第一章

免疫學概述第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)

目錄免疫的概念和功能免疫學的發(fā)展史免疫學在臨床實踐中的應用學

習

目

標

素質目標知識目標能力目標培養(yǎng)勇于探索的科學精神和嚴謹、認真的工作態(tài)度掌握免疫的概念，理解免疫的功能，了解免疫學的發(fā)展歷史以及在臨床實踐中的應用。培養(yǎng)科學思維能力

第一節(jié)免疫的概念和功能

是機體識別并清除抗原性異物，維持機體生理平衡與穩(wěn)定的一種功能。一

、免疫的概念和功能（一）概念（二）免疫的功能1.免疫防御：指機體識別與排除病原微生物等抗原異物的能力。2.免疫穩(wěn)定

：識別和清除損傷或衰老的細胞的功能3.免疫監(jiān)視：指機體識別和清除體內的突變細胞和病毒感染細胞的功能

第二節(jié)免疫學的發(fā)展史

二、免疫學的發(fā)展史（一）經(jīng)驗免疫學時期（二）科學免疫學時期（三）現(xiàn)代免疫學時期

中國古代種人痘

琴納種牛痘

免疫學的發(fā)展史（一）經(jīng)驗免疫學時期

最后一例天花患者:阿里·毛·馬林

1.減毒疫苗的發(fā)現(xiàn)

2.抗毒素的發(fā)現(xiàn)3.克隆選擇學說提出4.免疫應答機制的提出5.ABO血型及過敏現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)免疫學的發(fā)展史（二）科學免疫學時期

狂犬病疫苗雞霍亂疫苗炭疽病疫苗

狂犬病疫苗雞霍亂疫苗炭疽病疫苗免疫學的發(fā)展史（二）科學免疫學時期LouisPasteu

LouisPasteu

發(fā)現(xiàn)抗毒素并治愈一名白喉患者發(fā)現(xiàn)抗毒素并治愈一名白喉患者

狂犬病疫苗雞霍亂疫苗炭疽病疫苗免疫學的發(fā)展史（二）科學免疫學時期LouisPasteuEmilvonBehring(1845-1917)

發(fā)現(xiàn)抗毒素并治愈一名白喉患者

狂犬病疫苗雞霍亂疫苗炭疽病疫苗Burnet（1957年）克隆選擇學說，對免疫學的發(fā)展產(chǎn)生了革命性的影響。免疫學的發(fā)展史（二）科學免疫學時期LouisPasteuMacFarlaneBurnet（1899-1985）發(fā)現(xiàn)細胞吞噬作用，提出細胞免疫理論發(fā)現(xiàn)細胞吞噬作用，提出細胞免疫理論

發(fā)現(xiàn)抗毒素并治愈一名白喉患者

狂犬病疫苗雞霍亂疫苗炭疽病疫苗

提出體液免疫理論和抗體生成的側鏈學說免疫學的發(fā)展史

LouisPasteuEliMetchnikoff(1845-1916)PaulEhrilich(1854-1915)

20世紀80年代以后。分子免疫學快速發(fā)展，科學家們先后克隆出許多有重要生物學功能的細胞因子，隨后它們逐漸成為免疫生物治療的重要研究方向。進入21世紀之后，固有免疫受體介導的免疫細胞活化及其信號轉導機制的研究成為生物醫(yī)學領域的熱點。免疫學的發(fā)展史（三）現(xiàn)代免疫學時期

第三節(jié)免疫學在臨床實踐中的應用是利用抗原與抗體特異性結合的原理，通過多種技術手段檢測疾病相關標志物，為臨床提供精準、快速的檢測結果。三、免疫學在臨床實踐中的應用（一）免疫診斷（二）免疫預防（三）免疫治療

疫苗仍是預防和控制傳染病的最重要手段并取得了重大進展。

單克隆抗體制劑、基因工程細胞因子、免疫細胞等小結1.免疫是是機體識別并清除抗原性異物，維持機體生理平衡與穩(wěn)定的一種功能。體現(xiàn)在免疫防御、免疫穩(wěn)定、免疫監(jiān)視三個方面。

2.免疫學是人類與感染性疾病長期斗爭發(fā)展起來的。

3.免疫學在現(xiàn)代臨床疾病的診斷、預防、治療上發(fā)揮重要的作用。路雖遠，行則將至事雖難，做則必成第二章

抗原第一節(jié)第二節(jié)

目錄抗原的概念和性能抗原的特性和交叉反應學

習

目

標

具備嚴謹認真的工作態(tài)度，具有關愛生命、救死扶傷的職業(yè)素養(yǎng)。素質目標能說出抗原、免疫原性、免疫反應性的概念；理解抗原的特異性。能列舉決定抗原免疫原性的條件和醫(yī)學上重要的抗原物質。了解共同抗原和交叉反應。知識目標能夠運用所學的抗原知識，進行血型分析。能力目標

第一節(jié)抗原的概念和性能抗原通常是指能被T、B細胞表面TCR或BCR分子特異識別結合，刺激T、B細胞活化、增殖、分化，產(chǎn)生特異性淋巴細胞或抗體并與之特異性結合，進而發(fā)揮免疫效應的物質。一、概念（一）基本概念（二）基本性能1.免疫原性：

能與TCR或BCR分子結合，刺激T或B細胞活化、增殖、分化，產(chǎn)生效應T細胞和（或）抗體的性能。2.免疫反應性：能與相應免疫應答產(chǎn)物抗體和效應T細胞發(fā)生特異性結合的性能。同時具有免疫原性和抗原性的物質稱為完全抗原。誘導機體產(chǎn)生免疫應答的抗原多為完全抗原。有些物質只有抗原性，無免疫原性，它們屬于半抗原，或稱不完全抗原。只有少數(shù)物質如一些小分子化學物質和藥物屬于半抗原。賦予半抗原免疫原性的物質稱為載體。二、完全抗原、半抗原和載體半抗原載體效應

1.異物性：化學結構與宿主自身成分不同，或機體的免疫活性細胞從未接觸過的物質。2.化學性質：天然抗原多為有機大分子，一般而言，蛋白質是良好抗原。3.分子量大小

：一般情況下，抗原的分子量等于或大于10kDa，且分子量越大，免疫原性越強。4.分子構象：抗原分子構象發(fā)生改變，其免疫原性也會隨之發(fā)生改變。5.易接近性：易接近性是指抗原表位能被TCR或BCR分子所識別結合的難易程度，越易被識別結合，免疫原性越強，反之越弱。6.物理狀態(tài)：一般顆粒性抗原的免疫原性較可溶性抗原的強。三、影響抗原免疫原性的因素（一）抗原的性質

1.遺傳因素：個體不同，遺傳基因各異，主要是MHC的不同，使不同個體對同一抗原所產(chǎn)生免疫應答的強度甚至類型存在差別。2.年齡、性別和健康狀態(tài)：一般情況下，嬰幼兒和老年人對抗原的應答相對弱，而青壯年對抗原的應答相對強；雌性動物比雄性動物抗體生成高，但懷孕動物的應答能力受到顯著抑制；感染或使用免疫抑制劑等都能干擾和抑制免疫系統(tǒng)對抗原的應答。（二）宿主因素抗原進入機體的數(shù)量、途徑、次數(shù)等均可影響機體對抗原的應答。抗原免疫途徑以皮內效果最佳，皮下次之，繼之為肌注，靜脈或腹腔注射較差，而口服抗原易誘導免疫耐受。（三）抗原進入機體的方式

