胰十二指腸切除術(shù)后出血的診療進展完整版胰十二指腸切除術(shù)是當(dāng)今較為復(fù)雜的手術(shù)之一，至今仍是治療胰頭及壺腹周圍癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。而胰十二指腸切除術(shù)后出血是胰十二指腸切除術(shù)后的并發(fā)癥之一，雖然發(fā)生率不高，但較為嚴重，甚至危及生命。本文總結(jié)了胰十二指腸切除術(shù)后出血的原因、危險因素、診斷、治療及預(yù)防等研究進展。胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)操作難度高，涉及范圍廣，術(shù)后并發(fā)癥多，至今仍是治療胰頭及壺腹周圍癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。隨著各大醫(yī)療中心的發(fā)展，PD術(shù)后死亡率也明顯下降，從20%降低至5%以下[1]，這歸功于手術(shù)技術(shù)的革新、圍手術(shù)期管理以及并發(fā)癥管理的優(yōu)化。盡管如此，PD術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率依舊維持在50%左右[2]，PD術(shù)后并發(fā)癥包括胰瘺、膽漏、胃排空延遲、腹腔感染等，其中胰十二指腸切除術(shù)后出血(post-pancreaticoduodenectomyhemorrhage,PPH)是一種相對少見但較為嚴重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，嚴重威脅患者的生命安全[3,4,5]。本文對PPH的分類、原因、危險因素、診斷、治療及預(yù)防的研究進展進行綜述。一、PPH分類根據(jù)出血的時間、部位和嚴重程度，PPH有不同的分類方法，最具爭議的是根據(jù)時間劃分。Yeo[6]在1995年提出了早期出血和延遲性出血的區(qū)分，認為兩者的界限在術(shù)后24h，這個界限前后出血的機制及治療方式均不同。隨后，Rumstadt等[7]在1998年將這一界限延長至術(shù)后2周，研究者除了將手術(shù)技術(shù)失誤的患者納入早期出血，還納入了彌漫性出血及胰瘺導(dǎo)致的出血患者，從而導(dǎo)致劃分時間延長。2007年Blanc等[8]的研究則將術(shù)后3d內(nèi)發(fā)生的出血歸類為早期出血，術(shù)后1周后的出血定義為延遲性出血，并且數(shù)據(jù)顯示在術(shù)后4～7d內(nèi)并無術(shù)后出血的患者。早期及延遲性出血定義經(jīng)過多年演變，最終于2007年國際胰腺外科研究組(InternationalStudyGroupofPancreaticSurgery,ISGPS)發(fā)布了最終標(biāo)準(zhǔn)：早期出血被定義為術(shù)后24h內(nèi)的出血，延遲性出血被定義為術(shù)后24h之后的出血。同時，根據(jù)出血部位將PPH分為腹腔內(nèi)出血和消化道出血，根據(jù)嚴重程度分為輕度出血和重度出血。其中，輕度出血為少量或中等量出血(血紅蛋白水平下降<3g/dl)，無或輕微臨床損傷，無需侵入性干預(yù)即再次手術(shù)或數(shù)字減影血管造影(digitalsubtractionangiography,DSA)，保守治療成功(液體復(fù)蘇和輸血2～3單位濃縮紅細胞)。重度出血為較大出血量(血紅蛋白水平下降>3g/dl)，以及可能危及生命的臨床損傷，伴有心動過速、低血壓和/或少尿，治療包括輸血(≥3單位濃縮紅細胞)和/或侵入性干預(yù)(再次手術(shù)或DSA)。結(jié)合出血時間、部位和嚴重程度三個方面，ISGPS又將PPH分為A級、B級、C級。