胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷和治療的研究進(jìn)展2026胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastricneuroendocrineneoplasms，G-NENs）目前多認(rèn)為起源于胃內(nèi)分布的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，近年來發(fā)病率逐年增加

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1］

。日本2016年新增確診G-NENs1042例，占胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastro-entero-pancreaticneuroendocrineneoplasms，GEP-NENs）的13%，男性發(fā)病率是女性的3倍左右

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2］

，目前我國尚缺乏該病完整的流行病學(xué)資料。

G-NENs的生物學(xué)行為可以是惰性、緩慢生長的，也可以是高度侵襲性的，在發(fā)現(xiàn)時(shí)即存在轉(zhuǎn)移。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞常常分散于上皮細(xì)胞中，這類細(xì)胞的黏附性較差、易于侵襲和播散，因此即使分化較好、沒有明顯細(xì)胞學(xué)改變且直徑較小的G-NENs也都有向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性潛能。當(dāng)突變發(fā)生在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）細(xì)胞這種本身就易轉(zhuǎn)移的細(xì)胞時(shí)，其子細(xì)胞疊加新的突變，從而形成一組具有不同惡性程度但都具有轉(zhuǎn)移能力的異質(zhì)性細(xì)胞系。一、G-NENs的分級根據(jù)細(xì)胞增殖活性，G-NENs被分為3級。G1：核分裂象<2/10個(gè)高倍視野和（或）Ki67指數(shù)≤2%；G2：核分裂象2~20/10個(gè)高倍視野和（或）Ki67指數(shù)3%~20%；G3：核分裂象>20/10個(gè)高倍視野和（或）Ki67指數(shù)>20%

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3］

。雖然歐美指南認(rèn)為G1在G-NENs中占半數(shù)以上，但日本國家癌癥登記處數(shù)據(jù)顯示東亞人群中G3為G-NENs中最常見分級

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2］

，說明G-NENs存在顯著的人種和地域差異。二、G-NENs的分型對G-NENs的分型過去一直存在爭議，其爭議的焦點(diǎn)主要在于3型G-NENs的定義

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4］

。2019年WHO更新了G-NENs分型

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3］

，根據(jù)其分化程度分為分化良好的胃神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（gastricneuroendocrinetumors，G-NETs）、分化差的胃神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gastricneuroendocrinecarcinoma，G-NEC）和混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm，MiNEN）。G-NETs分為1、2、3型；G-NEC分為小細(xì)胞NEC、大細(xì)胞NEC。MiNEN中的NEN成分多為NEC，但也可能為NETs；非NENs成分除腺癌外，也可能出現(xiàn)鱗癌等其他成分。每一種成分占比均需超過30%，并需在報(bào)告時(shí)分別分級。1型是G-NETs最常見分型，患者血清胃泌素水平高，胃內(nèi)pH高，起病與慢性萎縮性胃炎相關(guān)；2型G-NETs患者血清胃泌素水平高，胃內(nèi)pH低，起病可能與胃泌素瘤或1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病相關(guān)；分化較好且不符合1、2型診斷標(biāo)準(zhǔn)的G-NETs歸入3型，呈大而散發(fā)的腫瘤，并具有侵襲和轉(zhuǎn)移傾向，但預(yù)后好于G-NEC。NEC在所有胃癌中占0.1%~0.6%

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5］

，其組織來源存在爭議。一種觀點(diǎn)認(rèn)為正常的腸嗜鉻樣細(xì)胞在增殖的過程中基因突變疊加形成G-NETs，進(jìn)一步進(jìn)展為G-NEC、彌漫型胃腺癌、印戒細(xì)胞癌

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6］

。一種觀點(diǎn)則認(rèn)為G-NEC是由胃腺癌逐步發(fā)展而來，MiNEN是胃腺癌向G-NEC轉(zhuǎn)變的過渡階段

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7］

。G-NEC和MiNEN的關(guān)系、MiNEN內(nèi)部各成分之間的關(guān)系也尚未被完全闡明，不同的研究結(jié)論之間存在出入。結(jié)合MiNEN在組織學(xué)上可分為組合型（相鄰不相混）、碰撞型（兩種成分相互交叉混合）和雙泌型（腫瘤細(xì)胞分泌黏液的同時(shí)表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物）