第二節(jié)抗原的特性和交叉反應抗原分子中，具有一定化學組成和空間構型、代表抗原特異性的化學結構稱為抗原表位，也稱抗原決定簇或抗原決定基。一、抗原的特異性（一）抗原表位的概念（二）抗原表位的類型1.構象表位和順序表位：根據(jù)結構不同，可以將其分為構象表位和順序表位。2.T細胞表位和B細胞表位：被TCR分子特異識別結合的抗原表位稱T細胞表位；被BCR分子特異識別結合的抗原表位稱B細胞表位。

共同抗原：兩種不同的物質間有相同或相似的表位（抗原決定簇），稱為共同抗原。

交叉反應：抗體與具有相同或相似表位的其他抗原之間的反應，稱交叉反應。二、共同抗原表位和交叉反應

1.根據(jù)抗原誘導抗體產(chǎn)生是否需要Th細胞的參與分為胸腺依賴性抗原和胸腺非依賴性抗原。2.根據(jù)抗原提呈細胞內抗原的來源分為外源性抗原和內源性抗原。3.其他分類（一）抗原的分類1.異種抗原：指來自于另一個物種的抗原。2.同種抗原：指存在于同一物種內不同個體間的抗原，也稱同種異體抗原或同種異型抗原。醫(yī)學中比較重要的同種抗原主要有紅細胞血型抗原、人類主要組織相容性抗原等。3.異嗜性抗原：指存在于不同物種間的結構相同或相似的抗原，本質是共同抗原。4.自身抗原：指能誘導自身免疫應答的自身物質。5.腫瘤抗原

是指細胞癌變過程中出現(xiàn)的新抗原或腫瘤細胞異?；蜻^度表達的抗原，可分為腫瘤特異性抗原（TSA）和腫瘤相關抗原（TAA）。（二）醫(yī)學中重要的抗原小結1.抗原的概念和性能。2.抗原的特異性。3.影響抗原誘導免疫應答的因素。4.醫(yī)學上重要的抗原物質。路雖遠，行則將至事雖難，做則必成第三章

免疫球蛋白與抗體第一節(jié)人工制備抗體的類型第二節(jié)第三節(jié)第四節(jié)

目錄免疫球蛋白與抗體的概念免疫球蛋白的結構與類型各類免疫球蛋白的特點與功能學

習

目

標

素質目標知識目標能力目標具備嚴謹認真的工作態(tài)度，具有關愛生命、救死扶傷的職業(yè)素養(yǎng)。掌握抗體、免疫球蛋白的概念；掌握免疫球蛋白的基本結構及生物學功能。熟悉免疫球蛋白的水解片段；熟悉各類免疫球蛋白的主要功能。了解免疫球蛋白的血清型及單克隆抗體。能夠運用所學的知識分析免疫血清在臨床上的應用。

第一節(jié)免疫球蛋白與抗體的概念

一、抗體（antibody，Ab）（一）概念（二）存在部位血清、其他體液或外分泌液中

將抗體介導的免疫稱為體液免疫將含有抗體的血清稱為抗血清或免疫血清電泳區(qū)帶：大部分在γ區(qū)帶，故曾有γ球蛋白（或丙種球蛋白）之稱。B細胞接受抗原刺激后轉化為漿細胞，由漿細胞合成分泌的具有與相應抗原發(fā)生特異性結合的球蛋白，稱為抗體。

一、免疫球蛋白（immunogolobulin,Ig)（一）概念（二）兩者關系

Ig=Ab+化學結構類似物

Ab

=IgIg

≠Ab（功能）（結構）具有抗體活性或化學結構與抗體相似的球蛋白統(tǒng)稱為免疫球蛋白。

第二節(jié)免疫球蛋白的結構和類型

一、免疫球蛋白的結構（一）免疫球蛋白的基本結構由二硫鍵相連的四條對稱的多肽鏈構成的單體。形成一“Y”字形結構。

重鏈(H)

輕鏈(L)輕鏈為重鏈的1/2，約由214個氨基酸組成。根據(jù)輕鏈的不同，分為κ、λ兩型。正常人血清Ig的κ:λ=2:1天然的Ig單體結構中，兩條重鏈同類，兩條輕鏈同型。（一）免疫球蛋白的基本結構1.重鏈：2.輕鏈：450～550個氨基酸殘基，分子量約55～75kD。根據(jù)Ig重鏈抗原性的差異，Ig可分為五類

即IgG、IgM、IgA、IgD、IgE，相應H鏈為γ、μ、α、δ及ε鏈。1.連接鏈（J鏈）：由漿細胞合成。

主要作用：在H鏈的羧基端將Ig單體連接成雙體或多聚體，起穩(wěn)定多聚體結構及參與體內運轉的作用。2.分泌片（SP)：由粘膜上皮細胞合成。是分泌型IgA（SIgA）的結構成分。作用：保護SIgA抵抗外分泌液中蛋白酶的降解作用和介導多聚IgA向粘膜上皮外主動輸送的作用。（二）免疫球蛋白的其它結構

二、免疫球蛋白的功能區(qū)（一）可變區(qū)（V區(qū)）（二）恒定區(qū)（C區(qū)）近N端的1/2L鏈和1/4（或1/5）H鏈，氨基酸的組成及序列變化較大，而得名。⑴

超變區(qū)（HVR）：V區(qū)內變化最為劇烈的特定部位。L鏈3個，H鏈3個。因其在空間結構上可與抗原決定簇形成精密的互補，故又稱互補性決定區(qū)（CDR）,是抗體與抗原結合的關鍵部位。⑵骨架區(qū)（FR）：Ig分子V區(qū)超變區(qū)之外的部位，其氨基酸組成及排列相對保守。有4個骨架區(qū)。近C端的1/2L鏈及3/4（或4/5）H鏈。

氨基酸組成在同一物種的同一類Ig中相對穩(wěn)定。

位于CH1～CH2之間。富含脯氨酸，對蛋白酶敏感，易伸展彎曲。作用：(1)彎曲利于V區(qū)與不同距離的抗原表位結合。

(2)使Ig分子發(fā)生“T”“Y”的構型改變，暴露補體結合位點。

二、免疫球蛋白的功能區(qū)（三）絞鏈區(qū)

三、免疫球蛋白的水解片段（一）木瓜蛋白酶的水解片斷（二）胃蛋白酶的水解片段

用木瓜蛋白酶水解IgG,得到二個相同的單價抗原結合片段（Fab段）和一個可結晶片段（Fc段）用胃蛋白酶水解IgG，得到一個與抗原雙價結合的F(ab’)2段和小分子多肽碎片(pFc’)小分子多肽碎片(pFc’)小分子多肽碎片(pFc’)小分子多肽碎片(pFc’)小分子多肽碎片(pFc’)小分子多肽碎片(pFc’)

四、免疫球蛋白的血清型（一）同種型（二）同種異型（三）獨特性

第三節(jié)各類免疫球蛋白的特點和功能

一、各類免疫球蛋白的特點（一）IgG1.單體。血清中含量最高,人類血清中主要的抗體?？煞譃樗膫€亞類，各亞類的生物學活性有差異。半衰期約16～24天，故臨床應用以2～3周重復為宜。治療用的丙球的主要成分為IgG（有人工被動免疫作用）。