A級為早期輕度出血，B級為早期重度出血或延遲性輕度出血，C級為延遲性重度出血(腹腔內(nèi)出血或消化道出血均可)[5]。ISGPS提供了一個客觀、清晰的PPH定義和臨床分級，為PPH的標(biāo)準(zhǔn)化、量化、治療以及療效判斷提供了參考。二、PPH原因及危險因素早期PPH主要是由于手術(shù)中操作不當(dāng)，使消化道重建的吻合口未完全縫合或手術(shù)區(qū)域的血管未完全結(jié)扎，也可能與術(shù)后凝血功能異常相關(guān)。而延遲性PPH是由術(shù)后胰瘺、腹腔感染、消化液對血管的腐蝕、假性動脈瘤或其他術(shù)后并發(fā)癥所致。PPH有諸多影響因素，涉及患者自身情況、手術(shù)操作及術(shù)后并發(fā)癥等，按時間順序可分為術(shù)前、術(shù)中以及術(shù)后影響因素。1．術(shù)前影響因素：研究表明，PPH的術(shù)前影響因素主要包括：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、合并癥、腹部手術(shù)史、術(shù)前血清總膽紅素、術(shù)前膽道引流和膽道引流持續(xù)時間等[4]。Gao等[9]研究證實腹部手術(shù)史是早期和延遲性PPH的危險因素，有腹部手術(shù)史的患者實施手術(shù)會更加困難，這類患者腹部會出現(xiàn)血管豐富的瘢痕、組織粘連和解剖結(jié)構(gòu)的改變，容易引發(fā)出血并增加止血的難度。單因素分析，術(shù)前低白蛋白血癥也與早期和延遲性PPH相關(guān)，術(shù)前血清白蛋白水平低預(yù)示著患者肝功能不全及營養(yǎng)不良，這類患者往往難以耐受手術(shù)，術(shù)后吻合口愈合不良，容易產(chǎn)生腹水、術(shù)后胰瘺等[9]。2．術(shù)中影響因素：研究表明，PPH的術(shù)中影響因素主要包括：手術(shù)切除類型、手術(shù)時間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血量、胰管直徑、胰管支架置入、膽道引流術(shù)后、淋巴結(jié)切除范圍、血管重建和胰腺吻合方式等[4]。Gao等[9]研究分析，血管重建是早期PPH的危險因素，血管重建不僅增加了手術(shù)復(fù)雜性而且可能導(dǎo)致血流動力學(xué)改變。另有文獻報道，微創(chuàng)PD與開放PD術(shù)后出血的原因不同。在開腹PD術(shù)中，PPH常見原因為吻合技術(shù)欠佳及血管結(jié)扎不精確。而微創(chuàng)PD術(shù)中PPH多與外科能量器械和管道閉合裝置的不當(dāng)應(yīng)用相關(guān)，易致消化道瘺。此外，超聲刀等或造成熱損傷，而血管夾使用不當(dāng)則可能引發(fā)動脈瘤[10]。此外，有研究表明，胰腺質(zhì)地軟是PD術(shù)后胰瘺的危險因素。胰腺質(zhì)地軟的患者在胰腸吻合過程中，縫合線張力過高會導(dǎo)致胰腺組織受損，胰液從受損部位漏出；而縫合線張力過低又會導(dǎo)致胰腺組織與腸管貼合不緊密，胰液從吻合口漏出，從而增加了術(shù)后胰瘺的風(fēng)險[11]。術(shù)后胰瘺是延遲性PPH的危險因素[4,9,12,13]。3．術(shù)后影響因素：研究表明，PPH的術(shù)后影響因素主要包括：術(shù)后胰瘺、膽漏、腹腔感染、病理結(jié)果和假性動脈瘤等[4]。Liang等[14]研究納入103例PD及保留幽門的PD術(shù)后胰瘺患者，分析PD術(shù)后胰瘺相關(guān)性出血的危險因素。經(jīng)單因素與多因素logistic回歸分析，術(shù)后胰瘺高分級增加了術(shù)后胰瘺相關(guān)性出血的風(fēng)險。文獻表明，假性動脈瘤與PD術(shù)后致死性出血密切相關(guān)。