CAFs介導(dǎo)的化療抵抗機(jī)制及逆轉(zhuǎn)策略演講人2025-12-08CONTENTSCAFs介導(dǎo)的化療抵抗機(jī)制及逆轉(zhuǎn)策略CAFs的活化特征及其在腫瘤微環(huán)境中的核心地位CAFs介導(dǎo)化療抵抗的核心機(jī)制針對CAFs介導(dǎo)化療抵抗的逆轉(zhuǎn)策略挑戰(zhàn)與展望：CAFs靶向治療的臨床轉(zhuǎn)化之路總結(jié)與展望目錄01CAFs介導(dǎo)的化療抵抗機(jī)制及逆轉(zhuǎn)策略O(shè)NECAFs介導(dǎo)的化療抵抗機(jī)制及逆轉(zhuǎn)策略在腫瘤臨床診療的實踐中，化療抵抗始終是制約療效提升的核心難題之一。作為一名長期深耕腫瘤微環(huán)境研究的工作者，我曾在無數(shù)病例中見證：同一病理分期的腫瘤患者，對相同化療方案的反應(yīng)卻天差地別；某些初始有效的治療，在數(shù)個周期后逐漸失效，而腫瘤微環(huán)境中基質(zhì)細(xì)胞的動態(tài)變化，往往是這一過程的“幕后推手”。其中，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）作為腫瘤微環(huán)境中豐度最高的基質(zhì)細(xì)胞，不僅通過物理結(jié)構(gòu)支持腫瘤生長，更通過復(fù)雜的生物學(xué)交互網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)性重塑腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。深入解析CAFs介導(dǎo)化療抵抗的分子機(jī)制，并探索針對性逆轉(zhuǎn)策略，已成為當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵方向。本文將結(jié)合最新研究進(jìn)展與臨床轉(zhuǎn)化視角，系統(tǒng)闡述CAFs在化療抵抗中的核心作用及干預(yù)路徑。02CAFs的活化特征及其在腫瘤微環(huán)境中的核心地位ONE1CAFs的起源與活化機(jī)制CAFs并非獨(dú)立細(xì)胞群體，其來源具有高度異質(zhì)性。正常組織中的靜息成纖維細(xì)胞（ResidentFibroblasts）、間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、血管周圍細(xì)胞（Pericytes），甚至上皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞通過上皮/間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT/EndMT），均可在腫瘤微環(huán)境中被“馴化”為CAFs。這一“馴化”過程的核心驅(qū)動因素，包括腫瘤細(xì)胞分泌的TGF-β、PDGF、FGF等細(xì)胞因子，以及慢性炎癥、缺氧、機(jī)械應(yīng)力等微環(huán)境壓力信號。以TGF-β為例，其通過激活Smad2/3信號通路，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）、成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等標(biāo)志性分子，賦予CAFs促腫瘤表型。值得注意的是，CAFs的活化并非“全或無”的過程，而是呈現(xiàn)連續(xù)的“活化譜系”（ActivationSpectrum）：從基質(zhì)重塑型、免疫調(diào)節(jié)型到代謝支持型等不同亞群，各亞群通過差異化的分子網(wǎng)絡(luò)參與化療抵抗，這種異質(zhì)性也為精準(zhǔn)干預(yù)帶來挑戰(zhàn)。2CAFs的表型特征與功能多樣性活化后的CAFs在形態(tài)、代謝及功能上均發(fā)生顯著改變。形態(tài)上，CAFs胞體增大，偽足增多，呈現(xiàn)“肌成纖維細(xì)胞”特征；代謝上，從以氧化磷酸化為主轉(zhuǎn)向糖酵解增強(qiáng)，大量分泌乳酸、酮體等代謝產(chǎn)物，形成“代謝共生”體系；功能上，除分泌細(xì)胞因子、生長因子外，還能重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）、調(diào)控免疫細(xì)胞浸潤、促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞（CSCs）擴(kuò)增，全方位影響腫瘤生物學(xué)行為。