2.主要的抗感染抗體。具有抗菌、抗病毒、中和毒素、免疫

調理及ADCC作用。

3.唯一通過胎盤的抗體（有自然自動免疫作用）。

4.某些自身抗體和引起Ⅱ、Ⅲ型超敏反應的抗體屬此類。

一、各類免疫球蛋白的特點（二）IgM1.為五聚體，又稱巨球蛋白。2.激活補體和免疫調理作用較IgG強。3.半衰期較短，且機體受抗原刺激后，首先產(chǎn)生的是IgM，

故有助于感染性疾病的早期診斷。4.個體發(fā)育中合成最早的Ig，IgM不能通過胎盤，如臍血

或新生兒血液內IgM含量升高，可提示宮內感染。5.天然的血型抗體。

6.引起Ⅱ、Ⅲ型超敏反應1.有血清型和分泌型。血清型有兩個亞類。2.分泌型IgA（SIgA）存在于外分泌液中，初乳中含量較高。3.SIgA是皮膚和粘膜表面局部抗感染的重要因素（如免疫屏障、中和病毒及抑制病毒復制的作用）。

一、各類免疫球蛋白的特點（三）IgA

一、各類免疫球蛋白的特點（四）IgE1.血清中含量極低。2.對肥大細胞及嗜堿性粒細胞有高度的親和力。與Ⅰ型超敏反應的發(fā)生有關。3.可能與機體抗寄生蟲免疫有關。(五）IgD1.血清含量極低，功能不清。2.對蛋白酶敏感，極易降解。

Ig可特異性識別、結合抗原。

V區(qū)的CDR在識別和結合特異性抗原中起決定性作用。Ig的V區(qū)與抗原結合后，可通過其C區(qū)發(fā)揮作用，V區(qū)本身也可中和毒素或阻斷病原入侵。

二、免疫球蛋白的功能（一）可變區(qū)（V區(qū)）的功能

1.激活補體：IgM、IgG1、IgG2和IgG3可通過經(jīng)典途徑激活補體，凝聚的IgA、IgG4和IgE可通過替代途徑激活補體。

2.

與某些細胞結合發(fā)揮生物學效應（Fc受體）二、免疫球蛋白的功能（二）恒定區(qū)（C區(qū)）的功能（1）調理吞噬作用：促進吞噬細胞的吞噬作用。（2）抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用ADCC

（3）介導I型超敏反應（4）穿過胎盤和黏膜

第四節(jié)人工制備抗體的類型

一、多克隆抗體（polyclonalantibody，pAb）由多個克隆細胞產(chǎn)生的多種抗體的混合物即多克隆抗體，也稱第一代人工抗體。

天然抗原

（多個抗原表位）機體誘發(fā)多個B細胞克隆活化產(chǎn)生多種針對不同表位的相應抗體

（多克隆抗體）

二、單克隆抗體(monoclonalantibody,McAb)由一個克隆B細胞產(chǎn)生的、只作用于單一抗原表位的高度特異性抗體稱為單克隆抗體。又稱第二代人工抗體。單克隆抗體是用雜交瘤技術制備的。原理：免疫小鼠的脾細胞（含大量B細胞）與同系小鼠骨髓瘤細胞融合，形成具有親本細胞共同特點的雜交瘤細胞。雜交瘤細胞既有脾細胞產(chǎn)生特異性抗體的功能，又有瘤細胞可長期在體外傳代培養(yǎng)的特點。

三、基因工程抗體由基因重組技術制備的抗體稱為基因工程抗體，也稱第三代抗體。原理：B細胞獲得編碼抗體的基因，或以多聚酶鏈反應擴增技術基因片段，經(jīng)體外DNA重組后，轉化受體細胞，使其表達特定抗體。如人-鼠嵌合抗體、改型抗體、雙特異性抗體、小分子抗體等。

小結1.抗體的概念：抗體是B細胞接受抗原刺激后轉化為漿細胞，由漿細胞合成分泌的具有與相應抗原發(fā)生特異性結合的球蛋白。所有的抗體均是免疫球蛋白。2.免疫球蛋白的結構及功能區(qū)：免疫球蛋白單體由兩對鏈呈”Y”字形結構，有可變區(qū)和恒定區(qū)。3.各類免疫球蛋白的特點及功能：Igg是抗感染的主力軍；IgM是抗感染的先鋒隊，SIgA是抗感染的邊防軍4.人工制備抗體的類型有三種。小分子多肽是(c’)路雖遠，行則將至事雖難，做則必成第四章

補體系統(tǒng)第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)

目錄補體系統(tǒng)的概念與組成補體系統(tǒng)的激活與調節(jié)補體的生物學功能學

習

目

標

認識人體疾病與病原生物之間、感染與疾病的免疫診斷和特異性防治。素質目標能闡釋補體系統(tǒng)的概念、組成及理化性質；能說出補體系統(tǒng)的生物學功能；可區(qū)分補體的激活途徑及過程；描述補體的調節(jié)機制。知識目標學會解釋補體溶細胞及溶細菌的現(xiàn)象。能力目標

第一節(jié)補體系統(tǒng)的概念與組成補體（complement，C）是存在于人或動物血清及組織液中的一組與免疫功能有關，經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質。補體系統(tǒng)是天然免疫防御的重要組成部分，也是特異性體液免疫發(fā)揮效應的主要機制之一。一、補體的概念JulesBodet(1870-1961)依據(jù)補體系統(tǒng)各成分的作用將其分為補體固有成分、補體調節(jié)蛋白、補體受體。

補體固有成分：C1～C9，B因子，P因子，D因子；

補體調節(jié)蛋白：C1抑制物、C4結合蛋白，促衰變因子等；

補體受體：C1qR、C4bR等。

二、補體系統(tǒng)的組成和命名（一）補體系統(tǒng)的組成1.經(jīng)典激活途徑的成分（包括膜攻擊復合物組分）

以“C”表示，依次命名為“C1、C2、C3～C9”。

2.替代激活途徑的成分

以因子命名，用英文大寫字母表示，如B因子、D因子等。

3.補體活化的裂解片段

一般在該成分后加小寫字母表示，如C3a、C3b。具有酶活性的成分或復合物在C后的數(shù)字上加一橫線表示，如C1，C3bBb，已失活的補體成分則在補體片斷前加“i”表示，如iC3b。

（二）補體系統(tǒng)的命名三、補體的理化性質1.化學組成均為球蛋白，多數(shù)為β球蛋白，少數(shù)幾種為α或γ球蛋白。2.補體各成分中以C3含量最高，D因子含量最低。3.補體系統(tǒng)各固有成分主要由肝細胞、巨噬細胞等產(chǎn)生。4.某些補體成分性質極不穩(wěn)定，許多理化因素等均可使補體失活，加熱56℃

