碳氧血紅蛋白在新生兒溶血性黃疸并發(fā)心肌損害中的作用研究進展2026新生兒溶血性黃疸多于生后24h內(nèi)出現(xiàn)，進展迅速，是發(fā)展為嚴(yán)重高膽紅素血癥的主要危險因素［1］。嚴(yán)重高膽紅素血癥不僅會導(dǎo)致膽紅素腦病，造成神經(jīng)系統(tǒng)的永久性損害，還可對心臟、肝臟、胃腸道、血液、免疫系統(tǒng)造成不同程度的損傷。目前，關(guān)于溶血性黃疸并發(fā)心肌損害的病理生理機制尚未完全闡明。國內(nèi)外已有研究證實，溶血性黃疸新生兒體內(nèi)碳氧血紅蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）濃度明顯升高，而COHb可通過競爭性抑制血紅蛋白（hemoglobin，Hb）的攜氧與釋氧功能、阻斷線粒體能量代謝通路、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)造成心肌損害，因此，COHb可能是介導(dǎo)溶血性黃疸新生兒發(fā)生心肌損害的潛在因素。本文對碳氧血紅蛋白在新生兒溶血性黃疸并發(fā)心肌損害中的作用研究進展進行綜述。1

新生兒溶血性黃疸與心肌損害1.1

膽紅素水平與心肌損害除神經(jīng)系統(tǒng)損害外，新生兒高膽紅素血癥還可引起多器官系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，比如心臟、肝臟等。目前，對于新生兒高膽紅素血癥并發(fā)心肌細胞損害的原因及機制尚不明確，考慮其主要與膽紅素本身有關(guān)：膽紅素水平異常升高可通過改變細胞膜結(jié)構(gòu)、體內(nèi)氧自由基堆積、抑制心肌細胞三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）生成干擾心肌細胞正常代謝與功能，破壞心肌細胞正常結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致心肌細胞損傷及心肌酶大量釋放［2-3］。2025年一項回顧性研究表明，血清膽紅素水平與心肌損害程度呈正相關(guān)，即隨著血清膽紅素水平升高，患兒血清肌鈣蛋白水平也會逐漸升高，心肌損害程度加重［4］。但亦有研究顯示，高膽紅素血癥新生兒體內(nèi)總膽紅素水平與心肌損害程度無明顯相關(guān)性，即高膽紅素血癥新生兒心肌損害程度并不隨著膽紅素水平的升高而加重［5］。上述研究提示，新生兒高膽紅素血癥發(fā)生心肌損害的原因并不僅與膽紅素自身有關(guān)，還可能存在其他尚未明確的影響因素。1.2

溶血與心肌損害研究指出，總膽紅素水平無明顯差異的情況下，ABO溶血組及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD）缺乏組新生兒的心肌損害程度（肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白水平）均高于圍生期因素組、感染組及母乳喂養(yǎng)組新生兒［6］。這提示，除上述膽紅素對心肌細胞的毒性作用外，心肌損害還可能與溶血這一特殊途徑有關(guān)。2

