不同的機制感知ER應(yīng)激，并協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能、蛋白質(zhì)折疊和細(xì)

胞存活。對這些途徑的深入了解為治療與ER應(yīng)激相關(guān)的疾病(如阿

爾茨海默病、帕金森病和囊性纖維化)提供了新的靶點。

第二部分PERK通路：減緩蛋白質(zhì)翻譯

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點

PERK通路：減緩蛋白質(zhì)翻譯

1.PERK是一種跨膜受體蛋白，屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERstress)

傳感器家族。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡時，未折疊或錯誤折疊的

蛋白質(zhì)會在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累，導(dǎo)致PERK激活。

2.活化的PERK通過磷酸化其底物cIF2a來抑制蛋白質(zhì)翻

譯的起始。elF2a的磷酸化導(dǎo)致其與翻譯起始因子eIF2B的

親和力降低，從而阻礙40S核糖體亞基與mRNA和起始

tRNA的結(jié)合，最終抑制蛋白質(zhì)翻譯。

3.蛋白質(zhì)翻譯的減緩是細(xì)胞對抗ERstress的一種保護性反

應(yīng)。通過減少蛋白質(zhì)合成，細(xì)胞可以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)載，獲

得時間來清除未折疊的蛋白質(zhì)并恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。

PERK通路的生理作用

1.ERstress是細(xì)胞對各種環(huán)境壓力的常見反應(yīng)，包括饑餓、

缺氧和毒性物質(zhì)。PERK通路是細(xì)胞應(yīng)對ERstress的關(guān)鍵

信號傳導(dǎo)途徑，通過抑制蛋白質(zhì)翻譯來減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的負(fù)擔(dān)。

2.PERK通路在發(fā)育、代謝和免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要

的作用。例如，在饑餓情況下，PERK通路通過抑制蛋白質(zhì)

翻譯來節(jié)省能量，而在免疫反應(yīng)中，PERK通路限制炎癥信

號分子的產(chǎn)生。

3.PERK通路與多種疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病、代謝

性疾病和癌癥。在這些疾病中，ERstress的慢性激活會導(dǎo)

致PERK通路過度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡或功能障礙。

PERK通路：減緩蛋白質(zhì)翻譯

胞體應(yīng)激的蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)通路是一個保守的信號轉(zhuǎn)

導(dǎo)途徑，響應(yīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激而激活。ER應(yīng)激是指ER穩(wěn)態(tài)的失衡，

可由各種因素引起，包括蛋白質(zhì)翻譯、糖基化或脂質(zhì)合成增加，以及

鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

當(dāng)ER應(yīng)激發(fā)生時，會激活PERK,從而磷酸化翻譯起始因子eIF2a。

eIF2a的磷酸化導(dǎo)致其活性降低，進而抑制蛋白質(zhì)翻譯。這可以減輕

ER應(yīng)激，因為較低的蛋白質(zhì)翻譯速率將減少新蛋白質(zhì)的合成，從而減

輕ER蛋白質(zhì)折疊的負(fù)擔(dān)。

PERK通路還通過激活A(yù)TF4和CHOP等轉(zhuǎn)錄因子來調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和存

活。ATF4誘導(dǎo)生長阻滯和抗凋亡基因的表達，而CHOP誘導(dǎo)促凋亡基

因的表達。因此，F(xiàn)ERK通路可以調(diào)節(jié)細(xì)胞對ER應(yīng)激的反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)

胞適應(yīng)性或凋亡結(jié)局。

PERK通路激活的機制

PERK通路由ER應(yīng)激傳感器IREIa、PERK和ATF6激活。IREIa感知

未折疊的蛋白質(zhì)，而PERK和ATF6感知ER鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

當(dāng)未折疊的蛋白質(zhì)積累時，IREla自二聚化并自磷酸化，進而活化內(nèi)

切核糖核酸酶活性JREla切割XBP1mRNA,生成剪接的XBPlsmRNA,

該mRNA編碼一個轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)ER應(yīng)激反應(yīng)基因的表達。

當(dāng)ER鈣穩(wěn)態(tài)失衡時，鈣離子從ER流失，導(dǎo)致PERK和ATF6從ER膜

釋放。釋放后的PERK自二聚化并自磷酸化，進而活化激酶活性。PERK

磷酸化eIF2。,抑制蛋白質(zhì)翻譯。另一方面，ATF6轉(zhuǎn)運到高爾基體，

在那里被剪切并激活，進而調(diào)節(jié)ER應(yīng)激反應(yīng)基因的表達。

PERK通路的作用

PERK通路在維持ER穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞存活中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。PERK