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8］

，或許不同組織學(xué)分型的MiNEN可能具有不同的起病方式，例如：組合型MiNEN起源于不同細(xì)胞；碰撞型和雙泌型MiNEN起源于相同的細(xì)胞。目前關(guān)于G-NENs基因組學(xué)的研究較少，未來相關(guān)領(lǐng)域的研究可能闡明G-NENs的起源以及G-NETs、G-NEC、MiNEN相互之間的關(guān)系。三、G-NENs的分期G-NENs分期主要采用美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）提出的第八版TNM分期

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9］

。G-NETs采用G-NETsTNM分期，G-NEC采用胃腺癌分期標(biāo)準(zhǔn)。按照這個(gè)分期標(biāo)準(zhǔn)，G-NETs只根據(jù)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為N0、N1，不能充分評估患者預(yù)后。我國一項(xiàng)納入871例G-NEC的多中心臨床研究指出：對于G-NEC，無論應(yīng)用胃腺癌分期還是G-NETs分期都存在不足。應(yīng)用胃腺癌分期時(shí)，T2和T3患者的生存曲線存在重疊，Ⅲc期和Ⅳ期患者預(yù)后無差異；應(yīng)用G-NETs分期時(shí)，Ⅲa患者占比少（0.2%），Ⅲb患者占比多（67.6%），并且T3、T4患者預(yù)后相同，因此提出適用于G-NEC的改良版TNM分期，但還尚需更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證

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10］

。四、G-NENs的診斷：G-NENs臨床表現(xiàn)有腹痛、腹部不適、反酸、進(jìn)食哽咽、嘔血、黑便等，缺乏特異性，未見報(bào)道伴有類癌綜合征表現(xiàn)。術(shù)前確診需要靠內(nèi)鏡下活檢病理。1、2型G-NETs起源于黏膜深部的腸嗜鉻樣細(xì)胞，呈黏膜下腫瘤表現(xiàn)。由于1個(gè)患者可能同時(shí)或異時(shí)存在不同級別的G-NETs，并且為了了解背景黏膜狀態(tài)，多部位挖掘式深取材很有必要，包括腫瘤處及胃竇（2塊）、胃體（2塊）、胃底（2塊）處，常規(guī)應(yīng)附加免疫組化染色，必要時(shí)重復(fù)活檢。因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性和腫瘤壞死的存在，通過組織形態(tài)學(xué)辨認(rèn)G3級G-NETs和G-NEC存在一定難度。在MiNEN中，G-NEC成分常位于腫瘤的更深層面，表面常為非腫瘤黏膜成分或腺癌成分。這些因素都給術(shù)前胃鏡下活檢的準(zhǔn)確診斷帶來了挑戰(zhàn)。影像學(xué)診斷包括超聲內(nèi)鏡、CT、核磁、生長抑素受體（somatostatinreceptors，SSTRs）顯像、PET-CT等，可以用來判斷腫瘤侵犯層次及局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。除<1cm的1型G-NETs外，對其他G-NENs均應(yīng)判斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。增強(qiáng)CT是目前最常用的影像學(xué)檢查，可以判斷G-NENs血供情況；超聲內(nèi)鏡可以識別G-NENs大小、浸潤深度、淋巴結(jié)受累情況。肝臟是G-NENs最常見的轉(zhuǎn)移部位，MRI檢查被認(rèn)為是肝轉(zhuǎn)移解剖成像的首選方法，G-NENs轉(zhuǎn)移灶常表現(xiàn)為T

1加權(quán)序列高信號，T

2加權(quán)序列低信號。分子成像目前在G-NENs的應(yīng)用上發(fā)展迅速，SSTRs顯像可用于判斷G-NENsSSTRs表達(dá)情況。目前臨床常用的

68Ga-DOTATATEPET-CT已成為當(dāng)前影像學(xué)診斷NETs最敏感的檢查，并可預(yù)測腫瘤對于生長抑素類似物、肽受體放射性核素治療的反應(yīng)性。Ga-68DOTATATE和

