岬墓I(yè)化生產(chǎn)方法包括化學(xué)合成法、酶解法，以及從動物材料中直接提取?；瘜W(xué)合成法是當(dāng)前的主流方法，但存在高能耗、環(huán)境污染等問題?；诮堑鞍自系纳锩附夥?，需依賴特定酶催化體系，成本較高。從動物材料(海鮮、軟體動物、魷魚、水生生物等)中直接提取天然?；撬?，占總牛磺酸市場份額的比例較小(材料有限)，而且產(chǎn)物易殘留動物組織成分，存在藥用安全性隱患。隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，利用合成生物學(xué)技術(shù)理念，以腸道益生菌為底盤細(xì)胞，在腸道原位合成?；撬嵋詮浹a(bǔ)機(jī)體衰老導(dǎo)致的?；撬岷铣赡芰Σ蛔?，增加?；撬岬墓?yīng)，改善衰老及老齡化相關(guān)疾病，是一個極具商業(yè)價值的研究方向。

2.1.牛磺酸在真核細(xì)胞中的合成：

?；撬岬纳锖铣芍饕腥龡l途徑：(1)由L-半胱氨酸經(jīng)半胱氨酸雙加氧酶(cysteinedioxygenase,

CDO)和半胱氨酸亞磺酸脫酶(cysteinesulfinic

aciddecarboxylase,CSAD)催化形成亞?；撬?，再由含黃素單加氧酶1(flavincontainingmonooxygenase

1,FMO1)催化氧合形成?；撬?；(2)由L-半胱氨酸經(jīng)CDO直接催化形成磺基丙氨酸，再由谷氨酸脫羧酶樣蛋白1(glutamatedecarboxylaselikeprotein1,GADL1)和FMO1催化形成牛磺酸；(3)由半胱胺通過半胱胺雙加氧酶(cysteaminedioxygenase,ADO)催化形成亞牛磺酸并通過FMO1介導(dǎo)轉(zhuǎn)化為牛磺酸(圖2)。?；撬嵩谀c道中被?；撬岷粑?xì)菌代謝，主要代謝產(chǎn)物有牛磺膽酸鹽、脒基?；撬岷蚇-乙酰牛磺酸等。牛磺酸在血漿、膽汁、唾液和肌肉組織(心肌、骨骼肌)中非常豐富，心臟中?；撬釢舛瓤蛇_(dá)6μmol/L，血漿?；撬釢舛瓤蛇_(dá)50~150μmol/L。其合成代謝途徑(圖2)在哺乳動物中已經(jīng)得到充分研究，主要以L-半胱氨酸為底物，經(jīng)CDO氧化形成L-半胱氨酸亞磺酸，進(jìn)而在CSAD的作用下，脫羧形成亞牛磺酸，亞牛磺酸被FMO1氧化形成?；撬?。半胱氨酸也可經(jīng)CDO兩步氧化形成磺基丙氨酸，再由CSAD或GADL1脫羧為亞?；撬幔M(jìn)而轉(zhuǎn)化成?；撬帷Ｒ阴］o酶A在細(xì)胞內(nèi)可被水解為泛酰巰基乙胺，泛酰巰基乙胺進(jìn)一步通過泛酰巰基乙胺酶(Vanin-1)催化，生成泛酸和半胱胺，同時為半胱氨酸脫羧形成半胱胺提供能量，半胱胺在ADO的催化作用下形成亞?；撬帷喤；撬嵋部勺园l(fā)形成牛磺酸。

2.2.牛磺酸在原核細(xì)胞中的合成：

在原核生物中?；撬岬暮铣裳芯肯鄬^少。在枯草芽孢桿菌(B.subtilis168)中，半胱氨酸通過CDO轉(zhuǎn)化為半胱氨酸亞磺酸，雖然其CDO與哺乳動物CDO的基因序列僅有15%~30%的相似度，但其活性位點(diǎn)高度保守，說明細(xì)菌中也存在與哺乳動物類似的?；撬嵘锖铣赏緩健?017年，鄧潔等通過未培養(yǎng)土壤微生物宏基因組文庫分析得到的L-半胱氨酸亞磺酸脫羧酶Undec1A，能夠催化L-半胱氨酸脫羧生成β-巰基乙胺，即半胱胺。此外，2013年，Agnello等通過對結(jié)構(gòu)及序列高度相關(guān)的人源CSAD(hCSAD)與谷氨酸脫羧酶(hGAD)進(jìn)行對比分析，鑒定出一個三殘基底物識別基序(X1aa19X2aaX3)，該基序通過活性位點(diǎn)的空間排布特異性結(jié)合不同底物。通過引入該基序，可以將人類谷氨酸脫羧酶(hGAD)改造成對半胱氨酸亞磺酸具有選擇性的酶，并且該基序被發(fā)現(xiàn)在海洋細(xì)菌(如Synechococcussp.PCC7335)中存在，揭示了原核生物中?；撬岬纳锖铣赏緩?，表明這種氨基酸的產(chǎn)生不僅限于真核生物，而是分布在整個生命樹中。