通路的激活可以導(dǎo)致以下作用：

*調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)翻譯：PERK通路通過抑制elF2a的活性，減緩蛋白質(zhì)

翻譯，減輕ER的蛋白質(zhì)折疊負(fù)擔(dān)。

*誘導(dǎo)細(xì)胞死亡：PERK通路可以通過激活CHOP,誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。CHOP

誘導(dǎo)促凋亡基因的表達，例如Bim和PUMA。

*調(diào)節(jié)自噬：PERK通路還可以通過激活自噬相關(guān)基因，調(diào)節(jié)自噬。自

噬是一種細(xì)胞過程，通過降解和回收細(xì)胞成分來維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

*調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)：PERK通路參與調(diào)節(jié)先天免疫反應(yīng)。PERK通路激活

的細(xì)胞可以釋放促炎細(xì)胞因子，例如IL-6和IL-8。

PERK通路在疾病中的作用

PERK通路在多種疾病中發(fā)揮作用，包括：

*神經(jīng)退行性疾?。篜ERK通路在阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮

側(cè)索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病中被激活。PERK通路的激活與神經(jīng)元

死亡有關(guān)。

*心血管疾?。篜ERK通路在缺血性心臟病和心力衰竭等心血管疾病

中被激活。PERK通路的激活與心肌細(xì)胞死亡有關(guān)。

*癌癥：PERK通路在某些癌癥中被激活。PERK通路的激活與腫瘤細(xì)

胞存活和轉(zhuǎn)移有關(guān),

PERK通路靶向治療

由于PERK通路在多種疾病中發(fā)揮作用，因此針對該通路的研究正在

進行中，以開發(fā)新的治療方法。一些抑制PERK通路活性的潛在藥物

已被開發(fā)出來，并且正在臨床試驗中進行評估。這些藥物有可能為治

療神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病和癌癥等多種疾病提供新的治療策略。

第三部分IREI通路：降解mRNA和激活XBP1

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點

IREI通路激活XBP1的機制

l.IREla磷酸化：當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時，IREla發(fā)生二聚化

和自磷酸化，激活其內(nèi)切酶活性。

2.XBP1mRNA剪接：激活的IREla切割XBP1mRNA,去

除內(nèi)含子，形成剪接型XBPImRNA。

3.XBP1蛋白翻譯：剪接型XBPlmRNA被翻譯成XBPI蛋

白，其具有轉(zhuǎn)錄因子活性。

IRE1通路降解mRNA的機

制1.RIDD復(fù)合體組裝：激活的IREla與剪接位點識別因子

(TRAF2)、核糖核酸外切酶(RNaseL)和其他因子形成

RIDD復(fù)合體。

2.mRNA降解：RIDD復(fù)合體識別并降解含有未折疊蛋白

編碼的mRNA,清除錯誤折疊的蛋白質(zhì)。

3.適應(yīng)性翻譯：IREI通路通過選擇性降解mRNA,調(diào)控內(nèi)

質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下基因表達，促進細(xì)胞適應(yīng)。

IRE1通路：降解mRNA和激活XBP1

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器1RE1(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)RNA酶1)是一類跨膜蛋

白，其胞外結(jié)構(gòu)域感知未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有

RNA酶和激酶活性。在胞體應(yīng)激下，IRE1通過如下機制發(fā)揮作用：

mRNA降解：

IRE1自二聚化并自磷酸化后，其RNA酶結(jié)構(gòu)域被激活。激活的IRE1

剪切并降解未折疊蛋白編碼的mRNA,包括編碼分泌蛋白、膜蛋白和內(nèi)

質(zhì)網(wǎng)駐留蛋白的mRNA。mRNA降解有助于減少未折疊蛋白的累積，緩

解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

XBP1激活：

IREI還剪切未折疊蛋白反應(yīng)元件(UPR)靶基因XBP1的mRNA。這一

剪切過程觸發(fā)一個非傳統(tǒng)剪接事件，將XBP1mRNA的內(nèi)部序列消除,

產(chǎn)生了剪接的XBP1(sXBPl)mRNAosXBPlmRNA翻譯成激活轉(zhuǎn)錄因子

sXBPl蛋白。

sXBPl蛋白轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，激活多個靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

