巨噬細(xì)胞與急性胰腺炎后胰腺組織修復(fù)與再生關(guān)系研究進(jìn)展2026急性胰腺炎（AP）是由于胰腺自身消化引起的炎癥性疾病，大部分AP患者表現(xiàn)為輕型，常規(guī)治療1周左右即可恢復(fù)出院，約20%的患者可進(jìn)展為重癥急性胰腺炎（SAP）。SAP患者常伴有廣泛胰腺實(shí)質(zhì)壞死，導(dǎo)致腺泡結(jié)構(gòu)破壞與萎縮，顯著增加了胰腺外分泌功能不全和胰源性糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，也顯著增加遠(yuǎn)期不良預(yù)后。此外，AP反復(fù)遷延可誘發(fā)胰腺間質(zhì)纖維化，并可進(jìn)展為慢性胰腺炎，進(jìn)一步增加胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。盡管已有研究顯示人類的胰腺組織具有修復(fù)和有限的再生能力，但如何修復(fù)AP后受損的胰腺內(nèi)外分泌功能，其中的機(jī)制仍不完全明確。近年來，大量研究表明，巨噬細(xì)胞在AP以及胰腺損傷后組織修復(fù)的過程中發(fā)揮重要作用。本文就巨噬細(xì)胞與AP后胰腺組織修復(fù)與再生的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為AP后胰腺內(nèi)外分泌功能修復(fù)的研究提供新思路。一、巨噬細(xì)胞的起源和分類巨噬細(xì)胞是由單核細(xì)胞分化而來的先天免疫細(xì)胞，具有吞噬和清除受損衰老的細(xì)胞、病原體和呈遞抗原及分泌多種細(xì)胞因子的功能，是連接炎癥啟動(dòng)與組織修復(fù)的關(guān)鍵橋梁。然而，組織損傷后如果募集或激活巨噬細(xì)胞的過程被阻斷，炎癥反應(yīng)常常會(huì)減弱，引起受損組織持續(xù)暴露、修復(fù)延遲甚至再生不完全。巨噬細(xì)胞起源于三大譜系，胚胎期卵黃囊紅髓祖細(xì)胞衍生的原始巨細(xì)胞、胎兒肝臟單核?巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞建立的次級群體，以及成年后骨髓造血干細(xì)胞持續(xù)輸出的單核細(xì)胞衍生的浸潤亞群。三波序貫造血過程在時(shí)間維度上疊加，共同構(gòu)建組織常駐和浸潤性巨噬細(xì)胞池。表型可塑性是巨噬細(xì)胞核心特征，可極化為經(jīng)典活化的M1型和替代性活化的M2型。M1型巨噬細(xì)胞在干擾素γ（interferon?γ,INF?γ）、粒細(xì)胞集落刺激因子（humangranulocytemacrophagecolony?stimulatingfactor,GM?CSF）、腫瘤壞死因子α（tumornecrosisfactor,TNF?α）、toll樣受體（toll?likereceptors,TLR）和脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）等因子刺激下，產(chǎn)生并釋放大量促炎因子誘導(dǎo)細(xì)胞免疫。此外，M1型巨噬細(xì)胞還分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase,iNOS），誘導(dǎo)一氧化氮、活性氧和炎癥細(xì)胞因子（如IL?6），形成抗微生物與腫瘤殺傷的Th1免疫微環(huán)境。相反，M2型巨噬細(xì)胞受Th2細(xì)胞因子（如IL?4、IL?13）調(diào)節(jié)，釋放IL?10等抑炎因子，上調(diào)TGF?β表達(dá)，促進(jìn)組織損傷修復(fù)、纖維化以及腫瘤的進(jìn)展。提示M1?M2動(dòng)態(tài)平衡是調(diào)控炎癥?修復(fù)轉(zhuǎn)換與纖維化結(jié)局的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。二、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)AP后胰腺外分泌功能修復(fù)腺泡細(xì)胞和胰管是胰腺外分泌系統(tǒng)主要成分，在導(dǎo)管上皮細(xì)胞和腺泡細(xì)胞共同作用下分泌富含消化酶、碳酸氫鹽和水的胰液，經(jīng)胰管排入腸腔完成營養(yǎng)物質(zhì)的化學(xué)消化。AP時(shí)，腺泡細(xì)胞遭受鈣超載、氧化應(yīng)激或胰管高壓等打擊，導(dǎo)致胰蛋白酶原過早釋放和激活，引起胰腺實(shí)質(zhì)的自身消化，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化為M1型，釋放促炎因子。TNF?α、IL?1β、IL?6和單核細(xì)胞趨化蛋白1驅(qū)使中性粒細(xì)胞和更多的巨噬細(xì)胞聚集到胰腺，放大細(xì)胞因子風(fēng)暴，推動(dòng)AP向SAP發(fā)展。殘存的腺泡細(xì)胞在炎癥?修復(fù)微環(huán)境中啟動(dòng)腺泡?