在PD術(shù)中，特別是在淋巴結(jié)清掃過程中，鈍性分離或骨骼化血管可能會引發(fā)醫(yī)源性血管損傷，隨后可能因消化酶的侵蝕而惡化，進而易發(fā)生假性動脈瘤。同時，胰瘺或腹腔內(nèi)膿腫也可對吻合部位或血管壁造成侵蝕，加劇損傷，最終導(dǎo)致假性動脈瘤的形成[15]。Chipaila等[16]研究中，多因素logistic回歸分析，手術(shù)時間長是PD術(shù)后假性動脈瘤破裂導(dǎo)致患者死亡的危險因素，同時研究顯示，PD術(shù)后假性動脈瘤破裂是PPH發(fā)生的主要原因，大多數(shù)患者表現(xiàn)為延遲性出血。三、PPH的診斷及預(yù)測因素PPH病情危重，預(yù)后不良，因此早期診斷至關(guān)重要。明確出血部位是及早干預(yù)和阻斷其進展的前提。1．PPH的臨床表現(xiàn)：患者出現(xiàn)以下一項或多項臨床表現(xiàn)時即可確診PPH：血流動力學(xué)出現(xiàn)顯著不穩(wěn)定，血紅蛋白水平下降至少2g/dl，腹腔引流管持續(xù)引流出新鮮血液，出現(xiàn)黑便、嘔血等消化道出血的臨床表現(xiàn)[17]。2．PPH的內(nèi)鏡檢查：內(nèi)鏡檢查是PPH常見的診斷方法之一，內(nèi)鏡檢查兼具診斷和治療的優(yōu)勢，不僅可以明確并治療上消化道、吻合口或其他潛在出血，還可以檢查有無吻合口瘺。但也有學(xué)者認為內(nèi)鏡檢查對延遲性PPH的診斷效果不佳，甚至有誤導(dǎo)性。手術(shù)后的消化道解剖結(jié)構(gòu)變化可能導(dǎo)致內(nèi)鏡檢查難以準(zhǔn)確識別出血部位，從而延誤最佳治療時機[13]。有學(xué)者建議，內(nèi)鏡檢查主要適用于胰腺切除術(shù)后2～3d內(nèi)懷疑出血部位源于胃腸吻合口或腸腸吻合口的PPH患者。后期出現(xiàn)的延遲性PPH通常不是吻合口引起的(胰腸吻合口除外)[12]。3．PPH的影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查是目前診斷PPH的主要手段，主要包括DSA以及增強CT(包括CT血管造影)。一項薈萃分析報道，DSA明確PPH出血來源的靈敏度為69%[3]。Chen等[18]研究中，24例PPH患者進行DSA，診斷出12例為內(nèi)臟動脈出血。這些患者均接受了微彈簧圈栓塞治療，其中10例止血成功，提示DSA對PPH患者的診斷價值。在另一項研究中納入32例接受介入治療的延遲性PPH患者，DSA診斷PPH的靈敏度低于50%。分析原因：首先，DSA對活動性動脈出血具有較高的診斷價值，而對靜脈出血或動脈小分支出血診斷價值不高；其次，間歇性出血可能會使DSA診斷呈假陰性[19]。研究表明，CT診斷胰腺切除術(shù)后出血患者出血部位的靈敏度與DSA相當(dāng)[3]。考慮到CT應(yīng)用廣泛及其在評估PPH以外的并發(fā)癥中的價值，CT依然是PPH患者診斷的首選方法[17]。但CT診斷PPH的缺點如下：(1)患者早期CT表現(xiàn)正常并不能排除PPH的風(fēng)險。Uchida等[20]研究中，盡管PD術(shù)后患者早期頻繁接受CT檢查，但診斷的PPH多數(shù)并非由CT發(fā)現(xiàn)，而是基于臨床癥狀，提示CT在PPH診斷方面的局限性。(2)CT無法在診斷PPH的同時及時干預(yù)。CT只能作為一種診斷方法，在明確出血部位后，需其他措施止血。4．前哨出血：前哨出血最早由Brodsky和Turnbull[21]提出，定義為先于延遲性PPH(通常為出血前6h～10d)腹腔引流管或消化道內(nèi)的間歇性少量出血。研究表明，前哨出血往往源于腹腔內(nèi)的假性動脈瘤，與較高的再手術(shù)率和死亡率存在關(guān)聯(lián)[18]。對于出現(xiàn)前哨出血的患者，需要保持警惕以預(yù)防PPH，降低再手術(shù)和死亡的風(fēng)險。