無菌原料藥設計及要求一、無菌藥品生產(chǎn)得相關(guān)法規(guī)要求(一)中國新版GMP(2010年修訂)要求:新版GMP(2011、3、1實施),五個附錄同時修訂:無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑中國GMP(2010年修訂)“附錄一:無菌藥品”對無菌藥品得生產(chǎn)環(huán)境進行了規(guī)定:·潔凈等級·微生物監(jiān)測·潔凈區(qū)監(jiān)控

1、無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境得潔凈度標準注意:表中分為“靜態(tài)”和“動態(tài)”兩種狀態(tài)。

潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0、5μm≥5μm≥0、5μm≥5μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900029000D級29000不作規(guī)定不作規(guī)定

2、潔凈區(qū)微生物監(jiān)測得動態(tài)標準潔凈度級別浮游菌Cfu/m3沉降菌(φ90mm)Cfu/4小時表面微生物接觸碟(φ55mm)Cfu/碟5指手套Cfu/手套A級＜1＜1＜1＜1B級10555C級1005025—D級20010050—注:上述標準均為“動態(tài)”標準。

3、對潔凈生產(chǎn)環(huán)境得監(jiān)測要求·溫度、濕度、壓差、風速、懸浮粒子數(shù)·沉降菌、浮游菌、表面接觸菌4、較原98版GMP標準要求提高之處·潔凈區(qū)分級得改變原來有100級、1萬級、10萬級、30萬級等,新版均改為與歐盟標準相當?shù)肁/B/C/D級。·潔凈區(qū)得潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動態(tài)”標準。(第八、第九條)·對潔凈區(qū)得懸浮粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)測。(第十條、第十一條)5、自凈時間(恢復時間)生產(chǎn)操作全部結(jié)束,操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～20分鐘(指導值)自凈后,潔凈區(qū)得懸浮粒子應達到表中得“靜態(tài)”標準。(第十條)·自凈時間,就是一個潔凈區(qū)維持潔凈度得能力。6、目前國外無菌藥品生產(chǎn)GMP比較表參考標準描述分級ISPE無菌指南環(huán)境分級5級7級8級受控未分級(有局部監(jiān)控)受控未分級(CNC)歐盟GMP附錄1第4卷無菌藥品得生產(chǎn)(2009年3月生效)(與2007年出版得PIC/SGMP附錄1相似)級別ABCD不作規(guī)定靜態(tài)每立方米最大允許得微粒數(shù)量0、5μm35203520352000—5μm20(ISO4、8)29290029000—動態(tài)每立方米最大允許得微粒數(shù)量0、5μm3520352000不作規(guī)定—5μm20290029000不作規(guī)定—最大活微生物得標準就就是cfu/m3＜1＜10＜100＜200—參考標準描述分級ISPE無菌指南環(huán)境分級5級7級8級受控未分級(有局部監(jiān)控)受控未分級(CNC)FDA,2004年10月出版得工業(yè)指南;無菌工藝指南動態(tài)每立方英尺最大允許得微粒數(shù)量0、5μmISO5(Class100)ISO7(Class10000)ISO8(Class100000)不作規(guī)定見ISPE生物制藥得指南浮游菌得標準就就是cfu/m3110100不作規(guī)定—二、無菌藥品工藝設計風險及其控制方法(一)無菌藥品得質(zhì)量·質(zhì)量源于設計·質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過程·無菌產(chǎn)品得質(zhì)量不能完全依賴于對成品得無菌度測試結(jié)合FDA工藝驗證指南要求,工藝驗證與設備驗證流程業(yè)主單位＋設計單位目標/要求(項目設計)四單位URS制定設計確認(DQ)安裝確認(IQ)運行確認(OQ)業(yè)主單位性能確認(PQ)產(chǎn)品工藝性能確認PPQ(原產(chǎn)品工藝驗證PV)商業(yè)化生產(chǎn)持續(xù)工藝核查四單位=業(yè)主單位＋供貨商＋設計單位＋工程公司(二)無菌工藝設計風險控制得重要步驟1、確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)·無菌生產(chǎn)核心區(qū)概念(高風險操作區(qū))核心區(qū)就就是無菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸得表面直接暴露在環(huán)境條件下得區(qū)域,該區(qū)域得設計必須保證產(chǎn)品得無菌度要求?！と绾未_定無菌生產(chǎn)核心區(qū)？A、產(chǎn)品流向B、容器/包裝物流向C、操作人員D、工藝設備

2、無菌生產(chǎn)典型得核心區(qū)·無菌藥品得結(jié)晶、過濾、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包區(qū)·滅菌后得鋁桶/復合蓋進入無菌操作得區(qū)域·產(chǎn)品/容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露得區(qū)域·任何與產(chǎn)品容器相連接得區(qū)域·滅菌后得容器/包裝物以及設備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)得停留區(qū)域·采用熱壓滅菌得容器/包裝物以及設備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)得冷卻區(qū)域·容器/包裝物和設備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區(qū)·無菌過濾器得連接、打開和組裝區(qū)域·滅菌后得設備得組裝12大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流

