兒童霍奇金淋巴瘤治療新方法研究進(jìn)展2026霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）是一類源自淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的惡性腫瘤。中國(guó)0~15歲兒童HL發(fā)病率約為1.3例/100萬(wàn)，僅占所有兒童期腫瘤的1.6%［1］，低于歐美國(guó)家的調(diào)查結(jié)果［2］。根據(jù)組織學(xué)及免疫組織化學(xué)染色特點(diǎn)，可將HL分為經(jīng)典型HL（classicalHL，cHL）及結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL（nodularlymphocyte-predominantHL，nLPHL）兩大類。兒童HL的治療強(qiáng)調(diào)采用基于危險(xiǎn)度分層的綜合治療策略，標(biāo)準(zhǔn)的兒童HL一線治療方案包括短程、高劑量聯(lián)合化療和低劑量局部放射治療，總治愈率可達(dá)90%以上［3］，但仍有10%~25%的患者會(huì)表現(xiàn)為復(fù)發(fā)/難治（relapse/refractory，r/r）［4］，即使后續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)二線再誘導(dǎo)化療及自體/異體造血干細(xì)胞移植，預(yù)后仍較差［5］。此外，與成人相比，兒童HL疾病幸存者預(yù)期壽命更長(zhǎng)，故更需考慮臟器毒性、第二腫瘤、不育等治療相關(guān)遠(yuǎn)期不良影響的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。維布托昔單抗（brentuximabvedotin，Bv）等靶向性更強(qiáng)、療效更優(yōu)、毒性更低的新治療方法不僅可提升兒童r/rHL患者的挽救治療成功率，還可能在提高初治一線方案療效、減輕治療毒性方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。本綜述旨在對(duì)目前已發(fā)表的兒童HL治療新方法的相關(guān)研究進(jìn)行歸納總結(jié)，描述當(dāng)前研究進(jìn)展。1

BvBv類屬抗體耦聯(lián)藥物，由CD30單克隆抗體與抗微管藥物單甲基澳瑞他汀通過(guò)一個(gè)可被蛋白酶水解的連接橋連接而成，是目前兒童cHL中應(yīng)用最為廣泛的新治療藥物，在r/r、移植后鞏固治療、甚至初治一線方案中均有使用。Bv在兒童研究中大致有2種給藥方法：?jiǎn)未?.8mg/kg，每周期給藥1次，21d為一周期；或單次1.2mg/kg，根據(jù)原始化療方案骨架及被Bv替代的傳統(tǒng)化療藥物的不同，每周期給藥2次或3次，以21d或28d為一周期，不同研究所采取的給藥方法略有不同。與成人中的報(bào)道類似，Bv在兒童患者中最突出的不良反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，但多數(shù)程度較輕，可自行緩解，且發(fā)生率略低于成人［6］。1.1

Bv在兒童r/rcHL患者中的應(yīng)用是否能在自體造血干細(xì)胞移植前通過(guò)挽救治療獲得完全緩解（completeresponse，CR），或由PET-CT評(píng)估的完全代謝緩解（completemetabolicresponse，CMR）與兒童r/rHL患者的長(zhǎng)期預(yù)后密切相關(guān)［6-7］。2018年，Locatelli等［4］首次報(bào)道Bv單藥用于兒童r/rcHL挽救治療，但緩解率略低于傳統(tǒng)方案。在此基礎(chǔ)上，其他研究者進(jìn)一步探索了Bv與其他二線化療藥物如苯達(dá)莫司汀、吉西他濱等聯(lián)用的挽救治療方案，均取得了較為可觀的療效，報(bào)道總CMR率分別為66%［7］和67%［8］。Harker-Murray等［6］（Checkmate744研究）將Bv與另一種在cHL中療效較為確切的新治療藥物，類屬免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的納武利尤單抗聯(lián)用，取得了目前為止相關(guān)研究中最高的移植前CMR率（90%）。以上幾種含Bv的挽救治療方案均在兒童r/rcHL患者中耐受性良好，并在一定程度上減少或避免了高毒性化療藥物的使用，亦不影響后續(xù)自體造血干細(xì)胞的采集和移植治療［4，6-8］。進(jìn)一步的研究結(jié)果提示，對(duì)于部分經(jīng)選擇的低?；颊撸诮邮芎珺v的挽救治療達(dá)到CR后，即使后續(xù)不進(jìn)行序貫移植，或僅接受局部放療作為鞏固治療，也可能維持較長(zhǎng)期的疾病緩解狀態(tài)［9-11］。此外，相關(guān)回顧性研究結(jié)果亦提示，對(duì)于預(yù)計(jì)移植后仍有較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高危兒童r/rcHL患者，自體移植后的Bv單藥?kù)柟讨委熆赡芤灿幸欢ǐ@益［5，12］。1.2