Blanc等[8]主張，對于前哨出血或有延遲性PPH風(fēng)險的患者，利用CT可早期診斷假性動脈瘤，有助于提高經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞(transcatheterarterialembolization,TAE)治療效果。然而，Tien等[22]研究證明，盡管CT相較DSA創(chuàng)傷更小，但DSA診斷前哨出血及假性動脈瘤更為精準(zhǔn)，有效降低PPH的風(fēng)險。更重要的是，DSA不僅具備診斷功能，還能用于治療，這是CT無法比擬的。5．預(yù)測因素：PPH的預(yù)測因素目前未得到廣泛關(guān)注，因為PPH患者數(shù)量較少，這使得相關(guān)研究難以開展。近期，隨著PPH預(yù)測因素研究的深入，也逐步構(gòu)建了PPH的預(yù)測模型。有研究分析了151例PD術(shù)后患者資料，經(jīng)多因素logistic回歸分析，胰瘺的CT特征(胰周液體積聚并含有空氣)以及腹腔膿腫的CT特征(胰周液體積聚并伴有邊緣強化或氣體)均可作為延遲性PPH的預(yù)測因素[23]。另有研究通過logistic回歸分析，術(shù)后高水平的血清C反應(yīng)蛋白與C級PPH相關(guān)[20,24]。Vilhav等[25]研究中，分析了23例C級PPH患者與92例相匹配的對照組資料。多因素logistic回歸分析，術(shù)后第5或6天的C反應(yīng)蛋白是C級的影響因素(OR＝1.14，95%CI：1.03～1.27，P＝0.012)。另據(jù)文獻報道，術(shù)后胰瘺是延遲性PPH的重要預(yù)測因素[26]。Birgin等[26]研究篩選出PPH的危險因素，分別為前哨出血、引流液中培養(yǎng)的念珠菌種類、CT提示胰周積液伴氣體、CT提示胰周積液伴邊緣強化，構(gòu)建出血風(fēng)險預(yù)測模型，有助于醫(yī)生早期識別PPH高危患者。Ikuta等[27]運用自適應(yīng)合成采樣技術(shù)，構(gòu)建了用于預(yù)測PPH的機器學(xué)習(xí)模型，對PPH預(yù)測因素進行了排序，術(shù)后7d內(nèi)的C反應(yīng)蛋白峰值、術(shù)前中性粒細胞/淋巴細胞比值、男性以及術(shù)前血紅蛋白水平被列為PPH預(yù)測因素的前四位。四、PPH的治療早期和延遲性PPH的原因、嚴重程度各不相同，所以治療方式亦有所不同。及時合理的治療直接關(guān)系到PPH患者的預(yù)后。1．早期PPH：A級出血一般為毛細血管或靜脈出血，可行保守治療，同時也必須密切監(jiān)測患者生命體征、血紅蛋白變化情況等[10]。早期重度出血若表現(xiàn)為消化道出血可行內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡治療消化道潰瘍出血的患者效果顯著，有效降低了整體發(fā)病率和死亡率。超過半數(shù)的胰腸吻合口出血初始呈現(xiàn)為消化道出血，隨后腹腔內(nèi)出血，需聯(lián)合內(nèi)鏡與介入治療。為確保內(nèi)鏡治療的安全性，應(yīng)在氣管插管全身麻醉下進行，避免患者發(fā)生反流誤吸[13]。因為內(nèi)鏡治療具有局限性，手術(shù)治療是內(nèi)鏡治療失敗或表現(xiàn)為腹腔內(nèi)出血的早期PPH的首選治療方式。術(shù)式和手術(shù)時機應(yīng)根據(jù)患者的整體情況、出血時間、出血部位、出血嚴重程度等綜合判斷。早期PPH若能清晰觀察到出血部位或吻合口瘺，可直接進行結(jié)扎縫合。另外，鉤突殘端出血是發(fā)生早期PPH的重要原因之一。由于鉤突的位置隱蔽，動脈分支結(jié)構(gòu)復(fù)雜，止血手術(shù)難度增加。