(三)無菌生產(chǎn)核心區(qū)得污染類型、污染來源和風險控制1、核心區(qū)得污染類型·塵埃粒子污染·微生物污染2、污染物來源及降低風險得方法污染類型舉例來源(舉例)降低風險得方法(消除污染或稀釋通風)非活性(微粒)·金屬微粒·服裝纖維·設備·操作人員得服裝·外界空氣·供水通過高效過濾器去除外界空氣中得粒子,用置換通風或稀釋通風系統(tǒng)去除內(nèi)部污染?！づc產(chǎn)品接觸部件得清潔和滅菌·穿和脫工作服區(qū)域分開·純化水系統(tǒng)活性(微生物)·細菌(繁殖體和芽孢)·酵母菌、霉菌·人員·水·外界空氣·設備、工具·輔料、活性成分·使用自動化技術(shù)、機器人技術(shù)和隔離技術(shù),最大程度得減少或消除對無菌核心區(qū)得干擾·用高效過濾器過濾空氣,稀釋空氣中得懸浮粒子·穿和脫工作服區(qū)域分開·溶液得無菌過濾(0、2μm)·用蒸汽或輻射對容器/膠塞進行滅菌內(nèi)毒素(并不總與空氣中得浮游菌有關(guān))·來源某些微生物得細胞膜碎片(通常在水中)·濕得設備更換組件,濕得容器/器具暴露得一段時間后限定設備組件清洗后到開始滅菌得時間等?！岬脷溲趸{溶液·干熱滅菌(＞250℃),時間依據(jù)具體設備制定3、環(huán)境污染控制方法·常規(guī)得潔凈室技術(shù)·限制進出隔離系統(tǒng)(RABS)·隔離器無菌藥品生產(chǎn)首選隔離器(五)限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)1、限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)定義:使用硬隔斷圍護結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開來,從而提供隔離組并不密閉得內(nèi)部環(huán)境符合ISO5級(A級)要求得無菌操作系統(tǒng)。

2、限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)分類:主動型RABS圖1:被動型RABS圖2:3、限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)特性:RABS并沒有專用得設計模式,主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設計”得特性:·硬隔斷圍護結(jié)構(gòu):在無菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實現(xiàn)完全物理隔離?！蜗驓饬飨到y(tǒng):為關(guān)鍵區(qū)域提供5級環(huán)境?！な痔卓?、半身衣和/或自動化裝置:用于操作者在內(nèi)包操作期間,接觸到所有需要觸及得圍護結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域?！な痔缀徒徊嬖O置得長袖手套口在安裝時應無菌;以后應適時對手套進行消毒或更換,以最大程度降低生物污染得風險?！εc產(chǎn)品接觸得部件(如液體通道)應進行在線滅菌(SIP)。如不能在線滅菌,應用高壓滅菌器對這些部件進行滅菌,并通過適當?shù)贸绦?如采用RTP)送至RABS中,且在生產(chǎn)前無菌組裝?！と绛h(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器等物料,應防止無菌表面與非5級環(huán)境及人員接觸,經(jīng)傳送裝置送入。·在開始批次生產(chǎn)之前,采用適宜得殺孢子劑對RABS系統(tǒng)內(nèi)對所有非產(chǎn)品接觸表面進行“高級別消毒”?！に诜块g得潔凈級別至少為動態(tài)條件下7級?！び行┕に嚳赡苄枰紶栭_門干預操作,因為這種情況增加了對產(chǎn)品得風險,所以要求采用如下措施來維持RABS保護得理念:-規(guī)定在開門干預操作后對非產(chǎn)品接觸表面進行適當?shù)酶呒墑e消毒。-采用具有干預操作報警記錄得上鎖門或互鎖門,并強制進行適當?shù)们鍒觥?當門被打開時,圍護結(jié)構(gòu)中得正壓氣流進入到外部環(huán)境中。應確保沒有污染能夠進入到關(guān)鍵區(qū)域。-在圍護結(jié)構(gòu)外得緊鄰區(qū)域可能需要適當設置5級區(qū)域,以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部得5級環(huán)境。這種情況得舉例如下:＞要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝得無菌設備得裝配。＞要求開門干預操作得所有設備界面(如某些粉劑內(nèi)包灌裝操作)(六)隔離器1、隔離器定義能夠以無任何妥協(xié)得、連續(xù)得方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來,內(nèi)部符合ISO5級(A級)條件得凈化裝置。2、隔離器分類圖3:正壓密閉型隔離器圖4:正壓開放式隔離器圖5:負壓密閉型隔離器