溶血性黃疸新生兒體內(nèi)COHb水平2.1

新生兒溶血性黃疸的發(fā)生機制及COHb代謝途徑新生兒溶血性黃疸包括同族免疫性溶血及紅細胞酶或紅細胞膜缺陷導(dǎo)致的溶血［7］。同族免疫性溶血多見于ABO血型不合或Rh血型不合：孕婦體內(nèi)的抗A抗體、抗B抗體或抗D抗體通過胎盤進入胎兒體內(nèi)，與胎兒紅細胞表面相對應(yīng)的抗原結(jié)合，導(dǎo)致紅細胞破壞，發(fā)生溶血［8-9］。紅細胞酶缺陷引起的溶血常見于G6PD缺乏：G6PD是磷酸戊糖途徑的關(guān)鍵酶，G6PD缺乏者還原型輔酶Ⅱ生成不足，進而影響谷胱甘肽生成。谷胱甘肽是一種重要的抗氧化劑，可以保護紅細胞免受氧化應(yīng)激的損害。母親攝入的氧化性物質(zhì)（如蠶豆、磺胺類藥物）可通過母乳進入G6PD缺乏的新生兒體內(nèi)，導(dǎo)致紅細胞受到氧化性損傷，紅細胞破壞，發(fā)生溶血［10］。紅細胞膜異常引起的溶血相對少見，指由于紅細胞膜結(jié)構(gòu)或功能缺陷，導(dǎo)致紅細胞在循環(huán)中過早破壞的一類疾病。無論溶血因何而起，紅細胞破壞后，釋放的Hb進一步分解為珠蛋白和血紅素，血紅素在血紅素加氧酶-1的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槟懢G素和游離鐵，并釋放等當(dāng)量的一氧化碳（carbonmonoxide，CO）［11］。CO進一步與Hb結(jié)合形成COHb，并隨血液循環(huán)運輸至肺，在肺內(nèi)轉(zhuǎn)化為CO并隨著呼氣排出體外［12-13］。雖然膽紅素是溶血反應(yīng)的產(chǎn)物，也是診斷黃疸的重要依據(jù)，但其代謝、排泄還受肝臟本身及肝后性因素（如膽道梗阻）的影響，而COHb不受其他器官功能障礙和代謝途徑的影響，是溶血的直接產(chǎn)物，能可靠地反應(yīng)溶血的嚴(yán)重程度［14］。因此，可通過測定呼氣末一氧化碳（end-tidalcarbonmonoxide，ETCO）和（或）血液COHb濃度判斷膽紅素生成速率，進而評估溶血嚴(yán)重程度［15］。2.2

COHb檢測方法COHb檢測方法多樣，包括非侵入性技術(shù)、氣相色譜法及分光光度法等［16］。2022年美國兒科學(xué)會最新指南推薦通過測量ETCO來輔助識別新生兒溶血?。?］。由于既往儀器設(shè)備的限制，ETCO檢測不易在臨床上進行。近年來，一種通過鼻導(dǎo)管測量ETCO的新型儀器小巧便捷，方便應(yīng)用，但因缺乏臨床驗證、成本較高、需要訓(xùn)練與技術(shù)支持，未廣泛應(yīng)用［17］。氣相色譜法的優(yōu)勢是樣本穩(wěn)定，更為準(zhǔn)確和特異，但因其技術(shù)要求高、操作復(fù)雜而不便于臨床廣泛應(yīng)用。分光光度法操作簡便，取血少、創(chuàng)傷小，檢測所需時間較氣相色譜法短［18］。血氣分析測定法是改良的分光光度法，其優(yōu)點除上述分光光度法的優(yōu)點，還包括檢測速度更快，適合急診或重癥監(jiān)護室的即時檢測，臨床上也常用此法測定COHb水平。2.3

新生兒COHb水平與溶血程度根據(jù)溶血發(fā)生機制及COHb代謝過程可以推斷，溶血性黃疸新生兒體內(nèi)CO生成增加，COHb水平相應(yīng)升高，且與溶血程度呈正相關(guān)。2020年國外進行了一項回顧性隊列研究，研究組為73例溶血性黃疸新生兒，對照組為112例非溶血性黃疸新生兒，研究組平均COHb濃度高于對照組（2.51%±0.68%比0.99%±0.56%）［18］；與國外既往研究結(jié)論一致［14，19-21］；證實了COHb濃度與新生兒溶血性黃疸的相關(guān)性，認為COHb升高水平能反映紅細胞破壞程度。國內(nèi)近年來的研究也得出一致結(jié)果，趙帆等［22］研究納入了378例溶血性黃疸新生兒和217例非溶血性黃疸新生兒，結(jié)果顯示，溶血組COHb高于對照組，證實了溶血性黃疸新生兒體內(nèi)COHb濃度高于非溶血性黃疸新生兒，其濃度水平與溶血程度呈正相關(guān)，提示COHb濃度可用于輔助判斷是否存在溶血及其嚴(yán)重程度。并且，相較于傳統(tǒng)溶血指標(biāo)如網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶等，COHb具有更高的特異性和靈敏度。3

COHb/CO參與心肌損害的機制CO及其與Hb的合成物COHb的毒性能夠作用于全身多器官系統(tǒng)，心臟由于代謝旺盛，成為常見的受損器官［23］，這可能與以下多種機制有關(guān)。3.1