同時，鉤突殘端壞死也是延遲性PPH的潛在風(fēng)險。所以，鉤突全切除是防止殘留胰腺組織出血的好方法[9]。在剖腹探查過程中，對于活動性出血，應(yīng)使用不可吸收縫線而非電凝方式止血，對于非活動性出血，則應(yīng)立即清除腹腔內(nèi)的積血或血凝塊，并對可疑出血部位采用紗布按壓止血[13]。由于術(shù)后早期腹腔粘連和水腫尚未嚴重，此時進行剖腹探查手術(shù)不僅操作便捷，而且患者的預(yù)后更佳。如今，微創(chuàng)PD在國內(nèi)發(fā)展迅速，越來越多的研究證明微創(chuàng)PD在技術(shù)層面上是安全可行的。相較于開放PD，微創(chuàng)PD在達到腫瘤R0切除的同時，還能縮短患者的術(shù)后住院時間，展示了微創(chuàng)優(yōu)勢[28]。2．延遲性PPH：延遲性PPH多發(fā)生在PD術(shù)后1周。一般對于血流動力學(xué)穩(wěn)定的延遲性PPH患者，尤其是形成假性動脈瘤的患者，首選介入治療。介入治療具有創(chuàng)傷小、止血率高的優(yōu)點，可避免再次手術(shù)創(chuàng)傷。研究數(shù)據(jù)表明，與手術(shù)比較，PPH患者介入治療的死亡率顯著降低[4,29]。介入治療主要包括TAE和覆膜支架置入兩種。TAE通過栓塞出血動脈及側(cè)支血管止血，技術(shù)成熟且止血確切。胃十二指腸動脈、肝動脈及腸系膜上動脈是延遲性PPH常見的責(zé)任血管[29]。胃十二指腸動脈有條件時可直接栓塞，若胃十二指腸動脈殘端過短，則需要栓塞肝動脈。在行肝動脈栓塞之前，需行DSA檢查，明確出血責(zé)任血管及側(cè)支血管，而且有助于評估門靜脈血流狀態(tài)以及側(cè)支循環(huán)的通暢性。若過程中不慎阻斷側(cè)支循環(huán)，將影響肝臟通過門靜脈或側(cè)支血管建立正常的血供，引發(fā)肝臟缺血壞死等一系列嚴重并發(fā)癥[30]。若采取上述方法反復(fù)造影仍無法明確責(zé)任血管時，可根據(jù)PD術(shù)后患者出血的病情選擇經(jīng)驗性栓塞止血。Yekebas等[12]研究顯示，5例胰腺切除術(shù)后出血缺乏明確血管造影證據(jù)的患者中，經(jīng)驗性栓塞后有4例達到了預(yù)期的止血效果。Khalsa等[29]研究中，PD術(shù)后出血患者經(jīng)驗性栓塞后同樣達到止血效果。經(jīng)驗性栓塞通常以胃十二指腸動脈、腸系膜上動脈的分支血管作為目標(biāo)，以確保止血的準(zhǔn)確性和有效性。延遲性PPH合并術(shù)后胰瘺的患者需要在接受TAE之后進一步干預(yù)：清除腹腔內(nèi)的感染源，持續(xù)有效地腹腔引流，并密切監(jiān)測PD術(shù)后引流液中淀粉酶的水平[31]。近年來，覆膜支架置入因可以維持肝臟正常血流灌注而被廣泛關(guān)注。有研究證明覆膜支架置入可有效治療胃十二指腸動脈殘端出血或源于肝、脾動脈的假性動脈瘤，同時還保證血管通暢[30]。但有以下局限性：(1)僅適用直徑較大(≥5mm)且走行較直的血管，血管走行迂曲、直徑小便無法置入[32]。(2)選擇合適尺寸的支架較為困難，尺寸過小可能導(dǎo)致支架在血管移位，造成腹痛或消化道出血；反之，支架尺寸過大可能導(dǎo)致血管破裂。(3)關(guān)于支架是否具有長期通暢性及并發(fā)癥的研究數(shù)據(jù)很少，Min等[33]研究報道PPH患者接受覆膜支架置入術(shù)后1年通暢率僅為52.9%。延遲性PPH若為嚴重活動性出血、內(nèi)鏡治療或介入治療失敗、門靜脈及其分支出血以及存在持續(xù)的腹腔內(nèi)侵蝕性因素(如胰瘺、腹腔膿腫或膽漏等)首選手術(shù)治療[34]。相關(guān)研究表明，PPH患者剖腹探查手術(shù)的成功率為56%(46/82)。