EGFR信號(hào)通路調(diào)控與治療耐藥逆轉(zhuǎn)策略演講人2025-12-09EGFR信號(hào)通路的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能01EGFR治療耐藥的逆轉(zhuǎn)策略：從機(jī)制到臨床02EGFR靶向治療的臨床應(yīng)用與耐藥挑戰(zhàn)03總結(jié)與展望：EGFR通路調(diào)控與耐藥逆轉(zhuǎn)的未來(lái)方向04目錄EGFR信號(hào)通路調(diào)控與治療耐藥逆轉(zhuǎn)策略EGFR信號(hào)通路的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能01EGFR信號(hào)通路的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能在我從事腫瘤靶向治療研究的十余年里，EGFR信號(hào)通路始終是一個(gè)繞不開的核心議題。作為人類表皮生長(zhǎng)因子受體（HER/ErbB）家族的重要成員，EGFR（也稱HER1/ErbB1）是一種受體型酪氨酸激酶，其異常激活與多種實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，尤其在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌、頭頸鱗癌等腫瘤中扮演著“驅(qū)動(dòng)者”角色。要理解EGFR靶向治療的療效與耐藥，首先必須深入剖析其信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制——這如同拆解一臺(tái)精密儀器，只有清楚每個(gè)零件的功能與聯(lián)動(dòng)邏輯，才能在出現(xiàn)故障時(shí)精準(zhǔn)修復(fù)。1EGFR的結(jié)構(gòu)特征與激活機(jī)制EGFR蛋白由1186個(gè)氨基酸組成，其結(jié)構(gòu)可分為三個(gè)關(guān)鍵區(qū)域：-胞外配體結(jié)合域（第1-620位氨基酸）：包含四個(gè)結(jié)構(gòu)域（I-IV），其中I、III結(jié)構(gòu)域形成“配體結(jié)合口袋”，可特異性結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α（TGF-α）、雙調(diào)蛋白（amphiregulin）等配體。配體結(jié)合后，EGFR發(fā)生構(gòu)象變化，暴露出II、IV結(jié)構(gòu)域間的“二聚化界面”，為受體活化奠定基礎(chǔ)。-跨膜區(qū)（第621-644位氨基酸）：由21個(gè)疏水氨基酸組成，通過(guò)疏水作用固定于細(xì)胞膜，將胞外信號(hào)傳遞至胞內(nèi)。-胞內(nèi)酪氨酸激酶域（第645-1186位氨基酸）：包含ATP結(jié)合位點(diǎn)和底物結(jié)合位點(diǎn)，是EGFR發(fā)揮催化活性的核心區(qū)域。此外，該區(qū)域還含有多個(gè)酪氨酸磷酸化位點(diǎn)（如Y1068、Y1173等），是下游信號(hào)分子docking的關(guān)鍵位點(diǎn)。1EGFR的結(jié)構(gòu)特征與激活機(jī)制EGFR的激活是一個(gè)“配體依賴性”過(guò)程：當(dāng)配體與胞外域結(jié)合后，兩個(gè)EGFR分子在細(xì)胞膜上形成“同源二聚體”，或與HER2/HER3等家族成員形成“異源二聚體”。二聚化導(dǎo)致胞內(nèi)激酶域相互靠近，發(fā)生“反式自磷酸化”——即一個(gè)受體分子的酪氨酸殘基被另一個(gè)受體分子的激酶域磷酸化。磷酸化后的酪氨酸位點(diǎn)形成“SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)”，招募下游信號(hào)分子，從而啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。2EGFR下游信號(hào)通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)激活后的EGFR通過(guò)多條下游通路調(diào)控細(xì)胞增殖、存活、分化、遷移和代謝，其中最核心的三條通路如下：1.2.1RAS-RAF-MEK-ERK通路（MAPK通路）磷酸化的EGFR通過(guò)接頭蛋白Grb2和SOS激活RAS（一種小GTP酶），活化的RAS進(jìn)一步招募并激活RAF（絲氨酸/蘇氨酸激酶），RAF通過(guò)磷酸化激活MEK1/2（雙特異性激酶），MEK1/2再磷酸化激活ERK1/2（絲氨酸/蘇氨酸激酶）?；罨腅RK1/2進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（如c-Myc、c-Fos、c-Jun），促進(jìn)cyclinD1等細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖。2EGFR下游信號(hào)通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)2.2PI3K-AKT-mTOR通路EGFR可直接或通過(guò)接頭蛋白Gab1/2激活PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶），PI3K催化PIP2生成PIP3，PIP3招募AKT（蛋白激酶B）和PDK1至細(xì)胞膜，PDK1磷酸化AKT的Thr308位點(diǎn)，mTORC2進(jìn)一步磷酸化Ser474位點(diǎn)，完全激活A(yù)KT?；罨腁KT通過(guò)磷酸化下游分子（如抑制GSK-3β激活β-catenin、磷酸化FOXO轉(zhuǎn)錄因子抑制其促凋亡作用、磷酸化mTORC1促進(jìn)蛋白質(zhì)合成等），抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生存和代謝重編程（如增強(qiáng)葡萄糖攝取和糖酵解）。2EGFR下游信號(hào)通路的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)2.3JAK-STAT通路EGFR可通過(guò)激活JAK（Janus激酶）磷酸化STAT（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子），尤其是STAT3和STAT5。