導(dǎo)管組織轉(zhuǎn)化（acinar?to?ductalmetaplasia,ADM），腺泡細(xì)胞失去其特有的形狀和功能，呈導(dǎo)管樣細(xì)胞形態(tài)，參與細(xì)胞分化和增殖的過程，是炎癥損傷與修復(fù)之間的重要橋梁，其中炎癥遞質(zhì)動(dòng)態(tài)變化在誘導(dǎo)ADM的發(fā)生起到了重要作用。IL?4誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化參與胰腺組織修復(fù)與再生：IL?4受體由一條140kDa的IL?4Rα鏈組成，可分為兩型，I型受體由IL?4Rα和γc亞基組成；Ⅱ型受體由IL?4Rα和IL?13Rα1亞基組成。M2型巨噬細(xì)胞通過IL?4受體以STAT6依賴的方式激活。在AP早期，單核細(xì)胞被動(dòng)員到胰腺炎癥部位，以Toll樣受體依賴的方式激活損傷相關(guān)分子模式（damageassociatedmolecularpatterns,DAMPs）從而激活M1型巨噬細(xì)胞極化。有研究通過構(gòu)建AP小鼠模型，觀察到建模后第3天（ADM期）M2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量達(dá)到峰值；而在胰腺恢復(fù)的過程當(dāng)中，缺乏IL?4Rα的小鼠在第3和第5天較對照組表現(xiàn)出更多ADM。表明巨噬細(xì)胞M2極化通過IL?4/IL?4Rα軸，抑制并限制ADM形成程度，成為胰腺由炎癥向修復(fù)轉(zhuǎn)換的重要免疫節(jié)點(diǎn)。Toll受體3和巨噬細(xì)胞共同介導(dǎo)胰腺組織再生：近年來，DAMP受體Toll受體3（toll?likereceptor3,TLR3）被證實(shí)在多種組織損傷后的再生過程中起重要調(diào)控作用。Hidalgo?Sastre等在小鼠模型中觀察到野生型小鼠在AP后第2天出現(xiàn)ADM，7d后胰腺組織完全再生，而敲除TLR3的小鼠，ADM結(jié)構(gòu)在第7天依舊持續(xù)存在并且小鼠胰腺體重比下降，提示胰腺組織再生過程受阻。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TLR3僅在髓系細(xì)胞中表達(dá)，TLR3激動(dòng)劑可在體外誘導(dǎo)骨髓來源巨噬細(xì)胞發(fā)生劑量依賴性的細(xì)胞死亡，該過程依賴于caspase?8的激活，提示TLR3通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡參與炎癥的終止?？梢?，TLR3在髓系細(xì)胞中通過調(diào)控巨噬細(xì)胞的清除，限制炎癥反應(yīng)的持續(xù)，進(jìn)而抑制ADM的過度形成，促進(jìn)AP后的胰腺組織再生。這為AP及其相關(guān)并發(fā)癥的治療提供了潛在的免疫調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。細(xì)胞因子NF?κB誘導(dǎo)ADM參與胰腺組織修復(fù)與再生：TNF?α與受激活調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子（regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecreted,RANTES）選擇性富集于ADM腺泡簇，而正常胰腺幾乎缺如。在胰腺損傷微環(huán)境下，兩者刺激胰腺巨噬細(xì)胞NF?κB的激活，通過經(jīng)典途徑迅速激活NF?κB?p50/p65復(fù)合體，其中p50亞基被證實(shí)是體內(nèi)、體外M2型巨噬細(xì)胞極化的重要條件，對炎癥由急性損傷向修復(fù)轉(zhuǎn)換起到重要作用。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NF?κB表達(dá)時(shí)，導(dǎo)管標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白19（cytokeratin19,CK19）與胰腺和十二指腸同源框蛋白?1（pancreaticduodenalhomeobox?1,Pdx1）表達(dá)增加，肌肉腸和胃表達(dá)?1（muscleintestineandstomachexpression1,Mist?1）因子下調(diào)，驅(qū)動(dòng)腺泡細(xì)胞去分化轉(zhuǎn)變?yōu)閷?dǎo)管樣可塑性，完成組織缺損的修復(fù)。然而，該通路具有雙向調(diào)控屬性，在炎癥階段，NF?κB?p50依賴性ADM促進(jìn)結(jié)構(gòu)修復(fù)和功能恢復(fù)，但當(dāng)存在KRAS等致癌基因突變時(shí)，信號軸可能因ADM持續(xù)化而保留攜帶突變的導(dǎo)管樣細(xì)胞，形成胰腺上皮內(nèi)瘤變（pancreaticintraepithelialneoplasia,PanIN），PanIN可以進(jìn)一步發(fā)展為胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreaticductaladenocarcinoma,PDAC）。因此，精準(zhǔn)干預(yù)TNF?α/RANTES?NF?