在我的實驗室早期研究中，我們通過單細(xì)胞RNA測序發(fā)現(xiàn)，乳腺癌微環(huán)境中的CAFs可細(xì)分為5個亞群：其中myCAFs（肌成纖維細(xì)胞型CAFs）高表達(dá)ACTA2（編碼α-SMA）和COL1A1，主要參與ECM重塑；iCAFs（炎性CAFs）高表達(dá)IL-6、CXCL12等因子，驅(qū)動免疫抑制；apCAFs（抗原呈遞相關(guān)CAFs）則低表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，但通過MHC-II分子參與T細(xì)胞調(diào)控。這種亞群分化提示，CAFs對化療的影響并非單一機(jī)制，而是通過多維度、多層次的“協(xié)同作戰(zhàn)”實現(xiàn)。03CAFs介導(dǎo)化療抵抗的核心機(jī)制ONECAFs介導(dǎo)化療抵抗的核心機(jī)制CAFs通過分泌因子、ECM重塑、代謝重編程及免疫調(diào)控等途徑，形成復(fù)雜的“抵抗網(wǎng)絡(luò)”，其機(jī)制可歸納為以下五大方面：1分泌因子介導(dǎo)的旁分泌耐藥信號網(wǎng)絡(luò)CAFs分泌的多種細(xì)胞因子和生長因子，通過自分泌/旁分泌方式激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)生存信號通路，直接抑制化療藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。1分泌因子介導(dǎo)的旁分泌耐藥信號網(wǎng)絡(luò)1.1IL-6/JAK/STAT3信號軸IL-6是CAFs分泌的核心促炎因子，其通過與腫瘤細(xì)胞表面IL-6受體（IL-6R）結(jié)合，激活JAK2/STAT3通路。STAT3磷酸化后進(jìn)入細(xì)胞核，上調(diào)抗凋亡基因（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）和藥物外排泵基因（如ABCB1/MDR1）的表達(dá)。例如，在卵巢癌中，CAFs來源的IL-6可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對紫杉醇的抵抗，而中和IL-6抗體則能逆轉(zhuǎn)耐藥。我們團(tuán)隊在胰腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，STAT3抑制劑與吉西他濱聯(lián)用，可顯著降低CAFs誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞存活率，其機(jī)制與STAT3介導(dǎo)的Survivin下調(diào)密切相關(guān)。1分泌因子介導(dǎo)的旁分泌耐藥信號網(wǎng)絡(luò)1.2HGF/c-MET信號通路肝細(xì)胞生長因子（HGF）由CAFs高分泌，通過結(jié)合腫瘤細(xì)胞c-MET受體，激活PI3K/AKT和RAS/MAPK兩條下游通路。AKT的磷酸化可直接抑制Bad、Caspase-9等促凋亡分子，而MAPK通路則促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程，使腫瘤細(xì)胞快速從化療損傷中恢復(fù)。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，CAFs高表達(dá)HGF與患者對順鉑的耐藥呈正相關(guān)，c-MET抑制劑（如卡馬替尼）可部分恢復(fù)化療敏感性。1分泌因子介導(dǎo)的旁分泌耐藥信號網(wǎng)絡(luò)1.3TGF-β/Smad信號通路作為CAFs活化的核心因子，TGF-β不僅驅(qū)動自身活化，還能通過Smad4依賴途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT。EMT過程中，上皮標(biāo)志物E-cadherin下調(diào)，間質(zhì)標(biāo)志物N-cadherin、Vimentin上調(diào)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞黏附能力下降、遷移能力增強(qiáng)，同時增強(qiáng)對DNA損傷修復(fù)的能力。例如，在結(jié)直腸癌中，CAFs分泌的TGF-β通過激活Smad2/3，上調(diào)腫瘤細(xì)胞中ERCC1（核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1）的表達(dá)，使順鉑誘導(dǎo)的DNA損傷被高效修復(fù)，從而產(chǎn)生耐藥。