折疊、運輸和降解的蛋白質(zhì)。XBP1還參與調(diào)控脂質(zhì)合成、氧化應(yīng)激反

應(yīng)和細(xì)胞凋亡。

1RE1通路在胞體應(yīng)激中的作用：

IRE1通路在胞體應(yīng)激下發(fā)揮至關(guān)重要的作用：

*保護細(xì)胞：通過降解未折疊mRNA和激活XBP1,IRE1通路有助于減

輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，保護細(xì)胞免于凋亡。

*調(diào)節(jié)適應(yīng)性反應(yīng)：XBP1靶基因激活一系列適應(yīng)性反應(yīng)，包括增加

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力、增強蛋白質(zhì)降解和分泌途徑。

*細(xì)胞死亡：在長期或嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，IRE1通路可以觸發(fā)細(xì)

胞凋亡，清除受損細(xì)胞。

1RE1通路的調(diào)節(jié)：

IRE1通路受到多種因素的調(diào)節(jié)，包括：

*伴侶蛋白：HSPA5(GRP78)等伴侶蛋白與IRE1結(jié)合，抑制其自二

聚化和激活。

*激酶:IRE1的激酶活性受其他激酶，如PKR樣激酶(PRK)的調(diào)節(jié)。

*磷酸酶：磷酸酶，如PTPN22(TCPTP),可以反磷酸化IRE1,抑制

其激活。

通過這些調(diào)節(jié)機制，IRE1通路能夠根據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的強度和持續(xù)時

間進行動態(tài)響應(yīng)，平衡細(xì)胞適應(yīng)和死亡之間的微妙平衡。

第四部分ATF6通路：誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點

【ATF6通路：誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展

開】1.ATF6傳感器蛋白駐留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受損時，ATF6

蛋白酶活性位點被激活，釋放出ATF6f轉(zhuǎn)錄因子。

2.ATF6f轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)運到核內(nèi)，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)相關(guān)

基因的表達，如GRP78/BiP和CHOP,以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。

3.當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷嚴(yán)重?zé)o法修復(fù)時，ATF6「可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，

消除受損細(xì)胞，維持組織穩(wěn)態(tài)。

【ATF6逋路與疾病】

ATF6通路：誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開

ATF6(activatingtranscriptionfactor6)通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反

應(yīng)的主要調(diào)控通路之一，它在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)

中發(fā)揮關(guān)鍵作用。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生折疊應(yīng)激時，ATF6通路被激活，從而

誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)，促進錯誤折疊蛋白質(zhì)的清除和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的恢

復(fù)。

ATF6的結(jié)構(gòu)和功能

ATF6是一種跨膜蛋白，由6個疏水跨膜結(jié)構(gòu)域和兩個親水端組成。N

端親水端含有bZIP結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)與靶基因的DNA結(jié)合，C端親水端

則含有多個調(diào)節(jié)域°在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)條件下，ATF6與GRP78(78kDa葡

萄糖調(diào)節(jié)蛋白)結(jié)合，保持其無活性狀態(tài)。

ATF6通路的激活

當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊應(yīng)激發(fā)生時，錯誤折置的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中積累，導(dǎo)

致GRP78與這些蛋白質(zhì)結(jié)合。GRP78與錯誤折疊蛋白質(zhì)結(jié)合后，釋放

與ATF6結(jié)合的位點，導(dǎo)致ATF6的釋放和激活。

激活的ATF6隨后通過兩種不同的機制進行蛋白水解加工：

*S1P途徑：在S1P途徑中，ATF6被S1P酶切割，釋放其細(xì)胞質(zhì)N

端片段ATF6f。ATF6f可以轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核，在那里它與XBPls（剪接X

盒結(jié)合蛋白1）等其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)基因

的轉(zhuǎn)錄。

*S2P途徑：在S2P途徑中，ATF6被S2P酶切割，釋放其細(xì)胞質(zhì)C

端片段ATF6coATF6c是一種具有泛素連接酶活性的轉(zhuǎn)錄抑制因子，

參與調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和細(xì)胞凋亡。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)

ATF6通路的主要功能之一是誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)

是一種細(xì)胞適應(yīng)性機制，它通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的折疊能力和促進錯誤折

疊蛋白質(zhì)的清除來應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

ATF6通路通過轉(zhuǎn)錄上調(diào)以下效應(yīng)蛋白來誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)：