30分鐘即被滅活。在室溫下很快失活，0~10℃時僅能保持3~4天。故補體應保存在-20℃以下，冷凍干燥后保存時間較長。

第二節(jié)補體系統(tǒng)的激活與調節(jié)一、補體的激活補體的固有成分以非活化形式存在于體液中，通過級聯(lián)酶促反應被激活，已發(fā)現(xiàn)的主要有經(jīng)典途徑、旁路途經(jīng)和MBL途徑三條途徑，它們有共同的終末過程。（一）經(jīng)典途徑主要激活物：與抗原結合的IgG（IgG1、IgG2、IgG3）和IgM分子激活過程：膜攻擊階段

MAC形成C5→C6→C7→C8→C9

識別階段C1酯酶形成C1(C1q→C1r→C1s)

活化階段C3和C5轉化酶形成C4→C2→C3識別階段：C1酯酶形成

C1qIC(Ag-Ab)

----------→C1與C1q結合的抗體必須提供兩個以上的結合位點才能使C1q活化。活化階段：C3和C5轉化酶形成膜攻擊階段：MAC形成膜攻擊階段：MAC形成形成穿膜孔道，使細胞破裂死亡MAC結構模式圖補體經(jīng)典激活途徑主要激活物：病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖。激活過程：（二）MBL途徑

識別階段

MASP形成

MBL→MASP膜攻擊階段

MAC形成C5→C6→C7→C8→C9

活化階段C3和C5轉化酶形成C4→C2→C3MBLC1補體MBL激活途徑主要激活物：細菌、內毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgG4和IgA激活過程：（二）旁路途徑二、補體三條激活途徑的比較

第三節(jié)補體的生物學功能補體激活產(chǎn)生的MAC可導致靶細胞的裂解死亡，參與機體抗菌免疫、抗腫瘤免疫同時還可引起自身細胞的裂解引起病理性反應如血型不符輸血導致的溶血反應。一、溶細菌、病毒和細胞作用

補體的裂解片段C3b、C4b等，一端能與靶細胞或免疫復合物結合，另一端能與吞噬細胞表面的補體受體結合，從而促進吞噬細胞的吞噬功能，稱為補體的調理作用。二、調理作用裂解、趨化、調理作用補體片段C3b、C4b等一端結合到免疫復合物表面，另一端結合到具有補體受體的紅細胞、血小板或某些淋巴細胞上，進而運送到肝、脾被巨噬細胞吞噬清除。三、免疫粘附作用免疫粘附作用1.激肽樣作用：C2a能增加血管通透性，引起炎癥性充血，具有激肽樣作用。

2.過敏毒素作用：C3a、C5a可使肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺，引起血管擴張、毛細血管通透性增加等。

3.趨化作用：C5a能吸引具有C5a受體的吞噬細胞游走至補體激活的部位，進而促進炎癥反應，因此C5a又稱為趨化因子。四、炎癥介質作用小結1.補體是存在于正常人和脊椎動物新鮮血清、組織液及細胞膜表面的經(jīng)活化后具有酶活性的一組蛋白質。2.補體三條激活途徑分別是經(jīng)典途徑、旁路途徑和MBL途徑激活，三條激活途徑的激活物各有不同，其激活過程呈級聯(lián)酶促反應。三條激活途徑通路的共同末端是形成具有溶細胞作用的膜攻擊復合物。3.補體的生物學功能有溶解細菌、病毒和細胞的細胞毒作用；調理作用；免疫粘附作用；炎癥介質作用路漫漫其修遠兮吾將上下而求索第五章

主要組織相容性復合體及

其編碼的分子第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)

目錄HLA復合體的組成及遺傳特性HLA分子的結構、分布與功能HLA在醫(yī)學上的意義學

習

目

標

建立嚴謹求實的科學態(tài)度，培育團隊協(xié)作精神，培養(yǎng)器官移植倫理意識，激發(fā)創(chuàng)新思維。素質目標掌握MHC的基本概念及HLA復合體的基因定位與結構組成；理解HLA分子的三維結構特征、組織分布規(guī)律及抗原提呈的核心功能；熟悉MHC多態(tài)性、單元型遺傳特點；了解HLA與臨床疾病和治療的關聯(lián)性。知識目標能運用HLA分型原理分析器官移植排斥反應的免疫學機制；形成使用專業(yè)術語（如MHC限制性、錨定殘基等）進行醫(yī)患溝通的能力。能力目標

第一節(jié)HLA復合體的組成及遺傳特征位于人第6號染色體短臂，224個基因座，分I、II、III類基因區(qū)I類基因：編碼HLA-A、B、C分子重鏈，提呈內源性抗原肽II類基因：編碼HLA-DP、DQ、DR分子，提呈外源性抗原肽免疫功能相關基因：參與抗原加工、固有免疫和獲得性免疫等一、HLA復合體的組成及遺傳特征（一）??HLA復合體的組成HLA復合體的基因定位位于人第6號染色體短臂的HLA基因座分布示意圖重要的免疫功能相關基因有：①血清補體成份編碼基因

HLA復合體中部的Ⅲ類基因區(qū)C4B、C4A、Bf和C2等補體組分②炎癥相關基因

在HLAⅢ類基因區(qū)靠Ⅰ類基因一側腫瘤壞死因子家族（TNF、LTA和LTB）、MIC基因家族、熱休克蛋白（HSP70）基因產(chǎn)物主要參與炎癥和應激反應③抗原加工提呈相關基因

HLA復合體的Ⅱ類基因區(qū)蛋白酶體亞單位(PSMB)基因、抗原加工相關轉運物（TAP）基因、TAP相關蛋白基因、HLA-DM基因、HLA-DO基因④非經(jīng)典Ⅰ類基因

主要有：HLA-E、HLA-G1.單倍型遺傳

定義：同一條染色體上緊密連鎖的HLA基因座等位基因的組合，稱為HLA單倍型。??遺傳特點??：HLA基因緊密連鎖，同源染色體間交換極少，通常作為完整遺傳單位由親代傳給子代（單倍型遺傳）。??傳遞規(guī)律??：①子女HLA單倍型：1個來自父親，1個來自母親。②兄弟姐妹單倍型概率：25%完全相同；50%有一個單倍型相同；25%完全不同。③親代-子代關系：必有且僅有1個單倍型相同。??應用意義??：①器官移植供者選擇的關鍵依據(jù)（尋找HLA單倍型匹配供者）。②推動HLA精準分型技術發(fā)展，以及無親緣關系骨髓庫、臍血庫的建立，提高供受者匹配準確性和有效性。（二）??HLA復合體的遺傳特征2.高度多態(tài)性?定義??：群體概念，指群體中不同個體在HLA等位基因擁有狀態(tài)上存在顯著差異。??特點??：HLA是人體已知最復雜的基因復合體，含多個基因座，每基因座存在大量復等位基因（每對等位基因均可編碼功能分子）。??數(shù)據(jù)更新（截至2025年6月）??：經(jīng)典HLA-I類和II類基因座共發(fā)現(xiàn)42854個等位基因；其中HLA-B基因座最多（10446個），其次為HLA-A（8640個）。??意義??：隨機婚配人群中，HLA型別完全相同的概率極低。核心現(xiàn)象??：HLA復合體中，連鎖的等位基因并非完全隨機組成單倍型，某些基因常以較高或較低頻率連鎖出現(xiàn)，導致實際單倍型頻率偏離“各基因頻率乘積”的理論值。??特點??：①不同種族人群的連鎖不平衡格局存在差異。②推測與自然選擇相關（適應性進化可能保留特定基因組合）。3.連鎖不平衡例如：各種等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。例如DRB1*0901和QB1*0701在北方漢族人中的頻率分別是15.6%和21.9%。按隨機分配規(guī)律，兩個等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的機率是兩者頻率的乘積(0.156×0.219=0.034)，然而實際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是理論值的3.3倍。此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡。