2細(xì)胞外基質(zhì)重塑與物理屏障作用CAFs是ECM的主要“建筑師”，其通過分泌膠原蛋白、纖連蛋白、透明質(zhì)酸（HA）及MMPs等，形成致密的ECM網(wǎng)絡(luò)，這一結(jié)構(gòu)改變不僅為腫瘤提供物理支撐，更通過多重機(jī)制介導(dǎo)化療抵抗。2細(xì)胞外基質(zhì)重塑與物理屏障作用2.1ECM密度增加與藥物滯留CAFs過度分泌的I型膠原蛋白和纖維連接蛋白在腫瘤間質(zhì)中交聯(lián)沉積，形成“致密基質(zhì)屏障”。這種高密度的ECM可顯著降低化療藥物的滲透效率：例如，在胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）中，間質(zhì)膠原含量是正常胰腺的3-5倍，吉西他濱等小分子藥物難以穿透，導(dǎo)致腫瘤核心區(qū)域藥物濃度不足，療效大打折扣。我們的研究通過三維共培養(yǎng)模型證實，使用膠原酶降解ECM后，吉西他濱對腫瘤細(xì)胞的殺傷率可提升2倍以上。2細(xì)胞外基質(zhì)重塑與物理屏障作用2.2整合素介導(dǎo)的生存信號激活ECM中的成分（如膠原蛋白、纖連蛋白）可通過與腫瘤細(xì)胞表面整合素（如α2β1、α5β1）結(jié)合，激活FAK/Src和PI3K/AKT通路。這種“ECM-整合素-生存信號”軸不僅抑制化療誘導(dǎo)的凋亡，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞耐藥性的“記憶”形成。例如，在乳腺癌中，CAFs來源的纖連蛋白通過α5β1整合素激活A(yù)KT，使阿霉素處理后腫瘤細(xì)胞的凋亡率從40%降至15%，而整合素抑制劑（如西侖吉肽）可逆轉(zhuǎn)這一效應(yīng)。2細(xì)胞外基質(zhì)重塑與物理屏障作用2.3MMPs介導(dǎo)的藥物失活與生長因子釋放MMPs是CAFs分泌的ECM降解酶，其通過切割ECM成分，一方面釋放被結(jié)合的生長因子（如VEGF、TGF-β），增強(qiáng)促腫瘤信號；另一方面，部分MMPs可直接失活化療藥物。例如，基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）可切割阿霉素的蒽環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)，降低其DNA嵌入能力；MMP-2則能降解多西他賽結(jié)合的微管蛋白，削弱其抗有絲分裂作用。3代謝重編程與代謝共生CAFs與腫瘤細(xì)胞之間存在密切的代謝交換，CAFs通過“代謝援助”支持腫瘤細(xì)胞在化療壓力下的生存，形成“代謝共生”體系。3代謝重編程與代謝共生3.1乳酸shuttle與Warburg效應(yīng)增強(qiáng)CAFs主要通過有氧糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，即使氧氣充足也保持“Warburg效應(yīng)”。乳酸通過單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCTs）轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞，后者通過乳酸脫氫酶（LDH）將乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸，進(jìn)入三羧酸循環(huán)（TCA）生成ATP，或用于合成脂質(zhì)、核酸等生物大分子。這種“乳酸shuttle”不僅為腫瘤細(xì)胞提供能量，還能酸化腫瘤微環(huán)境（pH降至6.5-6.8），而酸性環(huán)境可削弱蒽環(huán)類藥物（如阿霉素）的細(xì)胞毒性，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲。3代謝重編程與代謝共生3.2谷氨酰胺代謝支持CAFs高表達(dá)谷氨酰胺酶（GLS），將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，后者可被腫瘤細(xì)胞攝取，用于合成谷胱甘肽（GSH）。GSH是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化分子，可通過結(jié)合化療藥物（如順鉑）或清除活性氧（ROS），降低藥物的氧化損傷作用。在肝癌模型中，敲低CAFs的GLS表達(dá)后，腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH水平下降，順鉑誘導(dǎo)的ROS積累增加，細(xì)胞凋亡率顯著提升。