*XBPls：XBPls是一種轉(zhuǎn)錄因子，它調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)相關(guān)基因

的轉(zhuǎn)錄。

*BiP/GRP78：GRP78是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白，它促進錯誤折疊蛋白

質(zhì)的折疊和周轉(zhuǎn)。

*PDI：PDI是一種氧化還原酶，它參與蛋白質(zhì)折疊和二硫鍵形成。

*ER01：ER01是一種氧化還原酶，它維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化環(huán)境，從而促

進蛋白質(zhì)的正確折疊。

ATF6通路在疾病中的作用

ATF6通路在多種疾病中發(fā)揮著重要作用，包括：

*神經(jīng)退行性疾病：ATF6通路在神經(jīng)元存活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)中具有關(guān)

鍵作用。ATF6通路的失調(diào)與阿爾茨海默病、帕金森病和肌萎縮側(cè)索硬

化癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生有關(guān)。

*代謝性疾病：ATF6通路參與肝臟糖異”、脂質(zhì)代謝和胰島素敏感

性等代謝過程的調(diào)節(jié)。ATF6通路的失調(diào)與非酒精性脂肪性肝病、2型

糖尿病和肥胖癥等代謝性疾病有關(guān)。

*癌癥：ATF6通路可以促進或抑制腫瘤的發(fā)展，具體取決于腫瘤類

型和背景。在某些癌癥中，ATF6通路被激活，以應(yīng)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊應(yīng)激，

并促進腫瘤生長和存活。而在其他癌癥中，ATF6通路被抑制，導(dǎo)致細(xì)

胞凋亡和腫瘤抑制。

結(jié)論

ATF6通路是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控通路，它在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)

和誘導(dǎo)細(xì)胞適應(yīng)性反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。ATF6通路通過轉(zhuǎn)

錄上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)展開反應(yīng)相關(guān)效應(yīng)蛋白，促進錯誤折疊蛋白質(zhì)的清除和

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能的恢復(fù)。ATF6通路在多種疾病中發(fā)揮著重要作用，深入了

解其機制對于開發(fā)新的治療策略具有重要意義。

第五部分細(xì)胞器應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點

【內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERStress)]

1.ER應(yīng)激是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)功能障礙引起的，表現(xiàn)為蛋白

質(zhì)錯誤折疊和積累，導(dǎo)致細(xì)胞器應(yīng)激反應(yīng)的激活。

2.ER應(yīng)激反應(yīng)涉及多個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括未折疊蛋白反

應(yīng)(UPR),它通過PERK、IRE1和ATF6等效應(yīng)器蛋白調(diào)

節(jié)ER功能和細(xì)胞命運。

3.慢性或嚴(yán)重的ER應(yīng)激可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或細(xì)胞自噬，而

短暫或適度的ER應(yīng)激則可以作為細(xì)胞適應(yīng)和存活的信號。

【線粒體應(yīng)激】

細(xì)胞器應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERstress)

ER應(yīng)激主要通過蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、磷脂酰肌醇激酶相

關(guān)激酶(IRE1)和激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)這三個信號通路進行c

*PERK通路：當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力受損時，PERK被磷酸化激活，進而

磷酸化真核起始因子2。(eIF2a)oeIF2a磷酸化抑制蛋白質(zhì)合成，

從而減輕ER蛋白質(zhì)負(fù)載。此外，PERK激活NF-KB信號通路，誘導(dǎo)

促凋亡基因表達。

*IRE1通路：IRE1是一個跨膜蛋白，具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔域和胞質(zhì)激酶域。

ER應(yīng)激時，IRE1被二聚化和自磷酸化激活，切割剪接轉(zhuǎn)錄因子X盒

結(jié)合蛋白1(XBPDmRNA,產(chǎn)生具有轉(zhuǎn)錄活性的剪接XBP1。剪接XBP1

調(diào)節(jié)ER折疊相關(guān)基因和凋亡基因的表達。

*ATF6通路：ATF6也是一個跨膜蛋白，ER應(yīng)激時，ATF6從ER膜釋

放到高爾基體，并被剪切激活。激活的ATF6轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核，調(diào)節(jié)ER

折疊相關(guān)基因和凋亡基因的表達。

線粒體應(yīng)激

線粒體應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過Bel-2家族蛋白、在線粒體外膜形戌孔

道釋放促凋亡因子，以及激活線粒體融合或分裂調(diào)控線粒體功能。

*Bel-2家族蛋白：Bcl-2和Bcl-xL等抗凋亡蛋白抑制促凋亡蛋白

Bax和Bak的活化，防止線粒體外膜孔道形成和細(xì)胞凋亡。而Bax、

Bak等促凋亡蛋白促進線粒體外膜孔道形成，釋放細(xì)胞色素c、半胱

大冬酶3(caspase-3)等促凋亡因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

*線粒體融合和分裂：線粒體融合和分裂是由動力相關(guān)蛋白KDrpl).