HLA-I類分子：由重鏈和輕鏈組成，有肽結合區(qū)、免疫球蛋白樣區(qū)、跨膜區(qū)和胞質區(qū)HLA-II類分子：由α、β鏈組成，有肽結合區(qū)、免疫球蛋白樣區(qū)、跨膜區(qū)和胞質區(qū)二、HLA分子的結構、分布與功能（一）??HLA分子的結構分子結構：

①抗原結合槽(α1/α2)：結合抗原肽

②IgSF結構域(α3)：與CD8結合

③跨膜區(qū)：固定HLA-I類抗原于膜上

④胞漿區(qū)：信號轉導

⑤β2微球蛋白：維持I類分子空間構型的穩(wěn)定性HLAⅠ類分子分子結構：

①抗原結合槽(α1/β1)：結合抗原肽

②IgSF結構域(α2/β2)：與CD4結合

③跨膜區(qū)：固定HLAⅡ類抗原于膜上

④胞漿區(qū)：信號轉導HLAⅡ類分子HLAⅠ類和Ⅱ類分子主要分布于細胞表面，也可出現(xiàn)于血清、尿液、唾液、精液與乳汁等體液中，稱為分泌型或可溶型HLAⅠ類或Ⅱ類分子。某些組織細胞在病理情況下也可異常表達HLAⅡ類分子。分布不廣泛，主要存在于樹突狀細胞、單核-巨噬細胞、B細胞等專職抗原提呈細胞。胸腺和某些活化的T細胞表面。在血管內皮細胞和精子細胞表面也有少量的表達。1.廣泛表達于人體各種組織有核細胞及血小板表面2.而在神經(jīng)細胞、成熟的紅細胞和滋養(yǎng)層細胞表面尚未檢出。（二）????HLA分子的分布經(jīng)典的HLAⅠ類分子經(jīng)典的HLAⅡ類分子(三)HLA分子的功能（一）抗原提呈作用

與同一型別MHC分子相結合的不同抗原肽，其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。內源性抗原外源性抗原APCMHC分子-抗原肽復合體T細胞免疫應答MHC-I類分子提呈內源性抗原肽給CD8+T細胞，MHC-II類分子提呈外源性抗原肽給CD4+T細胞?？乖Y合槽的小袋與相應的錨定殘基側鏈互補結合，將抗原肽錨定在Ⅰ/Ⅱ類分子的肽結合槽內，部分非錨定殘基可向上拱起，其側鏈供T細胞識別。MHC分子與抗原肽相互作用的特點與意義

MHC分子接納與遞呈抗原肽有一定的選擇性抗原結合槽中的小袋可選擇性結合抗原肽（錨定殘基），這種選擇性可導致不同個體對同一抗原出現(xiàn)免疫應答強弱的差異。MHC分子接納和遞呈抗原肽具有相當?shù)撵`活性一種MHC分子可以識別并結合帶有特征性共同基序一群肽段，由此顯示兩者相互作用的靈活性。這種靈活性可導致某一個體對不同抗原均出現(xiàn)免疫應答。MHC分子與抗原肽結合具有低親和性

二者結合與解離均很緩慢，一旦結合，可維持數(shù)小時甚至數(shù)天，這將確保被T細胞識別。（二）T細胞識別抗原的MHC限制性MHC限制性

T細胞只能識別自身MHC分子提呈的抗原肽，不能識別非己MHC分子提呈的抗原肽這種免疫細胞間相互作用的限制性。CD4+Th細胞識別Ⅱ類分子提呈的外源性抗原肽。CD8+CTL識別Ⅰ類分子提呈的內源性抗原肽。（三）決定疾病易感性的差異和參與構成種群免疫反應的異質性疾病易感性

某些特定的MHC等位基因(或與之緊密鏈鎖的疾病易感基因)的高頻出現(xiàn)與某些疾病發(fā)病密切相關。種群免疫反應的異質性

組成不同種群的個體MHC多態(tài)性不同，不同多態(tài)性的MHC分子提呈的抗原肽往往不同，賦予種群不同個體抗病能力出現(xiàn)差異，也在群體水平有助于增強物種的適應能力。（四）參與T細胞的分化（五）引起移植排斥反應MHC分子參與早期T細胞在胸腺的選擇和分化，使其分化發(fā)育成為具有MHC限制性、對自身抗原形成中樞免疫耐受的成熟T細胞。作為主要移植抗原，在同種異體移植中可引起移植排斥反應。配型原則??：供者與受者HLA相合度越高，移植存活率越高。??存活率排序??：同胞兄弟姐妹（同卵雙胞胎＞異卵雙胞胎）＞親屬＞無親緣關系者。??關鍵基因座??：腎移植中HLA-DR＞HLA-B＞HLA-A；骨髓移植需HLA單倍型完全匹配。??分型技術??：高分辨率HLA分型（如NGS）提高配型精準度。??臨床實踐??：全球骨髓庫及臍血庫建立，推動無親緣供體匹配。三、HLA在醫(yī)學上的意義（一）??與器官移植的關系近年發(fā)現(xiàn)，HLAⅡ類分子的配合比Ⅰ類分子更為重要。測定血清中可溶性HLA分子含量，有助于監(jiān)測移植物的排斥危象。1.HLA-I類抗原異常??

腫瘤逃逸??：腫瘤細胞HLA-I表達降低或缺失，CD8?T細胞無法識別，導致免疫逃逸。（二）??HLA表達異常與疾病的關系2.HLA-II類抗原異常自身免疫病??：非免疫細胞（如胰島β細胞、胃壁細胞）異常表達HLA-II，激活自身反應性T細胞。??例??：1型糖尿?。℉LA-DR3/DR4）、類風濕性關節(jié)炎（HLA-DR4）。??惡性循環(huán)??：T細胞分泌細胞因子（如IFN-γ）進一步誘導HLA-II表達，加重損傷。??陽性關聯(lián)??：特定HLA等位基因顯著增加疾病風險（如HLA-B27與強直性脊柱炎，RR=55~376）。??陰性關聯(lián)??：某些HLA基因型對疾病有保護作用（如HLA-DQB1*06:02降低1型糖尿病風險）。（三）HLA與疾病的相關性疾病HLA抗原相對危險性RR強直性脊柱炎B-27>150青少年類風濕關節(jié)炎B-2724Reiter病B-2730~50急性前葡萄膜炎B-27>20亞急性甲狀腺炎B3514尋常性銀屑病Cw57發(fā)作性睡病DQ6>38多發(fā)性硬化DR212腎小球腎炎咯血綜合征DR2，DQ615.9乳糜瀉DR310.8風濕性關節(jié)炎DR49胰島素依賴性糖尿病DR3/DR425機制??：??HLA抗體??：多次輸血后受者體內產(chǎn)生抗HLA抗體（針對白細胞/血小板）。??不良反應??：??發(fā)熱性非溶血反應（FNHTR）??：IL-1等細胞因子釋放。??輸血相關性移植物抗宿主?。═A-GVHD）??：供體淋巴細胞攻擊受者組織（親屬間單倍型相合風險高）。??預防??：交叉配型、去白細胞輸血、HLA抗體篩查。（四）??HLA與輸血反應的關系個體識別??：HLA多態(tài)性（>10,000種等位基因）使個體間完全匹配概率趨近于零。??親子鑒定??：通過HLA單倍型分析，排除或支持親緣關系。??應用場景??：刑事案件個體識別、災難遇難者身份鑒定。（五）?HLA與法醫(yī)學的關系小結1.定義與定位：HLA（人類白細胞抗原）是人的主要組織相容性復合體（MHC），編碼主要組織相容性抗原，定位于第6號染色體短臂，分為I、II、III類基因區(qū)。2.I類分子功能：編碼HLA-I類分子，廣泛分布于幾乎所有有核細胞表面，負責提呈內源性抗原肽激活CD8?T細胞。3.II類分子功能：編碼HLA-II類分子，主要分布于樹突狀細胞、巨噬細胞、B細胞等專職抗原提呈細胞表面，負責提呈外源性抗原肽激活CD4?T細胞。4.III類分子關聯(lián)：編碼產(chǎn)物與幾乎所有自身免疫性疾病存在不同程度關聯(lián)，其研究有助于闡明相關疾病發(fā)病機制。5.臨床意義：HLA高度多態(tài)性與單倍型遺傳特性，是器官移植配型和親子鑒定的重要依據(jù)；其與自身免疫病的廣泛關聯(lián)為疾病機制研究提供方向。路雖遠，行則將至事雖難，做則必成路雖遠，行則將至事雖難，做則必成第六章