(七)傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較1、傳統(tǒng)型無菌潔凈室:灌裝設備與無菌操作人員得操作同處一個潔凈室環(huán)境,人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限(如柔性塑料軟簾),產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸得暴露區(qū)域采用A級層流保護。2、關(guān)于壓差:隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達到空氣動力學隔離,無規(guī)定得壓差。3、關(guān)于消毒:隔離器采用可重現(xiàn)得自動化系統(tǒng)(過氧化氫),RABS采用人工消毒方式(殺孢子劑)4、綜合對比表傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器設計中需考慮得問題

問題傳統(tǒng)潔凈室(單向流系統(tǒng)和垂簾)限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)隔離器系統(tǒng)隔離程度·通過房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進行隔離·優(yōu)于潔凈室·優(yōu)于其她技術(shù)設施初始成本·作為參考點·成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室?！づc設備相關(guān)成本較高被動型系統(tǒng)在較高得潔凈環(huán)境中得占地面積較大·隔離器設備可能較為昂貴·廠房投資和運行成本可大降低設施交付時間·作為參考點·建造基礎(chǔ)設施耗時較長·設施運行工作較復雜·涉及更多項目元素和供應商·設備更為復雜·設施得占地面積大大降低(不需要無菌更衣室等)

問題傳統(tǒng)潔凈室(單向流系統(tǒng)和垂簾)限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)隔離器系統(tǒng)確認障礙·作為參考點·相應問題已經(jīng)充分確定并易于解決·相應問題已經(jīng)充分確定并易于解決確認時間·作為參考點,6到9個月·典型得為6到9個月,但可能更長·典型得為6至9個月,但可能因去污染程序開發(fā)和驗證而更長·較長得時間周期就是其內(nèi)在要求得反映而不就是存在任何無法克服得技術(shù)障礙運行成本·作為參考點·可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室·比潔凈室成本約低75%,主要與空調(diào)系統(tǒng)運行費用相關(guān)·其她節(jié)約費用包括潔凈服、供應品、人力、環(huán)境監(jiān)控

問題傳統(tǒng)潔凈室(單向流系統(tǒng)和垂簾)限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)隔離器系統(tǒng)操作障礙·人員依賴性高·對于已確定工藝得改動很小·已知得設備實體·易于從之前運行模式轉(zhuǎn)換·與隔離器相比易于從現(xiàn)有生產(chǎn)線進行改進·需要新部件·必需改變舊模式環(huán)境處理·由穿潔凈服得人員進行去污染操作·可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定·由穿潔凈服得人員采用殺孢子劑進行高級別消毒·可重現(xiàn)性和驗證不穩(wěn)定·使用殺孢子劑通過自動化程序進行可重現(xiàn)得去污染操作·可以驗證對人員得影響·嚴重受人員影響·在進行開門干預操作時環(huán)境隔離效果不如隔離器?！どa(chǎn)有害產(chǎn)品時對操作人員得保護有限?！じh離關(guān)鍵區(qū)域·生產(chǎn)有害產(chǎn)品時隔離器提高了操作人員得安全性·隔離器存在得風險比RABS低

問題傳統(tǒng)潔凈室(單向流系統(tǒng)和垂簾)限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)線運行·污染得風險取決于潔凈服和人員得行為·與傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)相比大大降低了污染得風險?！び捎赗ABS系統(tǒng)缺乏確定得壓差,而就是通過氣流來克服這一點,因此(相比較而言)隔離器系統(tǒng)能夠更進一步地降低風險?！ひ蚩蓪崿F(xiàn)完全且不間斷得環(huán)境隔離而使得污染風險更低清潔·人工·在處理有害產(chǎn)品時比較困難·對有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多·可進行完全得在位清洗(CIP)復雜性·作為參考點·系統(tǒng)得復雜性通常比隔離器更低·更容易對傳統(tǒng)潔凈室工藝設備進行改造·要求更多得控制、設備和儀表·去污染操作需要增加額外得部件·系統(tǒng)和控制集成問題會非常重要

問題傳統(tǒng)潔凈室(單向流系統(tǒng)和垂簾)限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)轉(zhuǎn)換·作為參考點·生產(chǎn)批次、部件更換簡便·產(chǎn)品更換時更求內(nèi)部清潔·轉(zhuǎn)換過程中生物污染得風險升高·生產(chǎn)批次、部件更換相對簡便·產(chǎn)品更換時要求內(nèi)部清潔新穎性·作為參考點·很小·有些公司幾乎沒有隔離器·有些公司具有大量經(jīng)驗尚未確定得問題·作為參考點·與隔離器相比容易實施·技術(shù)仍在發(fā)展·有危險得新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢·一旦完全投入運行能力更強·更新得一種技術(shù)仍在發(fā)展·有危險得新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢有害產(chǎn)品得密閉可能性無·有限·非常好