3代謝重編程與代謝共生3.3脂質(zhì)代謝重編程CAFs通過分泌脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP4）和載脂蛋白，將游離脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞，后者通過β-氧化產(chǎn)生能量，或用于合成細(xì)胞膜磷脂，以應(yīng)對化療藥物導(dǎo)致的膜損傷。例如，在前列腺癌中，CAFs來源的油酸可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對多西他賽的抵抗，而脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑（如奧利司他）可阻斷這一過程。4免疫微環(huán)境調(diào)控與免疫逃逸CAFs不僅是“物理支持者”，更是“免疫調(diào)節(jié)者”，其通過多種機(jī)制抑制抗腫瘤免疫，間接促進(jìn)化療抵抗。4免疫微環(huán)境調(diào)控與免疫逃逸4.1免疫抑制細(xì)胞招募CAFs分泌的CCL2、CXCL12、IL-10等因子，可趨化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）和M2型巨噬細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞浸潤。Tregs通過分泌IL-10和TGF-β抑制CD8+T細(xì)胞活性，MDSCs則通過精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）耗竭微環(huán)境中的精氨酸，阻礙T細(xì)胞增殖。例如，在黑色素瘤中，CAFs來源的CXCL12可招募MDSCs，形成“免疫抑制屏障”，使PD-1抑制劑與化療聯(lián)用療效不佳。4免疫微環(huán)境調(diào)控與免疫逃逸4.2抗原呈遞細(xì)胞功能抑制CAFs表達(dá)的PD-L1和FasL可直接與T細(xì)胞表面PD-1和Fas結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或耗竭。同時，CAFs分泌的TGF-β可抑制樹突狀細(xì)胞（DCs）的成熟，使其低表達(dá)MHC-II和共刺激分子（如CD80、CD86），減弱對腫瘤抗原的呈遞能力，導(dǎo)致化療后“免疫原性死亡”效應(yīng)減弱——化療藥物本可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放危險信號（如ATP、HMGB1）激活DCs，但CAFs的抑制作用使這一過程失效。4免疫微環(huán)境調(diào)控與免疫逃逸4.3細(xì)胞因子風(fēng)暴與免疫耐受CAFs與腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞之間存在“惡性循環(huán)”：腫瘤細(xì)胞分泌的TNF-α可激活CAFs，活化的CAFs又分泌大量IL-6、IL-8，形成“慢性炎癥微環(huán)境”。這種炎癥狀態(tài)不僅促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，還可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，使免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效降低。我們在臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，CAFs高密度的結(jié)直腸癌患者，接受FOLFOX方案化療后，外周血中Treg比例顯著升高，且無進(jìn)展生存期（PFS）更短。5腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的誘導(dǎo)與維持CAFs是腫瘤干細(xì)胞“微生態(tài)”的關(guān)鍵構(gòu)建者，其通過多種信號通路維持CSCs的干性，促進(jìn)化療抵抗。5腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的誘導(dǎo)與維持5.1Notch信號通路激活CAFs分泌的Jagged1和DLL4等Notch配體，與腫瘤細(xì)胞表面Notch受體結(jié)合，激活下游Hes/Hey家族基因，維持CSCs的自我更新能力。例如，在乳腺癌中，CAFs通過Jagged1/Notch信號上調(diào)CSCs標(biāo)志物CD44+/CD24-的比例，使這部分細(xì)胞對阿霉素產(chǎn)生耐藥，而Notch抑制劑（如γ-分泌酶抑制劑）可逆轉(zhuǎn)耐藥并減少CSCs比例。5腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的誘導(dǎo)與維持5.2Wnt/β-catenin信號通路CAFs分泌的Wnt家族蛋白（如Wnt3a、Wnt5a）可激活腫瘤細(xì)胞β-catenin通路，促進(jìn)CSCs相關(guān)基因（如OCT4、SOX2、NANOG）的表達(dá)。在結(jié)直腸癌中，CAFs來源的Wnt3a通過β-catenin介導(dǎo)的EMT，將普通腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CSCs樣細(xì)胞，這些細(xì)胞對奧沙利鉑的敏感性顯著降低，而Wnt抑制劑（如IWP-2）可恢復(fù)化療敏感性。5腫瘤干細(xì)胞（CSCs）的誘導(dǎo)與維持5.3Hedgehog信號通路CAFs高表達(dá)Shh（Sonichedgehog），與腫瘤細(xì)胞表面Patched和Smoothened受體結(jié)合，激活Gli家族轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)CSCs擴(kuò)增。在胰腺癌中，CAFs與腫瘤細(xì)胞的Shh信號交互是維持CSCs池的關(guān)鍵，環(huán)巴胺（Smoothened抑制劑）聯(lián)合吉西他濱可顯著縮小腫瘤體積并減少CSCs比例。04針對CAFs介導(dǎo)化療抵抗的逆轉(zhuǎn)策略O(shè)NE針對CAFs介導(dǎo)化療抵抗的逆轉(zhuǎn)策略基于上述機(jī)制，逆轉(zhuǎn)CAFs介導(dǎo)的化療抵抗需從“抑制CAFs活化、阻斷其功能、破壞微環(huán)境交互”三個層面入手，目前已形成多種干預(yù)策略，部分已進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段。1靶向CAFs活化與表型逆轉(zhuǎn)直接抑制CAFs的活化或誘導(dǎo)其“去活化”（Deactivation），是阻斷耐藥信號源頭的關(guān)鍵策略。1靶向CAFs活化與表型逆轉(zhuǎn)1.1TGF-β信號通路抑制劑TGF-β是CAFs活化的核心驅(qū)動因子，其抑制劑包括小分子抑制劑（如Galunisertib，阻斷TGF-β受體I型激酶）、中和抗體（如Fresolimumab）及可溶性受體（如solubleTβRII）。在臨床前模型中，Galunisertib聯(lián)合吉西他濱可顯著降低胰腺癌CAFs活化標(biāo)志物α-SMA的表達(dá)，抑制ECM沉積，延長生存期。目前，Galunisertib聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的II期臨床試驗（NCT01288206）顯示出初步療效，客觀緩解率（ORR）達(dá)23%，顯著高于單藥化療組。1靶向CAFs活化與表型逆轉(zhuǎn)1.2FAP靶向治療FAP是CAFs高表達(dá)的膜表面蛋白，具有高度腫瘤特異性。FAP靶向策略包括：①FAP特異性CAR-T細(xì)胞：通過CAR-T細(xì)胞靶向清除FAP+CAFs，在胰腺癌模型中可減少50%的CAFs數(shù)量，增強(qiáng)吉西他濱療效；②FAP抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）：如FAP-647-SN38（將拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN38偶聯(lián)到FAP抗體），可選擇性殺傷CAFs，在臨床前研究中顯示對耐藥腫瘤的顯著抑制作用；③FAP激活的前藥：如FAP-ALLO-1D（基于FAP酶激活的免疫調(diào)節(jié)前藥），在CAFs微環(huán)境中釋放活性藥物，減少全身毒性。1靶向CAFs活化與表型逆轉(zhuǎn)1.3表觀遺傳調(diào)控劑CAFs的活化涉及表觀遺傳修飾異常，如組蛋白去乙?；福℉DAC）、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）的異常激活。HDAC抑制劑（如伏立諾他）可上調(diào)CAFs中抑癌基因p21的表達(dá)，抑制其增殖和分泌功能；DNMT抑制劑（如地西他濱）可逆轉(zhuǎn)CAFs的促表型基因甲基化，使其恢復(fù)“靜息”狀態(tài)。在卵巢癌模型中，伏立諾他聯(lián)合紫杉醇可顯著降低CAFs來源的IL-6水平，逆轉(zhuǎn)耐藥。2阻斷CAFs-腫瘤細(xì)胞交互信號針對CAFs與腫瘤細(xì)胞間的關(guān)鍵信號軸，開發(fā)單抗、小分子抑制劑或中和抗體，可破壞“耐藥共生”網(wǎng)絡(luò)。