免疫系統(tǒng)第一節(jié)第二節(jié)第三節(jié)

目錄免疫器官免疫細胞免疫分子學

習

目

標

具備國家安全的責任心和使命感。素質目標能準確辨認免疫系統(tǒng)的三大組成部分；可列舉免疫器官的類型及功能，免疫細胞的種類；能區(qū)分T細胞和B細胞的表面標志、亞群及生物學功能；能解釋細胞因子的概念以及主要細胞因子的生物學功能。知識目標能夠辨別各種免疫細胞。能力目標

第一節(jié)免疫器官中樞免疫器官是免疫細胞發(fā)生、分化和成熟的場所。包括哺乳類動物和人的胸腺和骨髓及鳥類的法氏囊。一、中樞免疫器官骨髓是人體重要的造血器官和免疫器官，當其受損或者功能缺陷時，既會嚴重影響機體的造血功能，也會導致機體免疫功能缺陷。

主要功能：（1）是各類血細胞和免疫細胞發(fā)生的場所;

（2）是B細胞分化成熟的場所；

（3）再次免疫應答的主要部位（一）骨髓胸腺為實質性器官分為左右兩葉，表面有結蹄組織被膜包裹，被膜伸入胸腺實質將其分為若干胸腺小葉。胸腺實質主要是由胸腺細胞和胸腺基質細胞組成，前者主要為處于不同分化階段的T淋巴細胞，后者以胸腺上皮細胞為主。胸腺基質細胞及其產(chǎn)生的分子和細胞外基質共同構成了T淋巴細胞分化、發(fā)育的微環(huán)境

主要功能：（1）是T細胞分化成熟的場所；

（2）自身耐受的建立和維持（一）胸腺二、外周免疫器官（一）淋巴結1.結構胸腺依賴區(qū)：主要為T細胞定居深皮質區(qū)（副皮質區(qū)）非胸腺依賴區(qū)：主要為B細胞定居淺皮質區(qū)外周免疫器官是成熟的T、B淋巴細胞定居和接受抗原刺激后發(fā)生免疫應答的主要場所。主要包括淋巴結、脾臟和黏膜相關淋巴組織。2.淋巴結的功能

（1）T細胞和B細胞定居的場所

（2）產(chǎn)生免疫應答：淋巴結是針對淋巴液中抗原的免疫應答場所。

（3）參與淋巴細胞再循環(huán)

（4）過濾和清除異物

1.結構

胸腺依賴區(qū)：主要為T細胞定居，是在白髓內沿中央動脈分布的淋巴組織。

非胸腺依賴區(qū)：主要為B細胞定居，是在白髓內淋巴小結和生發(fā)中心。（二）脾臟：最大的外周免疫器官2.脾臟的功能

（1）T細胞和B細胞定居的場所

（2）產(chǎn)生免疫應答：脾臟是針對來自血液中抗原的免疫應答場所，

也是體內產(chǎn)生抗體的主要器官。

（3）合成某些生物活性物質（補體、細胞因子）

（4）血液過濾、造血、儲血作用

1.組成

呼吸道、腸道及泌尿生殖道黏膜固有層和上皮細胞下散在的無被膜淋巴組織，以及某些帶有生發(fā)中心的器官化的淋巴組織，如扁桃體、小腸的派氏集合淋巴結（Peyer‘spatche）、闌尾等。

2.功能

參與粘膜局部免疫應答

產(chǎn)生分泌型IgA（三）黏膜相關淋巴組織

第二節(jié)免疫細胞1.來源、分布

T細胞是胸腺依賴性淋巴細胞的簡稱。

正常人外周血中T細胞數(shù)占淋巴細胞總數(shù)的70%—80%。一、淋巴細胞（一）T淋巴細胞免疫細胞：泛指所有參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞及其前體細胞。2.

T細胞主要表面標志（1）TCR-CD3分子復合物TCR為T細胞特異性識別抗原的受體。TCR-CD3復合物是T細胞抗原受體與一組CD3分子以非共價鍵結合而形成的復合物，是T細胞識別抗原和轉導信號的主要單位。TCR不能直接識別和結合游離的可溶性抗原，而只能識別經(jīng)抗原呈遞細胞（APC）加工處理后的表達于APC表面的與MHC分子結合的抗原肽。（2）CD4/CD8分子成熟的T細胞只表達CD4或者CD8中的一種CD4-----MHC-II（β2）CD8-----MHC-I（α3）作用：加強和穩(wěn)定TCR與抗原肽－MHC分子復合物的結合有助于激活信號的傳遞（3）CD28分子CD28分子可以與APC細胞膜上B7分子結合產(chǎn)生T細胞活化的第二信號。3.

T細胞亞群（1）初始T細胞、效應T細胞和記憶性T細胞根據(jù)T細胞所處的活化狀態(tài)，可分為初始T細胞、效應T細胞和記憶性T細胞。從未接受過抗原刺激的靜息狀態(tài)的成熟T細胞稱為初始Ｔ細胞，其接受抗原刺激后活化、增殖分化的能發(fā)揮免疫效應的終末Ｔ細胞稱為效應Ｔ細胞，在這一過程中重新恢復靜息狀態(tài)的稱為記憶性Ｔ細胞，可介導再次免疫應答。（2）CD4+T細胞和CD8+T細胞根據(jù)表達CD4或CD8，T細胞分為CD4+T細胞和CD8+T細胞。CD4+T細胞識別外源性抗原肽，并受自身MHC-Ⅱ分子限制；CD8+T細胞識別內源性抗原肽，并受自身MHC-Ⅰ分子限制。Th1細胞：釋放IL-2、IFN-

和TNF等因子，活化巨噬細胞等，引起炎癥反應或遲發(fā)性超敏反應。Th2細胞：釋放IL-4、5、6、10、13等細胞因子，誘導B細胞增殖分化成能合成抗體的漿細胞，引起體液免疫反應。Tc細胞(CTL)：可特異性直接殺傷靶細胞（3）調節(jié)性T細胞Tr細胞是具有免疫調節(jié)作用的T細胞亞群，具有免疫負調節(jié)作用，主要有兩種方式：一是直接抑制靶細胞活化；另一是通過釋放TGF-β、IL-10等抑制免疫應答。1.來源、分布

B細胞是骨髓依賴性淋巴細胞的簡稱。

正常人外周血中B細胞數(shù)占淋巴細胞總數(shù)的20%—30%。

2.