手術(shù)治療的優(yōu)勢在于能夠直接干預(yù)出血部位，手術(shù)可全面探查腹部情況，及時處理其他并發(fā)癥，并且對內(nèi)鏡治療或介入治療難以處理的復(fù)雜性出血止血效果明確，但剖腹探查手術(shù)的死亡率高達37%(14/38)，這可能與手術(shù)本身導(dǎo)致的并發(fā)癥(如全身炎癥反應(yīng)綜合征等)有關(guān)[3]。在延遲性術(shù)后胰瘺相關(guān)性出血手術(shù)中，胰管外引流術(shù)可作為胰腺殘端處理的首選方式之一，能有效引流胰液，避免持續(xù)腐蝕腹腔，引起胰酶激活，造成廣泛粘連，且該術(shù)式簡單易行，無需廣泛解剖胰腸吻合口及周圍組織[34]。胰管外引流術(shù)成功率高，能保留胰腺功能，缺點是胰液丟失導(dǎo)致胰腺外分泌功能不全，長期留置引流管降低生活質(zhì)量，且后期還需行二期胰腸吻合術(shù)[35]。若PPH患者反復(fù)出血，術(shù)式可選擇全胰切除術(shù)，但因術(shù)后并發(fā)癥、短期及長期預(yù)后結(jié)果并不理想，故并不作為首選術(shù)式[36]。全胰切除術(shù)可以解決胰瘺或殘余胰腺組織滲血的問題，故在PPH和術(shù)后胰瘺的治療中仍有重要作用。擇期全胰切除術(shù)可作為多發(fā)胰腺癌的治療選擇之一，但需充分告知患者術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險。3．再出血：發(fā)生PPH采取一定措施治愈后，仍可能再次出血。Yekebas等[12]研究顯示，在首次介入治療后，胰腺切除術(shù)后患者再出血的比例為30%(13/44)。一項納入33例PPH患者的回顧性研究中，25例為腐蝕性出血，8例為非腐蝕性出血，經(jīng)剖腹探查手術(shù)治療、保守治療或介入治療后，腐蝕性出血組有11例再出血，而非腐蝕性出血組無再出血[34]。PPH患者再出血需根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、出血時間以及血流動力學(xué)的穩(wěn)定性綜合處理。若提示消化道再出血，可重復(fù)行內(nèi)鏡檢查；若提示腹腔內(nèi)再出血，則行CT和DSA檢查。PD術(shù)后再出血行抗感染治療的同時，需充分引流腹腔內(nèi)的液體，必要時可行穿刺置管，甚至積極手術(shù)治療[37]。五、PPH的預(yù)防面對不同原因的PPH，在PD術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后應(yīng)形成常規(guī)預(yù)防的意識，以免造成不可逆轉(zhuǎn)的后果。1．術(shù)前評估：在PD術(shù)前，可以通過患者的一些臨床癥狀和體征、實驗室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)預(yù)測發(fā)生PPH的可能性。為了提升PD的效果與患者術(shù)后恢復(fù)的質(zhì)量，需先糾正患者PD術(shù)前的低白蛋白血癥、低血小板及凝血功能異常等。對于診斷為梗阻性黃疸的患者，應(yīng)行減黃治療以降低患者手術(shù)及術(shù)后感染、胰瘺的風(fēng)險。術(shù)前影像學(xué)檢查建議采用二維與三維相結(jié)合的方式，盡早明確患者血管變異的走行情況，從而精準(zhǔn)制定手術(shù)方案，避免術(shù)中誤傷血管[10]。2．術(shù)中處理：PPH最有效的預(yù)防措施是手術(shù)中對創(chuàng)面、血管及器官之間的細致縫合。而隨著能量器械技術(shù)的日漸成熟，合理使用能量器械也是預(yù)防PPH的方法之一。在手術(shù)過程中，術(shù)者務(wù)必保持操作的精細與輕柔，避免粗暴地牽拉或撕扯血管。同時，需要密切關(guān)注超聲刀、電凝鉤等能量器械的使用技巧，確保操作