密蛋白融合蛋白1(Mfnl)和密蛋白融合蛋白2(Mfn2)等蛋白調(diào)節(jié)。

線粒體融合形成較大的、功能更強的線粒體，而線粒體分裂產(chǎn)生較小

的、功能較弱的線粒體。線粒體應(yīng)激時，融合和分裂過程失衡，導(dǎo)致

線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡。

溶酶體應(yīng)激

溶酶體應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過溶酶體相關(guān)膜蛋白l(LAMPl)和溶酶體

膜相關(guān)蛋白2(LAMP2)進行。

*LAMP1和和MP2通路:LAMP1和LAMP2是溶酶體膜上的糖蛋白,ER

應(yīng)激時,LAMP1和LAMP2的表達增加。增加的LAMP1和LAMP2與鈣離

子結(jié)合，調(diào)節(jié)溶酶體腔內(nèi)環(huán)境，并促進溶酶體自噬，從而清除受損的

溶酶體。

細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激

細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過熱休克蛋白(HSPs)和泛素蛋白酶體系

統(tǒng)進行。

*HSPs通路：HSPs是一組高度保守的分子伴侶蛋白，在細(xì)胞應(yīng)激條

件下表達增加。HSPs與錯誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合，促進蛋白質(zhì)折疊或降

解。

*泛素蛋白酶體系統(tǒng)：泛素蛋白酶體系統(tǒng)負(fù)責(zé)降解細(xì)胞內(nèi)異?；虿恍?/p>

要的蛋白質(zhì)。ER應(yīng)激時，錯誤折疊的蛋白質(zhì)被泛素化，然后被蛋白酶

體降解。

核糖體應(yīng)激

核糖體應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過mTORCl信號通路進行。

*mTORCl通路：mTORCl是一個絲氨酸/蘇氨酸激酶復(fù)合物，調(diào)節(jié)蛋白

質(zhì)合成和細(xì)胞代謝°ER應(yīng)激時，mTORCl活性受抑制，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合

成減少和細(xì)胞代謝重編程，從而緩解ER壓力。

細(xì)胞器應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用

細(xì)胞器應(yīng)激信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間存在著廣泛的相互作用和串?dāng)_。例如:

*ER應(yīng)激可以通過IRE1通路激活JNK信號通路，從而導(dǎo)致線粒體凋

To

*線粒體應(yīng)激可以通過激活PERK通路抑制蛋白質(zhì)合成，從而緩解ER

壓力。

*細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激可以通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解線粒體蛋白，促進線粒

體功能障礙。

這些相互作用和串?dāng)_共同調(diào)節(jié)細(xì)胞對應(yīng)激的反應(yīng)，決定細(xì)胞的命運是

生存、適應(yīng)還是死亡。

第六部分線粒體應(yīng)激：激活unfoldedproteinresponse

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點

線粒體應(yīng)息：激活unfolded

proteinresponse1.線粒體應(yīng)激，例如未赤疊蛋白蓄積，會觸發(fā)線粒體未折

疊蛋白應(yīng)答（UPRmt）。UPRmt通過激活跨膜蛋白PERK

（蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶）和ATF6（激活轉(zhuǎn)錄因子6）來

減輕線粒體應(yīng)激。

2.PERK磷酸化真核起始因子2a?F2a）,從而抑制蛋白

質(zhì)合成，防止進一步的蛋白折疊負(fù)荷。ATF6轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)

網(wǎng)，剪接和激活轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)線粒體蛋白折疊和抗氫化

酶的表達。

3.UPRmt與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白應(yīng)答（UPRer）密切相關(guān)，

UPRer是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中激活的一組適應(yīng)性通路。這兩種

UPR通路之間的串?dāng)_對于維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和應(yīng)對細(xì)胞應(yīng)激