Bv在兒童初治cHL患者中的應(yīng)用近年，研究者們亦對(duì)Bv在兒童初治cHL，特別是高?；純褐械膽?yīng)用進(jìn)行了探索。這一舉措可能兼具提高療效和減輕治療毒性的雙重意義。Metzger等［13］使用Bv代替OEPA+4COPDac方案中的長(zhǎng)春新堿，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)方案相比，含有Bv的方案不僅顯著提升了初治高危兒童cHL患者的長(zhǎng)期預(yù)后（試驗(yàn)組3年無(wú)事件生存率97.4%，對(duì)照組80.8%，P=0.0008），還使早期CR率提升了約20%。這類獲得早期CR的患者通常被認(rèn)為可以安全地豁免化療結(jié)束后的局部放療，考慮到放療對(duì)兒童患者已知的諸多不良影響，除遠(yuǎn)期療效的提升外，這種因Bv的加入而產(chǎn)生的近期療效的提升可能也具有較大的臨床意義。另一個(gè)被研究者們考慮替換的傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物是博來(lái)霉素。Castellino等［14］使用Bv代替ABVE-PC方案中的博來(lái)霉素，發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)方案，Bv-AVE-PC方案顯著提升了初治兒童及年輕成人（通常定義為<30歲的群體）初治cHL患者的長(zhǎng)期預(yù)后（3年無(wú)事件生存率分別為92.1%和82.5%，P<0.001），同時(shí)未增加放療率。相似結(jié)果亦見于另一使用Bv代替博來(lái)霉素的初治方案Bv-AVD-Rituxan方案［15］，該方案療效已在國(guó)內(nèi)小規(guī)模臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證［16］。2

ICIsICIs通過(guò)特異性靶向免疫細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的PD1、PDL1、CTLA4等免疫檢查點(diǎn)分子，緩解腫瘤引起的T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。幾乎沒有在除HL外的兒童腫瘤中觀察到ICIs的療效［17-20］，這可能與HL的病理和分子生物學(xué)特點(diǎn)有關(guān)。目前相關(guān)研究多集中于ICIs在兒童r/rHL患者中的應(yīng)用，以Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)為主，較成人研究稍落后。2.1

ICIs在兒童r/rHL患者中的應(yīng)用2016年，F(xiàn)oran等［21］出于“同情用藥”，首次使用納武利尤單抗單藥治療了1例已進(jìn)入舒緩治療的兒童難治性cHL患者。盡管后續(xù)該患兒疾病仍緩慢進(jìn)展，但其臨床癥狀得到顯著改善。隨后由Davis等［17］報(bào)道的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果指出，僅30%的兒童或年輕成人r/rcHL患者在接受納武利尤單抗單藥挽救治療后獲得了CR或部分緩解，明顯低于成人研究中的結(jié)果（66%~87%）。研究者們因此中止了該項(xiàng)目，轉(zhuǎn)而啟動(dòng)納武利尤單抗與Bv的聯(lián)合治療策略，即前文所述Checkmate744研究［6］。另有小樣本、早期臨床試驗(yàn)指出，另一種PD1單抗，帕博利珠單抗單藥治療可能在治療兒童r/rcHL方面具有一定療效：參與研究的15例患者中，有9例（60%）治療有效，但其中僅2人最終獲得CR［18］。國(guó)內(nèi)相關(guān)回顧性研究亦提示PD1單抗對(duì)兒童r/rcHL可能的積極療效［20，22］，但所納入的患者啟動(dòng)PD1單抗治療的時(shí)機(jī)較國(guó)外研究更早（可能與國(guó)內(nèi)一線治療方案強(qiáng)度較低以及缺乏其他新治療手段有關(guān)），因此可能納入了更多疾病惡性程度相對(duì)較低的患者，解讀結(jié)果時(shí)需謹(jǐn)慎。除PD1單抗外，其他ICIs在兒童r/rcHL中的應(yīng)用相對(duì)較少，療效亦不顯著［19］。與Bv類似，ICIs亦被用于成人HL患者自體移植后的鞏固治療以提升高?；颊叩拈L(zhǎng)期預(yù)后。但在兒童患者中，僅有1篇病例報(bào)告報(bào)道了1例早期復(fù)發(fā)兒童cHL患者在自體移植后接受帕博利珠單抗單藥作為鞏固治療［23］。該患兒在5輪帕博利珠單抗治療結(jié)束時(shí)仍維持CR狀態(tài)，提示ICIs在兒童HL移植后鞏固治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值。綜上所述，ICIs，尤其是PD1單抗治療對(duì)兒童r/rHL有一定的療效，但CR率不高，亦無(wú)能夠維持長(zhǎng)期疾病緩解狀態(tài)的證據(jù)，且療效似乎較成人患者差。這可能與兒童腫瘤突變負(fù)荷相對(duì)較低，腫瘤抗原表達(dá)少，故腫瘤免疫不強(qiáng)有關(guān)［17-19］。效仿成人研究，同時(shí)使用針對(duì)不同靶點(diǎn)的多種ICIs［24］，或聯(lián)合使用其他可能與ICIs具有協(xié)同作用的新治療藥物如Bv［6］、地西他濱［25］等，可能是未來(lái)的研究方向。此外，ICIs尚有誘發(fā)治療相關(guān)嚴(yán)重免疫不良反應(yīng)事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)，在兒童HL患者中已有相關(guān)個(gè)案報(bào)道［26］，使用時(shí)需注意。2.2