κB?p50信號通路的強(qiáng)度和時(shí)限，可能實(shí)現(xiàn)胰腺組織修復(fù)與癌變的平衡。三、巨噬細(xì)胞參與AP后胰腺內(nèi)分泌功能修復(fù)大量臨床觀察發(fā)現(xiàn)，AP后有部分患者出現(xiàn)了一過性血糖水平的升高，部分則出現(xiàn)持續(xù)性糖代謝異常，3C型糖尿?。╰ype3cdiabetesmelitus,T3cDM）或胰腺外分泌糖尿?。╠iabetesoftheexocrinepancreas,DEP）因此受到廣泛關(guān)注。一項(xiàng)前瞻性研究對納入時(shí)間內(nèi)診斷為AP的患者進(jìn)行了長達(dá)12個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)糖尿病前期和糖尿病的發(fā)生率呈線性增加，糖化血紅蛋白也逐漸增加。提示AP可持久損害胰島內(nèi)分泌功能，引發(fā)T3cDM或DEP。抑制Notch促進(jìn)胰島β細(xì)胞復(fù)制：AP后胰腺內(nèi)分泌功能損傷，核心機(jī)制是胰島β細(xì)胞損傷和其再生能力的受限。一項(xiàng)研究證實(shí)，AP小鼠模型和SAP患者胰腺標(biāo)本均存在胰島β細(xì)胞丟失，并存在Notch活性的持續(xù)升高。藥物阻斷Notch通路后7d和15d，AP小鼠葡萄糖代謝受損得到逆轉(zhuǎn)，新生的胰島數(shù)量在一定程度上也增加，表明抑制Notch活性能促進(jìn)β細(xì)胞再生并改善葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)。有研究通過注射50%濃度葡萄糖建立高血糖AP小鼠模型，發(fā)現(xiàn)高糖微環(huán)境誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1表型極化，并進(jìn)一步促進(jìn)Notch活性上調(diào)。因此，Notch過度激活不僅直接抑制β細(xì)胞復(fù)制，還通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1/M2型失衡加劇胰島損傷。靶向抑制Notch信號通路可重塑巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的復(fù)制。2.抑制巨噬細(xì)胞分泌IL?6改善胰島素抵抗：IL?6已被證實(shí)為AP后糖代謝紊亂的核心炎癥遞質(zhì)。該細(xì)胞因子通過抑制胰島素受體（insulinreceptor,IR）和胰島素受體底物?1（insulinreceptorsubstrate?1,IRS?1）的酪氨酸磷酸化，誘發(fā)外周胰島素抵抗。研究表明，AP急性期IL?6水平驟升可能引起持續(xù)性高血糖。巨噬細(xì)胞是SAP過程中主要的炎癥細(xì)胞，M1型亞群為IL?1β、IL?6、TNF?α的主要分泌源。提示M1型巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)與IL?6過量釋放構(gòu)成了AP后胰島素抵抗的重要免疫過程。選擇性抑制M1型巨噬細(xì)胞或阻斷其分泌IL?6，有望逆轉(zhuǎn)胰島素信號障礙，改善胰島內(nèi)分泌功能。四、總結(jié)與展望綜上所述，在AP時(shí)，巨噬細(xì)胞通過誘導(dǎo)ADM啟動(dòng)組織修復(fù)與再生，但這一過程具有“雙刃劍”效應(yīng)。若炎癥持續(xù)存在，同一機(jī)制反而成為慢性胰腺炎和PDAC的病理基礎(chǔ)。當(dāng)IL?4、IL?13等輔助性T細(xì)胞因子持續(xù)存在時(shí)，巨噬細(xì)胞向M2型極化，高表達(dá)CD206、IL?10、TGF?β和PDGFβ，不僅發(fā)揮免疫抑制作用，還通過激活胰腺星狀細(xì)胞促進(jìn)膠原合成與細(xì)胞外基質(zhì)沉積，推動(dòng)胰腺纖維化的進(jìn)展。除此之外，研究還發(fā)現(xiàn)胰腺炎引起ADM是PDAC的前期病變。巨噬細(xì)胞通過分泌炎癥因子和激活STAT3、Notch、NF?κB等信號通路，促進(jìn)腺泡細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化、增殖及免疫逃逸，協(xié)同KRAS突變，加速PanIN向PDAC的惡性演變。因此，巨噬細(xì)胞在慢性胰腺炎的纖維化進(jìn)程及胰腺癌微環(huán)境中發(fā)揮重要調(diào)控作用。然而，如何精準(zhǔn)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，誘導(dǎo)ADM向功能性再生而非纖維化或癌變，仍然是未解的難題。此外，盡管單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)可動(dòng)態(tài)追蹤巨噬細(xì)胞的表型變化，但在體內(nèi)微環(huán)境誘導(dǎo)其表型轉(zhuǎn)換的確切信號網(wǎng)絡(luò)變化尚未闡明。另外，巨噬細(xì)胞在AP后T3cDM中如何調(diào)控胰島內(nèi)分泌功能修復(fù)仍缺乏系統(tǒng)