至關(guān)重要。

miRNA在UPRmt中的作

用1.microRNA（miRNA）是一類小非編碼RNA,在UPRmt

中發(fā)揮著重要作用。一些miRNA,例如miR-34a和miR-

155,靶向UPRint相關(guān)基囚，抑制UPRrm信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，

2.其他miRNA,例如miR-133和miR-210,通過二調(diào)

UPRmt介導(dǎo)的靶基因，激活UPRmt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。miRNA對

UPRmt的調(diào)控有助于調(diào)節(jié)線粒體功能和細(xì)胞存活。

3.研究miRNA在UPRmt中的作用對于了解線粒體疾

病和癌癥等相關(guān)疾病的發(fā)病機制至關(guān)重要。

線粒體應(yīng)激與細(xì)胞凋亡

1.過度的線粒體應(yīng)激會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，即編程性細(xì)胞死

亡。線粒體應(yīng)激通過多個機制觸發(fā)細(xì)胞凋亡，包括細(xì)胞色

素c釋放、半胱天冬酶激活和激活促凋亡蛋白Baxo

2.UPRmt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在決定細(xì)胞命運方面發(fā)揮著雙重作用。

一方面，它可以激活適應(yīng)性通路，促進細(xì)胞存活。另一方

面，持續(xù)或嚴(yán)重的線粒體應(yīng)激會導(dǎo)致UPRmt介導(dǎo)的細(xì)胞

凋亡。

3.理解線粒體應(yīng)激與細(xì)胞凋亡之間的聯(lián)系對于開發(fā)針對

線粒體相關(guān)疾病的新型治療策略至關(guān)重要。

線粒體應(yīng)激與衰老

1.線粒體應(yīng)激是衰老過程中的一個重要因素。隨著年齡的

增長，線粒體功能下降，導(dǎo)致線粒體應(yīng)激增加。線粒體應(yīng)激

可以通過氧化應(yīng)激、能量代謝障礙和死亡信號通路促進衰

老。

2.UPRmt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在衰老中也發(fā)揮著復(fù)雜的作用。一方

面，它可以通過激活自噬和抗氧化酶的表達來減輕線粒體

應(yīng)激和延緩衰老。另一方面，持續(xù)的UPRml信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也會

導(dǎo)致線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡。

3.研究線粒體應(yīng)激和UPRmt在衰老中的作用對于開發(fā)

抗衰老干預(yù)措施具有重要意義。

線粒體應(yīng)激與代謝疾病

1.線粒體應(yīng)激與代謝疾病，例如肥胖、2型糖尿病和心血

管疾病密切相關(guān)。線粒體應(yīng)激導(dǎo)致能量代謝障礙，例加氧

化磷酸化受損和脂肪酸氧化抑制，從而加劇代謝疾病。

2.UPRmt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在代謝疾病中具有雙重作用。一方面，

它可以改善能量代謝和減少氧化應(yīng)激，從而減輕代謝疾病。

另一方面，持續(xù)的UPRmt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)會導(dǎo)致線粒體功能障

礙和胰島素抵抗。

3.了解線粒體應(yīng)激和UPRmt在代謝疾病中的作用對于

開發(fā)針對這些疾病的新型治療策略至關(guān)重要。

線粒體應(yīng)激與神經(jīng)退行性疾

病1.線粒體應(yīng)激是神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默病和帕

金森病的主要病因之一。帕金森病病理學(xué)中的線粒體應(yīng)激

會導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡。阿爾茨海默病病理學(xué)中的統(tǒng)

粒體應(yīng)激會導(dǎo)致淀粉樣蛋白-6沉積和認(rèn)知功能障礙。

2.UPRmt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在神經(jīng)退行性疾病中也發(fā)揮著復(fù)雜的

作用。一方面，它可以通過激活自噬和抗氧化酶的表達來

減輕線粒體應(yīng)激和神經(jīng)毒性。另一方面，持續(xù)的UPRmt信

號轉(zhuǎn)導(dǎo)會導(dǎo)致神經(jīng)元死17和認(rèn)知功能障礙。

3.研究線粒體應(yīng)激和UPRmt在神經(jīng)退行性疾病中的作

用對于開發(fā)針對這些疾病的新型治療策略至關(guān)重要。

線粒體應(yīng)激：激活unfoldedproteinresponse

線粒體應(yīng)激，通常由線粒體功能障礙引起，導(dǎo)致蛋白質(zhì)折疊失常，從

而激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）.UPR是一條保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，旨

