卡托普利的作用靶標(biāo)、與靶標(biāo)的作用方式，并簡述卡托普利的開發(fā)過程及臨床用途卡托普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，被應(yīng)用于治療高血壓和某些類型的充血性心力衰竭。作為第一種ACEI類藥物，由于其新的作用機(jī)制和革命性的開發(fā)過程，卡托普利被認(rèn)為是一個藥物治療上的突破。一、藥理作用卡托普利競爭性抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，阻斷轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ的過程，對各種實驗性動物的高血壓均能降低外周阻力，使血壓下降。同時使全身血管擴(kuò)張，導(dǎo)致心臟后負(fù)荷降低，心排血量略增，腎血管阻力也明顯下降，腎血流量增加，醛固酮分泌減少，有利于尿鈉的排泄，體液量減少，靜脈回流心臟量也相應(yīng)減少，改善充血性心力衰竭患者的心臟功能。本品還能擴(kuò)張靜脈和增加靜脈血流量，使回心血量進(jìn)一步減少，前負(fù)荷明顯減低，此外還能降低肺動脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、左心房和左心室的充盈壓，但不增加心率?？ㄍ衅绽鹦а杆伲?jīng)1h達(dá)血峰濃度，作用強(qiáng)，作用維持6～8h，對不同腎素分型高血壓患者的作用以高腎素和正常腎素兩型最為顯著，對低腎素型并用氫氯噻嗪類利尿劑后降壓作用亦更顯著。前者可減少血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ，降低血管阻力，而后者可減少積壓容量，二藥并用則有協(xié)同作用，也能提高大鼠給藥后的存活率，在給藥8個月后，聯(lián)合用藥組存活100%，而單獨應(yīng)用卡托普利組僅為65%。二、藥動學(xué)卡托普利口服后在胃腸道吸收迅速，吸收率60%～75%，空腹服用生物利用度為70%，若與食物同服，吸收率可降低約35%，生物利用度為30%～40%，故應(yīng)餐前1h服用。作用開始時間為給藥后15min，tmax1～2h，有效血藥濃度50μg/ml，吸收后可分布于各組織，可通過胎盤屏障到達(dá)胎體，少量通過血-腦脊液屏障，Vd0.70±0.09L/kg，t1/21.9±0.5h，血漿蛋白結(jié)合率30%。本品部分在肝臟代謝，在24h內(nèi)以原形藥物(45%～50%)或代謝產(chǎn)物(95%)經(jīng)尿液排泄，CL每分鐘12.7±3.0ml/kg，但腎病患者排泄較慢。三、適應(yīng)證原發(fā)性高血壓：輕、中度高血壓，重癥高血壓（與利尿劑或β受體拮抗劑并用）；充血性心力衰竭。也用于急性心衰及頑固性慢性心衰和急性心肌梗死后的二級預(yù)防。四、禁忌證1.腎功能不全、嚴(yán)重自身免疫性疾病患者禁用。2.孕婦及哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者禁用。3.中性白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏癥患者禁用。4.禁用于雙側(cè)腎動脈狹窄或類似病變者、有低血壓病史者、嚴(yán)重主動脈狹窄或梗阻性心肌病者。五、不良反應(yīng)本品含有巰基，用量又較大，不良反應(yīng)較為多見，常涉及下列系統(tǒng)：皮膚系統(tǒng)：常見有皮疹，呈斑丘疹和麻疹樣皮疹，發(fā)生率約為7%～14%，偶見蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，天皰瘡樣反應(yīng)和剝脫性皮炎。造血系統(tǒng)：表現(xiàn)為全血細(xì)胞、白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少或缺乏，發(fā)生率約0.3%～1%，以后者為常見。曾報道一組發(fā)生粒細(xì)胞缺乏和白細(xì)胞減少共18例，停藥后16例恢復(fù)正常，2例死亡。腎臟損害：可從蛋白尿至不可逆性腎衰竭，蛋白尿發(fā)生率不高于2%，國外報道一組81例患者中，6例發(fā)生蛋白尿。味覺喪失：發(fā)生率18.7%。表現(xiàn)為味覺擾亂或喪失，有些可自行恢復(fù)。循環(huán)系統(tǒng)：在治療充血性心力衰竭時，約半數(shù)患者血壓可下降20%，一般在繼續(xù)用藥過程中血壓恢復(fù)正常。高鉀血癥：本品抑制醛固酮分泌，若與保鉀利尿藥并用或補(bǔ)充鉀鹽，可發(fā)生明顯高鉀血癥。不良反應(yīng)常見咳嗽、皮疹，呈斑丘疹樣，發(fā)生率13%～14%。味覺異?；騿适?