2.3.牛磺酸的合成生物學(xué)細(xì)胞工廠：

鑒于?；撬嵩诳顾ダ戏矫娴囊嫣?，開發(fā)高效合成牛磺酸的益生菌前景廣闊。構(gòu)建基于合成生物學(xué)的牛磺酸細(xì)胞工廠，智能化響應(yīng)宿主體內(nèi)?；撬崴?、動態(tài)合成和分泌?；撬?，實(shí)時定量補(bǔ)充衰老過程中缺失的?；撬?，最終實(shí)現(xiàn)改善衰老和延長健康壽命的目的。目前，利用合成生物學(xué)技術(shù)手段，在改造底盤菌生產(chǎn)牛磺酸方面已取得一定進(jìn)展。利用代謝工程手段在谷氨酸棒狀桿菌中引入半胱氨酸合酶(cysteatesynthase,CS)、CDO1、CSAD的編碼基因，結(jié)合代謝調(diào)控改造，構(gòu)建了?；撬峁こ叹闠au11，24h內(nèi)產(chǎn)量達(dá)62.0±2.4mg/g；將鯉魚(C.carpio)來源的CDO和CSAD編碼基因異源整合到萊茵衣藻(C.reinhardtii)葉綠體中，也成功實(shí)現(xiàn)了?；撬岬暮铣桑a(chǎn)量為0.13~0.14mg/g。然而，仍存在一些技術(shù)瓶頸，比如：底盤菌株與人體腸道微環(huán)境適配性不足，難以長時間在腸道存活；?；撬岷铣芍虚g產(chǎn)物可能對宿主細(xì)胞產(chǎn)生毒性，限制高產(chǎn)菌株的構(gòu)建；缺乏?；撬嵯嚓P(guān)的合成生物學(xué)元件，牛磺酸的智能化響應(yīng)系統(tǒng)尚未見報(bào)道；牛磺酸的主效受體蛋白也尚未鑒定。亟需挖掘更加高效的?；撬岷铣稍c?；撬嶂悄芑憫?yīng)元件，利用合成生物學(xué)技術(shù)手段在益生菌底盤細(xì)胞中優(yōu)化重構(gòu)牛磺酸合成與分泌系統(tǒng)，以活體益生菌形式在腸道中原位合成與分泌?；撬?，從而發(fā)揮抗衰老的效果，實(shí)現(xiàn)延長壽命同時改善老齡化相關(guān)疾病的目的。2.4.?；撬岬姆纸獯x：

?；撬崾呛虬被岬淖罱K代謝產(chǎn)物，在哺乳動物中，牛磺酸下游的幾種次級代謝物分別包括?；悄懰猁}、脒基?；撬岷蚇-乙酰?；撬?。膽酸輔酶A：氨基酸N-?；D(zhuǎn)移酶(bileacid-CoA:

aminoacidN-acyltransferase,BAAT)將?；撬崤c膽汁酸結(jié)合生成?；悄懰猁}和其他膽汁鹽。除此之外，2024年，Wei等在哺乳動物鑒定到首個N-乙酰?；撬崴饷浮狿TER，其能夠?qū)-乙酰?；撬崴鉃榕；撬岷鸵宜狨ィ⑶掖呋；撬嵯騈-乙酰?；撬岬姆较蜣D(zhuǎn)變。而在微生物中，?；撬嵬ㄟ^?；撬崦摎涿?tauropinedehydrogenase,TDH)形成磺基乙醛，該酶需要細(xì)胞色素C維持活性，或者通過牛磺酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(taurine-pyruvate

aminotransferase,Tpa)催化形成磺基乙醛；然后在磺乙醛乙酰轉(zhuǎn)移酶(sulfoacetaldehyde

acetyltransferase,

Xsc)的作用下，?；撬崦摶巧蓙喠蛩?/p>