在恢復(fù)蛋白穩(wěn)態(tài)，并在應(yīng)激條件下維持細(xì)施存活。

UPR的激活機制：

線粒體應(yīng)激破壞了線粒體膜電位，導(dǎo)致線粒體間隙中鈣離子濃度的增

加。鈣離子通過抑制GRP75/mortalin（一種線粒體駐留的分子伴侶）

與TRE1a（UPR傳感器的主要亞型）的相互作用，從而激活UPR。

UPR的轉(zhuǎn)導(dǎo):

IREIa通路：

*激活I(lǐng)REIa導(dǎo)致剪接XBP1mRNA,產(chǎn)生活性異構(gòu)體XBPls0

*XBPls轉(zhuǎn)錄UPR目標(biāo)基因，包括ER伴侶、折疊酶和降解酶，以

恢復(fù)蛋白穩(wěn)態(tài)。

PERK通路：

*激活PERK導(dǎo)致其自磷酸化和eIF2a的磷酸化。

*磷酸化eIF2a抑制總體蛋白質(zhì)合成，同時選擇性地翻譯ATF4,

ATF4是一種轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)UPR目標(biāo)基因。

ATF6通路：

*線粒體應(yīng)激導(dǎo)致ATF6從ER膜釋放。

*活性的ATF6轉(zhuǎn)承到細(xì)胞核，并轉(zhuǎn)錄UPR目標(biāo)基因，促進ER擴

增和折疊酶的表達。

UPR在線粒體應(yīng)激中的作用：

UPR在線粒體應(yīng)激中發(fā)揮雙重作用：

保護作用：

*UPR恢復(fù)ER穩(wěn)態(tài)，緩解蛋白質(zhì)折疊失常。

*UPR誘導(dǎo)抗氧化劑和抗凋亡因子的表達，保護細(xì)胞免受進一步的損

傷。

促凋亡作用：

*長期或嚴(yán)重的UPR會導(dǎo)致持續(xù)的ER應(yīng)激，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

*UPR激活也可以增加線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放幾率，從而釋放促

凋亡因子。

線粒體應(yīng)激和疾病：

線粒體應(yīng)激和UPR失調(diào)與多種人類疾病有關(guān)，包括神經(jīng)退行性疾病

（例如帕金森病和阿爾茨海默病）、代謝綜合征和癌癥。因此，了解

UPR在線粒體應(yīng)激中的作用對于開發(fā)治療這些疾病的新策略至關(guān)重

要。

結(jié)論：

線粒體應(yīng)激激活UPR,以應(yīng)對蛋白質(zhì)折疊失常。UPR具有雙重作用，

既具有保護作用又有促凋亡作用。闡明UPR在線粒體應(yīng)激中的確切

作用將有助于理解多種人類疾病的病理生理學(xué)，并為治療開發(fā)提供新

的靶點。

第七部分氧化應(yīng)激：誘導(dǎo)Nrf通路

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點

氧化應(yīng)激：誘導(dǎo)Nrf通路

1.氧化應(yīng)激是細(xì)胞內(nèi)氧化劑-抗氧化劑平衡失衡的現(xiàn)象，可

激活Nrf2途徑。

2.氧化應(yīng)激導(dǎo)致反應(yīng)性鼠類（ROS）生成，從而激活Nrf?

的氧化傳感器KEAP1,使其解離Nrf2o

3.游離的Nrf?與其搭檔Maf蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核，

增強抗氧化蛋白和解毒師的基因轉(zhuǎn)錄。

Nrf2的轉(zhuǎn)錄激活

l.Nif2在細(xì)胞核內(nèi)與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合，增強

下游基因的轉(zhuǎn)錄。

2.ARE存在于多種抗氧化薜和解毒酶的啟動子區(qū)域，包括

HO-HGPx和GSTo

3.Nrf2的轉(zhuǎn)錄激活作用增強了細(xì)胞對氧化應(yīng)激的抵抗力，

保護細(xì)胞免受氧化損傷。

Nrf2途徑的負(fù)反饋調(diào)葦

I.Nrf?途徑的激活受負(fù)反饋調(diào)節(jié)，以防止過度激活.