ICIs在兒童初治HL患者中的應(yīng)用ICIs在兒童初治HL中的應(yīng)用尚處于探索階段。一項(xiàng)納入青少年期（12~18歲）初治cHL患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果指出，在使用同一減毒化療方案骨架AVD方案的前提下，含納武利尤單抗初治方案的近期療效優(yōu)于含Bv初治方案：中位隨訪時(shí)間2年時(shí)，青少年患者無(wú)進(jìn)展生存風(fēng)險(xiǎn)比為0.31（95%CI：0.13~0.74），且治療耐受性更佳，除甲狀腺功能異常外的不良反應(yīng)發(fā)生率亦較低［27］，但遠(yuǎn)期療效和治療相關(guān)不良反應(yīng)仍待后續(xù)長(zhǎng)期隨訪以證實(shí)。目前尚無(wú)ICIs用于12歲以下兒童初治HL的前瞻性臨床研究報(bào)道。3

嵌合抗原受體T細(xì)胞

(chimericantigenreceptorT-cell，CAR-T)CAR-T治療在兒童r/rB細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞白血病患者中的應(yīng)用已發(fā)展較為成熟，但其在HL中的應(yīng)用研究尚處于起步階段，以抗CD30CAR-T為主，亦無(wú)專門的兒童研究，僅有少量?jī)和±龍?bào)道，多作為較后期的挽救治療手段用于先前已接受過(guò)多種方案治療的高危r/r兒童cHL患者。目前相關(guān)研究均提示兒童對(duì)抗CD30CAR-T治療耐受性良好，不良反應(yīng)如細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率低（可能與CD30作為靶抗原特異性較強(qiáng)有關(guān)），在合理的清髓預(yù)處理方案后可誘導(dǎo)疾病緩解，部分患者甚至可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)事生存［28-30］，提示其未來(lái)在兒童患者中的應(yīng)用前景。4

EB病毒抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞

(EBV-specificcytotoxicTlymphocytes,EBV.CTLs)約40%的成人HL與EB病毒感染有關(guān)，而在發(fā)展中國(guó)家兒童HL患者中，這一比例可能更高［31］，為使用EBV.CTLs治療兒童HL提供了理論依據(jù)。EBV.CTLs可以為自體或異體來(lái)源，亦不強(qiáng)調(diào)輸注前的預(yù)處理/清淋治療。盡管目前相關(guān)研究多同時(shí)納入多種EB病毒陽(yáng)性淋巴瘤，亦無(wú)專門針對(duì)兒童的研究，但僅有的少數(shù)病例報(bào)道提示EBV.CTLs對(duì)兒童r/rHL有一定的挽救治療作用，特別是作為再誘導(dǎo)治療CR后鞏固治療的意義更大，甚至可能誘導(dǎo)維持長(zhǎng)期疾病緩解狀態(tài)［32］。5

兒童nLPHL的新治療nLPHL是一種CD20陽(yáng)性的特殊HL亞型，發(fā)病率低，僅占所有兒童HL的10%，且疾病表現(xiàn)相對(duì)惰性，預(yù)后也更佳。因此，近年來(lái)兒童nLPHL的治療策略往往傾向于適當(dāng)降低治療強(qiáng)度（如使用低強(qiáng)度化療方案），而新治療方法的相關(guān)研究并不占主導(dǎo)地位。目前國(guó)外指南推薦在兒童nLPHL初治化療方案基礎(chǔ)上加用抗CD20單抗如利妥昔單抗以提高療效，同時(shí)減少細(xì)胞毒藥物的使用［33］；對(duì)于少數(shù)r/r、或向侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的nLPHL患兒，抗CD20單抗亦是挽救治療的重要組成部分。6

小結(jié)目前兒童HL治療新方法的相關(guān)研究已取得了一定的成果，尤其以針對(duì)Bv和ICIs的研究較為豐富成熟，二者亦是目前獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于兒童HL患者的新治療藥物。前者應(yīng)用廣泛，在初治一線方案、r/r患者的挽救治療及移植后鞏固治療中均有使用，且療效均較為確定；后者雖然在兒童r/rHL患者中表現(xiàn)出一定療效，但較其在成人患者中的