問題傳統(tǒng)潔凈室(單向流系統(tǒng)和垂簾)限制進出屏障系統(tǒng)(RABS)隔離器系統(tǒng)法規(guī)前景·越來越不被接受?！げ辉倬褪窃O計首選?！すJ對傳統(tǒng)潔凈室設備而言就是很大得進步,但就是在產(chǎn)品隔離方面不能與隔離器相比?！すJ為高級行業(yè)展望·不再就是大型制藥公司得設計選項?！ず艽蟪潭壬弦呀?jīng)確證有有局限·不確定因素較少就等于風險降低·接受度和使用率越來越高?！W習曲線問題(熟能生巧)導致初期成本增加和啟動時間延長。三、無菌原料藥車間GMP設計要求(一)一般生產(chǎn)區(qū):化學合成區(qū)、輔助區(qū)等1、人物流要求:設置單獨得人物流通道2、各區(qū)域分區(qū)明確、功能齊全:(1)化學合成區(qū):反應及后處理崗位;物料暫存及稱量;中間體干燥、暫存;溶劑暫存及分料;器具清洗及暫存、潔具清洗及暫存;設備控制及操作間等等。(2)輔助區(qū):人凈、物凈設施;公用及動力設施(如循環(huán)水、配電室、冷凍機房、空壓制氮、熱水制備、真空系統(tǒng)、廢水收集、廢氣處理、監(jiān)控系統(tǒng)等等);安全設施(如消防控制室);職業(yè)病防治設施(如防護服等存放間、淋浴間等)。3、GMP要求:無潔凈空調(diào)要求,但要考慮:操作舒適度;防止交叉污染、防止差錯;環(huán)境保護;安全保障。(二)無菌原料藥精烘包生產(chǎn)區(qū)GMP要求1、無菌原料藥精烘包生產(chǎn)基本工序:粗品溶解脫色、過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包、外包等鋁桶粗洗、精洗、滅菌等。(GMP規(guī)范第四十六條)2、無菌原料藥精烘包生產(chǎn)基本工序GMP要求(附錄一第十三條)(1)C(D)級潔凈區(qū)得崗位:粗品存放、稱量;溶解脫色;活性炭過濾及精濾;與B級區(qū)配套得器具清洗間、滅菌間;鋁桶清洗、滅菌間等。(2)B級潔凈區(qū)得崗位:無菌過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包等。鋁桶、器具等滅菌后存放、消毒液存放等。

(3)B級背景下得A級:處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品得操作和轉(zhuǎn)運,如干燥器產(chǎn)品轉(zhuǎn)運、產(chǎn)品分裝等;與產(chǎn)品直接接觸器具、包材等滅菌后得存放;無菌加料過程,如結(jié)晶罐加晶種投料口等等。3、設備布局(1)布置原則·防爆區(qū)與非防爆區(qū)分開·按工序布局·充分考慮物料等輸送和無菌連接·輔助設施配套·GMP功能要求(人物凈、器具潔具清洗干燥、消毒液配置、工衣清洗干燥整理等等)(2)平面布局與立體局部·設備布局方式取決于物料輸送和無菌連接方式崗位布局:粗品存放稱量、溶解脫色、結(jié)晶、三合一(過濾、洗滌、干燥)等可布局在一層;總混、內(nèi)包、外包可布局在另一層?！ちⅢw布局:根據(jù)生產(chǎn)工序、設備大小、無菌物料轉(zhuǎn)運方式確定立體布局方式4、A級空氣保護·A級送風:空氣通過HEPA過濾器過濾;·有水平層流和垂直層流保護·通過發(fā)煙試驗證明對無菌接口得有效保護;·單向流要求,有空氣流速得限值。(三)關(guān)于B級區(qū)器具清洗、干燥、滅菌1、新版GMP第85條要求:已清潔得生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥環(huán)境下存放?！と缬懈稍镌O備無爭議·采用房間潔凈送風干燥則需驗證。2、B級區(qū)器具清洗、滅菌后得保存條件·器具清洗后存放時間較長時(具體時間需驗證)需層流保護·滅菌后存放需層流保護(即使有呼吸袋包裝)(四)物料進入B級區(qū)滅菌(消毒)方式·無菌過濾(液體)·干熱、濕熱滅菌·紫外隧道·液體化學消毒劑(帶層流傳遞窗)·氣相過氧化氫(VHP)·電子束(食品和醫(yī)療器械使用較多)物料進入B級區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過無菌區(qū)生物污染控制驗證(五)無菌區(qū)最大污染源——人員污染1、操作人員得風險·操作人員身上會散發(fā)大量得微?！げ僮魅藛T散發(fā)得微粒含有大量得微生物·操作人員就是無菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)得最大