2.KLF9和Cul3等蛋白復(fù)合物識別并泛素化Nrf2,將其

靶向蛋白酶體降解。

3.負(fù)反饋調(diào)節(jié)確保了Nrf2途徑在氧化應(yīng)激條件下適當(dāng)?shù)?/p>

激活和恢復(fù)。

Nrf2途徑在疾病中的作用

LNrf2途徑在多種疾病中發(fā)揮保護作用，包括神經(jīng)退行性

疾病、心血管疾病和癌癥。

2.Nrf2激活可通過抗氧化和抗炎作用減輕神經(jīng)元損傷、改

善血管功能和抑制腫瘤生長。

3.研究表明，Nrf2途徑的調(diào)控可作為這些疾病的潛在治療

策略。

Nrf2通路的藥物靶向

1.Nrf2通路的藥物靶向已成為治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的

潛在策略。

2.小分子激動劑可穩(wěn)定Nrf2,增強其轉(zhuǎn)錄活性，從而發(fā)揮

保護作用。

3.Nrt2通路的藥物靶向為開發(fā)針對氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的

新型療法提供了機會。

Nrf2通路的未來研究方向

1.探索Nrf2途徑與其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的相互作用，

以全面了解氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)。

2.研究Nrf2通路的異構(gòu)體和后翻譯修飾，以揭示其功能

多樣性。

3.開發(fā)新型的Nrf2途徑靶向劑，以提高其靶向性和有效

性，用于治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病。

氧化應(yīng)激：誘導(dǎo)Nrf2通路

氧化應(yīng)激，即活性氧物種(ROS)水平增加，是引發(fā)胞體應(yīng)激的主要

因素之一。ROS可通過多種途徑誘導(dǎo)Nrf2通路，包括：

#氧化修飾Keapl

Keapl是Nrf2的主要抑制劑。在穩(wěn)態(tài)下，Keapl與Nrf2結(jié)合，將

其定位于細(xì)胞質(zhì)中并標(biāo)記為泛素化降解。氧化應(yīng)激會導(dǎo)致Keapl發(fā)

生氧化修飾，如半胱氨酸殘基的氧化，從而改變其與Nrf2的相互作

用。氧化修飾的Keapl失去對Nrf2的抑制作用，使Nrf2能夠游

離并轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核。

#解離Cul3-Rbxl-Keapl復(fù)合物

Keapl作為Cul3-RbxlE3泛素連接酶復(fù)合物的底物銜接子，參與

Nrf2的泛素化降解。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致Cul3-Rbxl-Keapl復(fù)合物解

離。這種解離破壞了Nrf2的泛素化降解，從而使其穩(wěn)定。

#磷酸化Nrf2

氧化應(yīng)激可通過激活多種激酶，如MAPK、PI3K/Akt和PKC,導(dǎo)致

Nrf2的磷酸化。Nrf2磷酸化位點的特異性因細(xì)胞類型和氧化劑而

異。磷酸化Nrf2增加其與Keapl的解離，促進其轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核并

激活轉(zhuǎn)錄。

#氧化還原敏感元件（ARE）的氧化

ARE是Nrf2調(diào)控的基因啟動子或增強子的順式作用元件。氧化應(yīng)

激可導(dǎo)致ARE發(fā)生氧化，如鳥喋吟堿基的氧化。氧化ARE增強Nrf2

的結(jié)合，促進其募集到靶基因啟動子上，并激活轉(zhuǎn)錄。

#Nrf2通路的激活效應(yīng)

一旦激活，Nrf2轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核并與小Maf蛋白（如MafG.MafF）形

成異源二聚體。Nrf2-Maf二聚體結(jié)合到ARE上，啟動或增強下游靶

基因的轉(zhuǎn)錄，這些鴕基因參與抗氧化防御、解毒和細(xì)胞保護等功能。

Nrf2通路靶基因包括：

-抗氧化酶：谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）、超氧化物歧化酶（SOD）.

血紅素加氧酶T（H0-1）

解毒酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）、UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）

-應(yīng)激蛋白：熱休克蛋白（HSP）

-細(xì)胞保護因子：血紅素加氧酶T（HOT）、鐵死亡調(diào)節(jié)蛋白T（FERDl）

Nrf2通路在調(diào)節(jié)焦化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。通過激活靶

基因的轉(zhuǎn)錄，Nrf2增強細(xì)胞的抗氧化能力、解毒功能和細(xì)胞保護機

制，從而減輕氧化應(yīng)激造成的損傷。

第八部分ER-線粒體-溶酶體交叉點

關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點

ER-線粒體-溶酶體交叉點

1.ER-線粒體-溶酶體交點是細(xì)胞內(nèi)的一個動態(tài)區(qū)域，在那