B細胞的主要表面標志

B細胞抗原受體（BCR）復合物

膜型免疫球蛋白（mIg）

Ig

/Ig

(CD79a/CD79b)（信號、Ig轉運）（二）B淋巴細胞3.

B細胞亞群根據(jù)是否表達CD5分子，可將人B細胞分為B1細胞和B2細胞。B2細胞是體液免疫的主要細胞，還具有抗原呈遞和免疫調節(jié)作用。B1細胞（CD5+）:表達mIgM，參與固有免疫出現(xiàn)早，定居于腹腔、胸腔及腸壁的固有層固有免疫細胞B2細胞（CD5-）：表達mIgM和mIgG，參與體液免疫出現(xiàn)較晚，主要定居于淋巴器官體液免疫B細胞的分類NK細胞是發(fā)現(xiàn)較晚的淋巴細胞，來源于骨髓淋巴樣干細胞，主要分布于外周血和脾臟中，與T、B細胞最大的區(qū)別在于NK細胞膜表面不表達TCR、BCR而是表達CD56。

生物學功能：

1.抗感染和抗腫瘤作用

2.免疫調節(jié)作用，在機體免疫監(jiān)視和早期抗感染過程中起重要作用。（三）NK細胞二、抗原提呈細胞能攝取、加工處理抗原，并將抗原信息呈遞給T細胞的一類細胞稱為抗原提呈細胞（APC）?？煞譃閷Ｂ欰PC和非專職APC，其中專職APC包括單核-巨噬細胞、樹突狀細胞和B細胞，組成性表達MHC-Ⅱ分子，能主動加工處理提呈抗原。非專職APC包括誘導性表達MHC-Ⅱ分子的APC及表達MHC-Ⅰ分子的靶細胞，如病毒感染細胞、腫瘤細胞等。單核-巨噬細胞既是固有免疫的重要組成細胞也是主要的抗原提呈細胞，其主要生物學功能有：

（1）吞噬清除病原微生物

（2）加工、處理、提呈抗原，啟動適應性免疫應答

（3）分泌細胞因子、發(fā)揮免疫調節(jié)作用

（4）對腫瘤細胞、病毒感染等靶細胞的殺傷作用（一）單核-巨噬細胞樹突狀細胞（DC），是目前所知抗原提呈功能最強的APC，同時也可分泌細胞因子發(fā)揮免疫調節(jié)作用。其主要生物學功能有：

（1）處理與提呈抗原

（2）參與T、B細胞發(fā)育、分化和激活

（3）誘導免疫耐受

（4）免疫調節(jié)

（二）樹突狀細胞

第三節(jié)免疫分子1.白細胞介素（interleukin，IL）最早發(fā)現(xiàn)是由白細胞產(chǎn)生并作用于白細胞之間的，故稱為白細胞介素。目前發(fā)現(xiàn)的已有30余種，可參與炎癥反應、免疫調節(jié)等。一、細胞因子（一）細胞因子的分類參與免疫應答的分子均可稱為免疫分子，除了上述補體分子，主要還有細胞因子、MHC、白細胞分化抗原及黏附分子等。2.集落刺激因子（colonystimulatingfactor，CSF）可刺激造血干細胞在半固體培養(yǎng)基上形成不同的細胞集落。主要有粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、干細胞生長因子（stemcellfactor，SCF）、紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）和血小板生成素（thrombopoietin，TPO）等。主要作用于血液細胞和免疫細胞，促使其成熟、分化和增殖。3．干擾素（interferon，IFN）1957年Issacs等發(fā)現(xiàn)病毒感染后的細胞可產(chǎn)生一種物質干擾另一種病毒的感染和復制，因此得名。根據(jù)其來源和理化性質不同可分為IFN-α、IFN-β和IFN-γ，分別由白細胞、成纖維細胞和活化的T細胞產(chǎn)生。

IFN-α、IFN-β又稱為Ⅰ型干擾素，主要發(fā)揮抗病毒的作用；IFN-γ又稱為Ⅱ型干擾素主要發(fā)揮免疫調節(jié)的功能。4．腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）1975年發(fā)現(xiàn)的一種能使腫瘤細胞發(fā)生出血壞死的物質。根據(jù)來源和結構不同可以分為TNF-α和TNF-β兩類，其中前者主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生，大劑量可引起惡病質因此又稱為惡病質素；后者由活化的T細胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。生物功能有免疫調節(jié)、參與炎癥反應。5．生長因子（growthfactor，GF）主要有表皮生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、神經(jīng)生長因子（NGF）等，主要參與組織的修復過程。6．趨化性細胞因子（chemokine）一類主要由免疫細胞產(chǎn)生的具有趨化白細胞作用的細胞因子。如IL-8可趨化中性粒細胞到炎癥發(fā)生部位等。（二）細胞因子發(fā)揮作用的三種方式自分泌autocrine內分泌endocrine血液循環(huán)遠距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細胞作用于分泌細胞自身（1）介導天然免疫、參與抗腫瘤和抗感染：IFN-γ、IL-12、TNF能明顯激活巨噬細胞的吞噬和增強殺菌功能；IFN-γ、IL-1、IL-2等激活NK細胞發(fā)揮殺傷作用；IFN-α、β等還有抗病毒的作用。（2）介導和調節(jié)特異性免疫應答：主要對B細胞、T細胞的發(fā)育、分化和效應功能發(fā)揮作用。（3）誘導凋亡：如IL-2可誘導抗原活化的T細胞凋亡，限制免疫應答的強度。（4）刺激造血細胞增殖和分化、促進血管生成：如IL-3、GM-CSF、EPO、TPO可刺激骨髓祖細胞生長和分化為各種成熟血細胞；IL-8等可促進血管的新生。（三）細胞因子的生物學活性小結1.機體的免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成。免疫器官包括中樞免疫器和外周免疫器官，中樞免疫器官包括骨髓和胸腺，是免疫細胞發(fā)生、分化與成熟場所；外周免疫器官是成熟T、B細胞定居及產(chǎn)生免疫應答的場所。2.在免疫應答中起核心作用的免疫細胞是淋巴細胞，主要包括Ｔ淋巴細胞和B淋巴細胞。成熟T細胞分為CD4+T細胞和CD8+T細胞兩大類，參與細胞免疫、輔助體液免疫。B細胞分為B1和B2亞群，主要參與體液免疫。3.細胞因子包括白細胞介素、集落刺激因子、干擾素、腫瘤壞死因子、生長因子、趨化性細胞因子。業(yè)精于勤，荒于嬉行成于思，毀于隨第七章