18F-FDGPET-CT二者互補(bǔ)：Ga-68DOTATATE可以評價(jià)SSTRs表達(dá)情況從而估計(jì)腫瘤分化程度；

18F-FDG可用于判斷腫瘤侵襲性，G-NENs惡性程度越高，

18F-FDG攝取越高。實(shí)驗(yàn)室檢查不能單獨(dú)作為診斷和判斷療效的指標(biāo)，但可用作輔助診斷，常用的有胃泌素、嗜鉻粒蛋白A、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、幽門螺旋桿菌抗體、胃壁細(xì)胞抗體、24h動(dòng)態(tài)pH檢測等。隨著基因測序技術(shù)的發(fā)展，液體活檢技術(shù)如循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)腫瘤RNA將會(huì)彌補(bǔ)傳統(tǒng)生物標(biāo)志物敏感性和特異性低的缺陷，為提高G-NENs的診斷率和實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療帶來了新機(jī)遇。病理診斷應(yīng)根據(jù)核分裂象和Ki67中分級較高的一項(xiàng)確定分級。免疫組化除常規(guī)檢測嗜鉻粒蛋白A、突觸素外，還有CD56、SSTR2等作為輔助標(biāo)記。G-NENs的治療1.內(nèi)鏡下治療：并非所有病損都可以在第1次內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)，所以不太可能將所有病損1次切干凈，直徑<1cm的多發(fā)G-NETs可選擇每年或每半年1次內(nèi)鏡下隨訪觀察。對于直徑1~2cm的G-NETs，經(jīng)超聲內(nèi)鏡評估未突破黏膜下層、無區(qū)域淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后可選擇內(nèi)鏡下切除。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)后復(fù)發(fā)率低于內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)，治療效果更好。但由于致瘤背景仍然存在，因此仍需在內(nèi)鏡治療后間隔6~12個(gè)月定期復(fù)查。3型低級別G-NETs預(yù)后也比之前認(rèn)為的要好，對于病變較小、低級別、無轉(zhuǎn)移的3型G-NETs也可以選擇內(nèi)鏡下治療。內(nèi)鏡下治療G-NETs證據(jù)級別高的研究較少，共識和指南多參照發(fā)病率更高的直腸NETs。分化差的G-NEC則參照內(nèi)鏡下治療胃腺癌的原則處理。2.手術(shù)治療：目前，手術(shù)干預(yù)G-NENs的最佳時(shí)機(jī)及具體手術(shù)切除范圍尚無定論。對于1、2型侵犯固有肌層或者懷疑存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可以考慮胃部分切除。腫瘤較大且多發(fā)的1型G-NETs推薦同時(shí)切除胃竇，切除胃竇G細(xì)胞后，胃泌素分泌減少從而導(dǎo)致腫瘤退化。2型G-NETs需優(yōu)先切除伴發(fā)的胃泌素瘤。伴有轉(zhuǎn)移、分化較差或存在出血等并發(fā)癥的可選擇全胃切除。對于3型沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的G-NETs推薦胃部分或全胃切除+區(qū)域淋巴結(jié)清掃。即使存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的G-NETs，無論是否治療轉(zhuǎn)移灶，切除原發(fā)灶都能使患者生存獲益

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11］

。SSTR2熒光顯像可用于指導(dǎo)G-NETs手術(shù)切除范圍。G-NEC手術(shù)原則參照胃腺癌。外科醫(yī)師可以采取積極的態(tài)度處理原發(fā)灶，但對于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者仍需多學(xué)科討論制定下一步治療方案，評價(jià)患者根治或姑息手術(shù)獲益及風(fēng)險(xiǎn)。3.藥物治療：PROMID和CLARINET隨機(jī)對照試驗(yàn)指出：SSAs可以延緩存在轉(zhuǎn)移的高分化GEP-NENs進(jìn)展

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12,13］

。生長抑素類似物可以發(fā)揮抗腫瘤增殖功能，提高伴有轉(zhuǎn)移的GEP-NENs的預(yù)后，2014年被FDA批準(zhǔn)用于治療高中分化、局部晚期、伴有轉(zhuǎn)移的GEP-NETs。一項(xiàng)意大利研究指出對于進(jìn)展期高分化GEP-NENs，增大藥物劑量或縮短用藥周期都能在保證安全的前提下改善患者預(yù)后

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14］

。SSAs目前已是進(jìn)展期G-NETs的一線治療，其聯(lián)合靶向藥物貝伐單抗或肽受體放射性核素治療能進(jìn)一步改善患者預(yù)后

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15］

。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白可以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖及新生血管。RADINAT-4三期臨床試驗(yàn)指出哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司可以顯著延長進(jìn)展期GEP-NETs無進(jìn)展生存期

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16］

。酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼目前僅被FDA批準(zhǔn)用于治療胰腺NENs。不過，SANET-epⅢ期研究顯示，另一種酪氨酸激酶抑制劑索凡替尼在耐受性良好的前提下，可以顯著延長晚期非胰腺NETs中位無進(jìn)展生存期（其中G-NETs占19/198，索凡替尼組9.2個(gè)月比安慰劑組3.8個(gè)月），展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景