Hb攜氧能力及釋放氧能力降低CO與Hb的親和力大約是氧（oxygen，O2）與Hb親和力的250倍，故CO更容易與Hb結(jié)合形成COHb，使O2與Hb的結(jié)合數(shù)量減少，機體對O2的攝取與利用能力降低，這也是少量的CO即可破壞Hb與O2的結(jié)合，對機體造成損害的原因。同時，CO與Hb的結(jié)合促進了其構(gòu)象從低親和力的緊張態(tài)（T態(tài)）轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H和力的松弛態(tài)（R態(tài)），使氧解離曲線左移，進一步限制已結(jié)合O2的釋放［24］。除Hb外，肌紅蛋白（myoglobin，Mb）是機體第二豐富的血紅素來源，主要在心肌和骨骼肌中發(fā)揮儲存和運輸氧氣的作用［25］。CO可與肌紅蛋白結(jié)合形成碳氧肌紅蛋白，使肌紅蛋白失去儲氧能力，進一步加重組織缺氧［26］。部分組織器官（如心肌細胞）因代謝旺盛、O2需求量高而對缺氧極度敏感，故極易發(fā)生缺氧性損傷。3.2

線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激CO直接與細胞色素C氧化酶或間接與細胞色素P450系統(tǒng)中的酶結(jié)合，阻斷呼吸鏈電子傳遞，阻礙氧的利用，減少ATP生成，進而導(dǎo)致生物能衰竭。同時，該過程還伴隨著活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）的生成，如：超氧陰離子、一氧化氮、過氧化氫、羥自由基。ROS可引發(fā)氧化應(yīng)激，損傷線粒體，導(dǎo)致心肌細胞結(jié)構(gòu)和功能受損［27-30］。CO還通過增加細胞質(zhì)血紅素和血紅素加氧酶-1蛋白的水平引起炎癥，從而導(dǎo)致細胞內(nèi)氧化應(yīng)激，進一步加重心肌損害［24］。3.3

炎癥級聯(lián)反應(yīng)：過多的CO與血小板血紅素蛋白的結(jié)合位點競爭釋放出游離一氧化氮，激活血小板。游離一氧化氮與超氧化物反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽（一種高度活性的氧化劑），進一步通過抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ活性，加劇能量代謝障礙［31］。缺氧導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞脫落，暴露內(nèi)皮下膠原，從而激活血小板黏附（通過vWF-GPIb/Ⅴ/Ⅸ通路）和聚集（GPⅡb/Ⅲa介導(dǎo)纖維蛋白原交聯(lián)），使血小板活化［32］。活化的血小板釋放P-選擇素、CD40L等，刺激中性粒細胞脫顆粒，釋放髓過氧化物酶及ROS，增強了炎癥效應(yīng)，加劇心肌細胞損傷［33］。3.4

新生兒生理特點雖然一般情況下溶血性黃疸新生兒體內(nèi)CO及COHb濃度并未達到CO中毒時體內(nèi)CO及COHb濃度，但既往研究提示，溶血可導(dǎo)致COHb濃度升至約3%，高于英國國家毒物信息服務(wù)數(shù)據(jù)庫（TOCBASE）建議的正常上限（非吸煙者COHb濃度為2%）［24］。并且，新生兒期的胎兒血紅蛋白對CO親和力高［34］，尚未發(fā)育成熟的肺組織清除CO能力有限［35］，導(dǎo)致其體內(nèi)COHb半衰期延長，對心肌細胞的損害持續(xù)時間延長。再加上新生兒機體耗氧量相對較高，各組織器官發(fā)育尚不成熟，適應(yīng)性、調(diào)節(jié)性差，相較于成人，其對CO/COHb水平的變化更加敏感［36］?？梢?，對于新生兒這一特殊群體，低CO/COHb水平的暴露即可能引起心肌損害。4

總結(jié)與展望新生兒溶血性黃疸并發(fā)心肌損害的發(fā)病機制目前尚無明確、統(tǒng)一的定論。近年來，越來越多的證據(jù)顯示，COHb作為溶血過程的產(chǎn)物，與溶血程度、黃疸嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并可通過競爭性抑制Hb的攜氧與釋氧功能、阻斷線粒體能量代謝通路、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等多種機制參與心肌損害的發(fā)生發(fā)展。COHb不僅是反映溶血活動的重要指標(biāo)，也是介導(dǎo)心肌損害的重要分子?；诖?，COHb已具備成