2阻斷CAFs-腫瘤細(xì)胞交互信號2.1IL-6/JAK/STAT3通路抑制劑IL-6單抗（如Tocilizumab、Siltuximab）可阻斷IL-6與IL-6R的結(jié)合，JAK抑制劑（如Ruxolitinib）可抑制下游JAK2激酶活性，STAT3抑制劑（如Stattic、Napabucasin）則直接阻斷STAT3磷酸化。在乳腺癌臨床前模型中，Tocilizumab聯(lián)合阿霉素可使腫瘤細(xì)胞凋亡率從15%提升至45%；而在臨床中，Ruxolitinib聯(lián)合紫杉醇治療晚期NSCLC的II期試驗（NCT02547741）顯示，患者PFS延長2.1個月，且STAT3磷酸化水平下降與療效相關(guān)。2阻斷CAFs-腫瘤細(xì)胞交互信號2.2HGF/c-MET通路抑制劑c-MET抑制劑包括小分子TKI（如Cabozantinib、Crizotinib）和HGF中和抗體（如Rilotumumab）。Cabozantinib是廣譜TKI，可同時抑制c-MET、VEGFR2、RET等激酶，在腎細(xì)胞癌中，Cabozantinib聯(lián)合依維莫司可顯著改善CAFs高表達(dá)患者的PFS；而Rilotumumab聯(lián)合化療治療胃癌的III期臨床試驗（NCT00988716）雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在c-MET高表達(dá)亞組中顯示出生存獲益。2阻斷CAFs-腫瘤細(xì)胞交互信號2.3CXCL12/CXCR4通路抑制劑CXCL12是CAFs分泌的關(guān)鍵趨化因子，通過與腫瘤細(xì)胞CXCR4結(jié)合，促進(jìn)其遷移和存活。CXCR4抑制劑（如Plerixafor、AMD3100）可阻斷這一交互，在臨床前模型中，Plerixafor聯(lián)合吉西他濱可減少胰腺癌肝轉(zhuǎn)移，并降低CSCs比例；在臨床中，AMD3100聯(lián)合PD-1抑制劑治療小細(xì)胞肺癌的I期試驗（NCT03747938）顯示出良好的安全性，部分患者腫瘤縮小。3調(diào)控ECM結(jié)構(gòu)與功能針對ECM介導(dǎo)的物理和化學(xué)屏障，通過降解ECM或抑制ECM交聯(lián)，可提高化療藥物滲透性。3調(diào)控ECM結(jié)構(gòu)與功能3.1透明質(zhì)酸酶（Hyaluronidase）透明質(zhì)酸是ECM中重要的親水分子，高濃度HA可增加間質(zhì)流體壓（IFP），阻礙藥物滲透。PEGPH20是聚乙二醇修飾的透明質(zhì)酸酶，可降解HA，降低IFP。在胰腺癌II期臨床試驗（NCT01657478）中，PEGPH20聯(lián)合吉西他濱/白蛋白紫杉醇雖未顯著改善總生存期（OS），但在HA高表達(dá)亞組中，PFS延長3.6個月，提示需基于ECM生物標(biāo)志物進(jìn)行精準(zhǔn)篩選。3調(diào)控ECM結(jié)構(gòu)與功能3.2膠原交聯(lián)抑制劑賴氨酰氧化酶（LOX）是膠原交聯(lián)的關(guān)鍵酶，CAFs高表達(dá)LOX，促進(jìn)膠原纖維形成致密基質(zhì)。LOX抑制劑（如PXS-5153A、Simtuzumab）可減少膠原交聯(lián)，改善藥物滲透。在肝癌模型中，PXS-5153A聯(lián)合索拉非尼可顯著提高腫瘤內(nèi)藥物濃度，抑制腫瘤生長；而Simtuzumab聯(lián)合化療治療胰腺癌的III期試驗（NCT01912265）因療效不佳提前終止，提示需進(jìn)一步優(yōu)化患者選擇。3調(diào)控ECM結(jié)構(gòu)與功能3.3基質(zhì)重塑劑松奎諾特（Pirfenidone）是抗纖維化藥物，可抑制TGF-β和PDGF信號，減少CAFs活化和ECM沉積。在肺癌臨床前研究中，Pirfenidone聯(lián)合順鉑可降低腫瘤間質(zhì)膠原含量，增加藥物滲透；在臨床中，Pirfenidone聯(lián)合化療治療惡性間皮瘤的II期試驗（NCT02847337）顯示，患者生活質(zhì)量顯著改善，但OS數(shù)據(jù)尚需進(jìn)一步驗證。4干預(yù)代謝共生網(wǎng)絡(luò)打破CAFs與腫瘤細(xì)胞的代謝依賴，可切斷其能量和物質(zhì)供應(yīng)，增強(qiáng)化療敏感性。