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17］

。晚期肺外NEC常采用小細(xì)胞肺癌的化療方案。因此含鉑類的化療方案依托泊苷+順鉑（EP）、伊立替康+順鉑（IP）被用作一線治療，失去手術(shù)機(jī)會(huì)或復(fù)發(fā)G-NEC接受化療的中位生存期為10.2~11.3個(gè)月。EP和IP方案對于患者預(yù)后的改善無顯著差異，但I(xiàn)P化療方案的不良反應(yīng)相對較輕

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18］

。伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFIRI）、奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣（FOLFOX）、卡培他濱+替莫唑胺（CAPTEM）常被作為二線化療用藥，但療效尚不確切。Ma等

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19］

通過小樣本回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)新輔助化療可以改善局部進(jìn)展期G-NEC和混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的預(yù)后，但不同化療方案之間沒有顯著差異。而圍繞根治術(shù)后輔助化療能否使G-NENs獲益存在很大爭議。Barrett等

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20］

研究顯示總計(jì)1871例GEP-NETs根治術(shù)后的患者中137例接受了化療或SSAs輔助治療，其5年無復(fù)發(fā)生存率低于未接受輔助治療的患者，5年總生存率也沒有獲益。我國也有多中心臨床研究顯示輔助化療未使根治術(shù)后的G-NEC患者生存獲益

［

21］

。因此，G-NENs圍手術(shù)期輔助治療的指征、用藥方案及適宜患者還需進(jìn)一步明確。有研究指出PDL1表達(dá)與GEP-NENs分級相關(guān)，G3級GEP-NENs中腫瘤細(xì)胞和其免疫微環(huán)境中的其他細(xì)胞PDL1高表達(dá)

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22］

。Ⅱ期籃式研究DARTSWOG1609結(jié)果顯示伊匹木單抗+納武利尤單抗在非胰腺NEC中客觀緩解率為44％，但在低級別NETs中的客觀緩解率為0

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23］

。因此，對于接受一線治療無效的高級別G-NENs可考慮試行免疫治療。4.PRRT：放射性同位素標(biāo)記的SSAs通常包括SSAs、螯合劑和放射性核素。攜帶共軛

177Lu的SSAs可改善SSTRs高表達(dá)的GEP-NENs的預(yù)后。NETTER1研究奠定了PRRT在低級別NETs治療中的地位

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24］

。目前

177Lu-DOTATATE已在歐洲和美國被批準(zhǔn)用于SSTRs陽性的GEP-NENs成年患者，作為一線治療后仍存在進(jìn)展患者的二線治療，主要適用人群為手術(shù)不可切除和（或）轉(zhuǎn)移且分化良好的G1、G2及部分G3級NETs患者。IRSTⅡ期前瞻性研究的10年隨訪結(jié)果顯示：接受PRRT的43例SSTRs顯像陽性的胃腸NETs患者中位無進(jìn)展生存期為59.8個(gè)月

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25］

。PRRT聯(lián)合化療或SSAs也被報(bào)道具有良好的效果，有學(xué)者認(rèn)為PRRT治療序位或可前移。5.轉(zhuǎn)移灶的治療：對于存在轉(zhuǎn)移的G-NENs的治療除了化療等全身治療外，積極的局部治療可以改善患者預(yù)后。肝臟是NENs最常見的轉(zhuǎn)移部位。僅僅累及1個(gè)肝葉或者2個(gè)不同肝葉相鄰肝段的患者首選手術(shù)切除；主病變在1個(gè)肝葉但另1個(gè)肝葉也存在小的衛(wèi)星灶時(shí)，首選局部治療如射頻消融等；全肝彌漫播散時(shí)則需要全身治療。局部治療可控制疾病進(jìn)展，緩解腫瘤癥狀，減輕腫瘤負(fù)荷，改善患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。六、展望隨著發(fā)病率的增加，G-NENs得到國內(nèi)外學(xué)者越來越多的關(guān)注，但G-NENs的組織來源、G-NEC與MiNEN的關(guān)系及MiNEN內(nèi)部各組分之間的關(guān)系仍未有定論。二代測序技術(shù)的發(fā)展為進(jìn)一步了解這類腫瘤患者的基因組情況帶來了可能，從而可以在將來指導(dǎo)臨床診治。近5年來我國G-NENs的單中心回顧性臨床研究逐漸增多，提示我國