細胞因子第一節(jié)細胞因子受體第二節(jié)第三節(jié)第四節(jié)

目錄幾種重要的細胞因子細胞因子的共同特性細胞因子的生物學作用細胞因子及其受體的臨床意義第五節(jié)學

習

目

標

具備嚴謹認真的工作態(tài)度;具有民族自信、科技向善、堅守底線的職業(yè)素養(yǎng)。素質目標說出幾種重要的細胞因子；理解細胞因子共同特性和生物學作用；了解細胞因子受體和其臨床意義。知識目標能列舉出與細胞因子相關的治療藥物。能力目標

第一節(jié)幾種重要的細胞因子根據(jù)細胞因子的結構和功能，可將細胞因子分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長因子和趨化因子六大類。（一）白細胞介素（interleukin,IL）主要是由淋巴細胞、單核-巨噬細胞和其它非免疫細胞產(chǎn)生，能介導白細胞間或白細胞和其它細胞間相互作用的細胞因子。目前已正式命名的有40種，按照發(fā)現(xiàn)順序，命名為IL-1～IL-40，其主要生物學作用是調節(jié)細胞生長分化，參與免疫應答和介導炎癥反應。（二）干擾素（interferon,IFN）是具有干擾病毒感染和復制作用的細胞因子。分為IFN-α、IFN-β、IFN-γ三種類型。1.IFN-α和IFN-β主要由白細胞、成纖維細胞和被病毒感染的組織細胞產(chǎn)生，

也稱為Ⅰ型干擾素；2.IFN-γ主要由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生，稱為Ⅱ型干擾素。

各型IFN作用基本相同，即具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調節(jié)作用，但Ⅰ型干擾素側重于抗病毒和抗腫瘤，Ⅱ型干擾素側重于免疫調節(jié)。（三）腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor,TNF）是一類能引起腫瘤組織出血壞死的細胞因子。1.根據(jù)來源和結構不同分為TNF-α和TNF-β兩種。

前者主要由活化的單核-巨噬細胞產(chǎn)生；后者主要由活化的T細胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。2.TNF家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TRAIL(TNFrelatedapoptosis-inducingligand)、FasL、CD40L等30余種細胞因子。TNF除有抗腫瘤和抗病毒作用外，還有免

疫調節(jié)、促進和參與炎癥反應等作用。（四）集落刺激因子（colonystimulatingfacter，CSF）1.是由活化T細胞、單核-巨噬細胞、血管內皮細胞和成纖維細胞等產(chǎn)生的，能刺

激多能造血干細胞和不同發(fā)育階段的造血干細胞進行分化的，并在半固體培養(yǎng)基中形成細胞集落的一組細胞因子。2.目前發(fā)現(xiàn)的CSF有粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、

單核-巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、

粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、

干細胞因子（stemcellfactor，SCF）、

促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）、

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）等。（五）生長因子（growthfactor,GF）1.是指具有刺激細胞生長作用的細胞因子。2.主要包括轉化生長因子（TGF-β）、

表皮生長因子（EGF）、

血管內皮生長因子（VEGF）、

成纖維細胞生長因子（FGF）、

神經(jīng)生長因子（NGF）、

血小板衍生的生長因子（PDGF）、

肝細胞生長因子（HGF）等。（六）趨化因子（chemokine）是一類對不同靶細胞具有定向趨化、定位、分化或活化作用的細胞因子。主要由活化的單核-巨噬細胞、血管內皮細胞、成纖維細胞和活化的T細胞等產(chǎn)生的具有趨化功能的細胞因子。1.主要功能是吸引血液中的中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等至感染發(fā)生的部位，參與炎癥反應過程。2.趨化因子分為四個亞家族：C亞家族、CC亞家族、CXC亞家族、CX3C亞家族。已

發(fā)現(xiàn)的趨化因子有CXCLl-16,CCLl-28,XCLl-2和CX3CL1。

第二節(jié)細胞因子的共同特性多數(shù)細胞因子是小分子量的多肽或糖蛋白，主要以單體形式存在，有些以膜結合形式表達于細胞表面。一、細胞因子分泌特點（一）多向性指一種細胞因子可由不同類型的細胞分泌產(chǎn)生，一種細胞可產(chǎn)生

多種細胞因子。（二）自限性指產(chǎn)生細胞因子的細胞受刺激后，通常只能短暫地分泌細胞因子。

因為細胞因子無前體狀態(tài)的儲存，故其合成具有自限性。二、細胞因子作用方式高效性

細胞因子必須通過與靶細胞表面的相應受體結合才能發(fā)揮生物學效應。極微量（pmol／L）就能發(fā)揮顯著的生物學效應，但作用時效短暫。三、細胞因子的功能特點網(wǎng)絡性免疫細胞之間通過具有不同生物學效應的細胞因子相互刺激、彼此約束，形成復雜而有序的細胞因子網(wǎng)絡，對免疫應答進行調節(jié)，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)平衡。多效性IL-4B細胞T細胞肥大細胞誘導IgE類別轉換促Th0向Th2分化增殖重疊性T細胞IL-2IL-7IL-15增殖協(xié)同性IL-4IL-5B細胞IL-5加強IL-4誘導IgE類別轉換拮抗性IL-4IFN-7B細胞IFN-7阻斷IL-4誘導IgE類別轉換=

第三節(jié)細胞因子的生物學作用一、調控免疫細胞的發(fā)育、分化和功能（一）調控免疫細胞在中樞免疫器官的發(fā)育、分化和功能骨髓多能造血干細胞(HSC)發(fā)育分化為不同譜系的免疫細胞的過程受到骨髓基質細胞分泌的多種細胞因子(IL-7、SCF、CXCL12等）調控。1.SCF、IL-3可刺激早期造血干細胞的增殖分化，2.GM-CSF可刺激髓系干細胞的增殖分化，3.G-CSF、M-CSF、EPO分別促進粒細胞、單核細胞、紅細胞增殖與分化，4.IL-6和IL-11促進巨核系干細胞增生與分化，5.IL-7對淋巴系干細胞的增生與分化起促進作用。（二）調控免疫細胞在外周免疫器官的發(fā)育、分化、活化和功能1.IL-4、IL-5、IL-6、和IL-13等可促進B細胞的活化、增殖和分化為抗體產(chǎn)生細胞。2.多種細胞因子調控B細胞分泌lg的類別轉換，如IL-4可誘導lgGl和lgE的產(chǎn)生；TGF-β和IL-5可誘導lgA的產(chǎn)生。3.IL-2、IL-7、IL-18等活化T細胞并促進其增殖，IL-12和IFN-γ誘導T細胞向Thl亞

群分化，而IL-4誘導T細胞向Th2亞群分化。TGF-β誘導T細胞向調節(jié)性T細胞(Treg)分化，而TGF-β與IL-6共同誘導T細胞向Th17亞群分化，IL-23促進Th17細

胞的增殖和功能的維持。4.IL-2、IL-6和IFN-Y明顯促進CTL的分化并增強其殺傷功能。5.IL-15刺激NK細胞增殖，IL-5刺激嗜酸性粒細胞分化為殺傷蠕蟲的效應細胞等。二、調控機體的免疫應答（一）抗感染和抗腫瘤作用1.

IFN可誘導正常細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，能抑制病毒在細