，眩暈、頭痛、血壓過低和胃腸道紊亂，停藥即可恢復(fù)。六、用法用量口服：起始量每次12.5mg，每天3次，飯前1h服用。1～2周后可逐漸增加至每次50mg、100mg、150mg，每天3次。每天劑量不超過450mg。曾用其他降壓藥者應(yīng)減量為每次6.25mg，每天3次，或更少。腎功能損傷者亦應(yīng)減量，可改為每天1次。治療心力衰竭6.25mg開始每天1～3次，長期維持劑量12.5～50mg。七、藥物相互作用與利尿藥同用可致嚴(yán)重低血壓，故原利尿藥宜停用或減量，本藥開始用量宜小。與其他擴(kuò)血管藥同用可能致低血壓，如擬合用，應(yīng)從小劑量開始。本藥可能增高血鉀，慎與保鉀利尿藥如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利或補(bǔ)鉀藥同用。與其他降壓藥合用，降壓作用加強(qiáng)，與引起腎素釋出或影響交感活性的藥物合用呈相加作用，而與β阻滯藥合用呈小于相加的作用。丙磺舒可抑制腎臟對本藥的排泄。與別嘌醇同用可引起超敏反應(yīng)。與布比卡因合用，由于對腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制，可引起嚴(yán)重心動過緩和低血壓，甚至意識喪失。氯丙嗪和本藥有協(xié)同作用，可導(dǎo)致低血壓。兩種藥物同時使用應(yīng)慎重，充血性心力衰竭患者應(yīng)避免兩藥聯(lián)用。硫酸亞鐵可降低本藥的生物利用度，降低未結(jié)合卡托普利水平從而導(dǎo)致血壓升高。與環(huán)孢素合用，可使腎功能下降。與骨髓抑制藥如硫唑嘌呤合用可引起嚴(yán)重貧血。與鋰劑合用可引起鋰劑的血漿水平增高。同時也可引起腎臟毒性，出現(xiàn)蛋白尿和血肌酐增高。內(nèi)源性前列腺素合成抑制藥如吲哚美辛可減弱本藥的降壓作用。其他非甾體抗炎藥也可出現(xiàn)類似相互作用。抗酸藥可降低本藥體內(nèi)的利用，降低本藥的療效。與洋地黃毒苷、地高辛合用沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)參數(shù)的改變。但腎功能損害的患者地高辛血清濃度可能增高。八、臨床用途1、肝硬化腹水大多數(shù)肝硬化腹水患者的腎素?血管緊張-醛固酮系統(tǒng)往往比較活躍。血管緊張活力的增高可引起腎動脈收縮，這可能是肝腎綜合征疾病機(jī)理之一。卡托普利有選擇性擴(kuò)張血管作用，使用該藥后，在全身動脈壓下降同時，肝血流量也下降。2、心肌梗死卡托普利可以降低平均動脈壓，并且無放射性心律增快，同時卡托普利能阻止心室擴(kuò)張。心肌梗死后，心肌收縮和舒張功能減退，心室擴(kuò)張，血壓升高，心律偏快，臨床研究顯示卡托普利能降低平均動脈壓并且無反射性心律增快，對左室進(jìn)行性增大和Ⅰ度、Ⅱ度心力衰竭的預(yù)防有很好的作用。3、特發(fā)性水腫Mimcan報告1例患特發(fā)性水腫的婦女，用卡托普利50mg，3次/d，鈉和水排出量增加，水腫消退，2周后改用安慰劑，水腫復(fù)現(xiàn)，再用卡托普利4周，水腫消退未再復(fù)發(fā)，又有人報道應(yīng)用卡托普利治療間隙性水腫取得較好的效果。4、雷諾氏病Mivazuki曾用卡托普利治療雷諾氏病。用藥后指趾的蒼白等癥狀迅速改善，持續(xù)用藥數(shù)月療效很滿意。其作用機(jī)理除抑制血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生外，緩激肽的參與也有一定的關(guān)系。由于血管緊張素Ⅱ的減少和緩激肽的增多導(dǎo)致血管擴(kuò)張，末稍血管阻力下降，改善了指趾等處的微循環(huán)。5、血管性硬皮病Lopoz-ovejero報告2例血管性硬皮病伴腎壞死患者，用卡托普利后，經(jīng)久不愈的潰瘍獲得了痊愈，這也與末梢微循環(huán)的改善有關(guān)。6、腦血管痙攣和偏頭痛據(jù)報道，卡托普利可用于治療偏頭痛，一般在用藥后疼痛可迅速緩解，故可作為偏頭痛急性發(fā)作時的常規(guī)用藥，但也有人用本品治療腦血管痙攣性疾病有較好效果，它是否能降低蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦動脈破裂的發(fā)生率，還有待進(jìn)一步證實。7、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最近研究發(fā)現(xiàn)卡托普利有免疫抑制作用，它可部分抑制B淋巴細(xì)胞效應(yīng)：這種作用可因效應(yīng)T淋巴細(xì)胞傳遞，與前列腺素?zé)o關(guān)。而且卡托普利與D-青霉胺部分分子結(jié)構(gòu)有相似之處，都有一個硫醇基團(tuán)。卡托普利好似有擴(kuò)張血管作用，所以有人將卡