4干預(yù)代謝共生網(wǎng)絡(luò)4.1乳酸代謝抑制劑①M(fèi)CTs抑制劑：如AZD3965（靶向MCT1），阻斷乳酸從CAFs向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，在臨床前模型中，AZD3965聯(lián)合阿霉素可顯著增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)乳酸積累，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；②LDH-A抑制劑：如Gossypol（靶向LDH-A），抑制乳酸生成，在乳腺癌中可逆轉(zhuǎn)CAFs介導(dǎo)的阿霉素耐藥。4干預(yù)代謝共生網(wǎng)絡(luò)4.2谷氨酰胺代謝抑制劑CB-839（Telaglenastat）是GLS抑制劑，可阻斷谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH水平。在臨床前研究中，CB-839聯(lián)合順鉑可增加肝癌細(xì)胞內(nèi)ROS積累，增強(qiáng)化療敏感性；而在臨床中，CB-839聯(lián)合紫杉醇治療KRAS突變型NSCLC的II期試驗（NCT02704592）雖未達(dá)到主要終點(diǎn)，但在GLS高表達(dá)亞組中顯示出PFS延長趨勢。4干預(yù)代謝共生網(wǎng)絡(luò)4.3脂質(zhì)代謝抑制劑FASN抑制劑（如TVB-2640）可抑制脂肪酸合成，阻斷CAFs來源的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。在臨床前模型中，TVB-2640聯(lián)合多西他賽可降低前列腺癌腫瘤內(nèi)脂質(zhì)含量，抑制CSCs擴(kuò)增；在臨床中，TVB-2640聯(lián)合化療治療晚期實體瘤的I期試驗（NCT03377161）顯示出良好的耐受性，部分患者腫瘤標(biāo)志物下降。5聯(lián)合免疫治療打破免疫抑制CAFs介導(dǎo)的免疫抑制是化療抵抗的重要環(huán)節(jié)，聯(lián)合免疫治療可重塑抗腫瘤免疫微環(huán)境。5聯(lián)合免疫治療打破免疫抑制5.1CAFs靶向聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑清除CAFs或抑制其免疫抑制功能，可增強(qiáng)T細(xì)胞浸潤和功能。例如，F(xiàn)APCAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1抗體在胰腺癌模型中可顯著增加CD8+T細(xì)胞浸潤，促進(jìn)腫瘤消退；而TGF-β抑制劑聯(lián)合PD-L1抗體治療黑色素瘤的II期臨床試驗（NCT02423343）顯示，患者ORR達(dá)40%，顯著高于單藥PD-L1抗體組（20%）。5聯(lián)合免疫治療打破免疫抑制5.2CAFs疫苗與過繼細(xì)胞治療基于CAFs特異性抗原（如FAP、α-SMA）的疫苗，可誘導(dǎo)CAFs特異性T細(xì)胞反應(yīng)，清除促腫瘤CAFs。例如，F(xiàn)AP肽疫苗（UV1）聯(lián)合PD-1抗體治療晚期實體瘤的I期試驗（NCT03643422）中，患者中位PFS達(dá)6.2個月，且CAFs密度下降與療效相關(guān)；而CAFs特異性CAR-T細(xì)胞（靶向FAP）在臨床前模型中可顯著減少CAFs數(shù)量，增強(qiáng)化療和免疫治療效果。5聯(lián)合免疫治療打破免疫抑制5.3調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞靶向針對CAFs招募的Tregs、MDSCs等，使用抗CTLA-4抗體（抑制Tregs）、CSF-1R抑制劑（抑制M2型巨噬細(xì)胞）或CXCR2抑制劑（抑制MDSCs招募），可解除免疫抑制。例如，CSF-1R抑制劑（Pexidartinib）聯(lián)合吉西他濱在胰腺癌模型中可減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞浸潤，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性；而CXCR2抑制劑（SX-682）聯(lián)合化療可減少M(fèi)DSCs浸潤，改善PD-1抑制劑療效。05挑戰(zhàn)與展望：CAFs靶向治療的臨床轉(zhuǎn)化之路ONE挑戰(zhàn)與展望：CAFs靶向治療的臨床轉(zhuǎn)化之路盡管CAFs介導(dǎo)化療抵抗的機(jī)制研究取得顯著進(jìn)展，但其靶向治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1CAFs的高度異質(zhì)性CAFs并非均一群體，不同腫瘤、不同腫瘤灶甚至同一腫瘤灶內(nèi)的CAFs均存在表型和功能差異。例如