磷酸化的STAT形成二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)Bcl-2、Mcl-1等抗凋亡蛋白和VEGF等血管生成因子的表達(dá)，同時(shí)抑制免疫逃逸，為腫瘤進(jìn)展提供“雙重保障”。除了上述三條經(jīng)典通路，EGFR還調(diào)控PLCγ-PKC通路（影響細(xì)胞鈣信號(hào)和胞內(nèi)pH值）、Src通路（促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲）等。這些通路并非獨(dú)立存在，而是形成復(fù)雜的“調(diào)控網(wǎng)絡(luò)”——例如，AKT可通過(guò)磷酸化抑制RAF活性，ERK也可磷酸化并激活mTORC1，通路間的交叉對(duì)話增強(qiáng)了EGFR信號(hào)的可塑性和魯棒性。3EGFR信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)控機(jī)制為了防止信號(hào)過(guò)度激活，機(jī)體進(jìn)化出多種負(fù)性調(diào)控機(jī)制，如同“剎車系統(tǒng)”確保EGFR信號(hào)的動(dòng)態(tài)平衡：-配體降解與內(nèi)化：EGFR-配體復(fù)合物被網(wǎng)格蛋白包被內(nèi)化后，一部分轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解（下調(diào)受體數(shù)量），另一部分通過(guò)“再循環(huán)”返回細(xì)胞膜（可逆調(diào)控）。-Cbl介導(dǎo)的泛素化降解：E3泛素連接酶Cbl識(shí)別磷酸化的EGFR，催化其多聚泛素化，被蛋白酶體降解，這是EGFR降解的主要途徑。-蛋白磷酸酶去磷酸化：如蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B、DEP-1等可直接去磷酸化EGFR的酪氨酸殘基，抑制其激酶活性。-內(nèi)源性抑制蛋白：如MIG6（mitogen-inducedgene6）可直接結(jié)合EGFR的激酶域，阻斷其與底物結(jié)合，抑制信號(hào)傳導(dǎo)。321453EGFR信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)控機(jī)制然而，在腫瘤細(xì)胞中，這些負(fù)性調(diào)控機(jī)制常因基因突變（如PTEN缺失）、表達(dá)下調(diào)（如Cbl啟動(dòng)子甲基化）或功能失活而失效，導(dǎo)致EGFR信號(hào)持續(xù)激活，驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。EGFR靶向治療的臨床應(yīng)用與耐藥挑戰(zhàn)02EGFR靶向治療的臨床應(yīng)用與耐藥挑戰(zhàn)基于對(duì)EGFR信號(hào)通路機(jī)制的深入理解，靶向治療應(yīng)運(yùn)而生。自2004年第一代EGFR-TKI（吉非替尼）獲批用于EGFR突變陽(yáng)性NSCLC以來(lái)，EGFR靶向治療已發(fā)展至第三代，顯著改善了患者預(yù)后。然而，“耐藥”如同懸在靶向治療頭頂?shù)摹斑_(dá)摩克利斯之劍”，幾乎所有患者最終都會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展。理解耐藥機(jī)制并開發(fā)逆轉(zhuǎn)策略，是當(dāng)前EGFR靶向治療領(lǐng)域最緊迫的任務(wù)。1EGFR靶向治療的藥物分類與作用機(jī)制根據(jù)作用機(jī)制和靶點(diǎn)特異性，EGFR靶向藥物可分為三類：1EGFR靶向治療的藥物分類與作用機(jī)制1.1小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR激酶域的ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制其激酶活性。根據(jù)代際和靶點(diǎn)特征可分為：-第一代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔横槍?duì)EGFR敏感突變（如19外顯子缺失、21外顯子L858R），但對(duì)野生型EGFR抑制較弱，皮疹、腹瀉等副作用較輕。-第二代EGFR-TKI（阿法替尼、達(dá)可替尼）：不可逆結(jié)合EGFR激酶域，對(duì)EGFR敏感突變抑制更強(qiáng)，同時(shí)抑制HER2、HER4等家族成員，但野生型EGFR抑制增加，導(dǎo)致副作用（如嚴(yán)重腹瀉、口腔炎）更明顯。-第三代EGFR-TKI（奧希替尼、阿美替尼）：針對(duì)T790M耐藥突變（詳見后文），對(duì)野生型EGFR選擇性更高，血腦屏障穿透能力強(qiáng)，顯著延長(zhǎng)了中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。1EGFR靶向治療的藥物分類與作用機(jī)制1.2單克隆抗體通過(guò)結(jié)合EGFR胞外域，阻斷配體結(jié)合或受體二聚化，同時(shí)通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞毒性作用（ADCC）殺傷腫瘤細(xì)胞。代表藥物包括西妥昔單抗（結(jié)直腸癌）、尼妥珠單抗（頭頸癌），主要用于RAS野生型腫瘤。1EGFR靶向治療的藥物分類與作用機(jī)制1.3抗體偶聯(lián)藥物（ADC）如帕博利珠單抗（Enhertu），通過(guò)抗體將細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)遞送至EGFR高表達(dá)腫瘤細(xì)胞，提高療效并降低全身毒性。2EGFR靶向治療耐藥的機(jī)制分類耐藥是EGFR靶向治療的“阿喀琉斯之踵”，其機(jī)制復(fù)雜且異質(zhì)性高。根據(jù)耐藥出現(xiàn)的時(shí)間可分為原發(fā)性耐藥（治療初始即無(wú)效）和獲得性耐藥（治療有效后進(jìn)展），后者更為常見。通過(guò)液體活檢、組織活檢等多組學(xué)分析，目前已明確多種耐藥機(jī)制：2EGFR靶向治療耐藥的機(jī)制分類2.1EGFR依賴性耐藥機(jī)制（靶點(diǎn)自身改變）這是最常見的耐藥機(jī)制，約占獲得性耐藥的50%-60%，主要包括：-EGFR激酶域二次突變：如T790M（位于ATP結(jié)合區(qū)的“守門員”突變，增強(qiáng)TKI與ATP的親和力，降低TKI結(jié)合效率）、C797S（位于ATP結(jié)合區(qū)，破壞TKI與EGFR的共價(jià)結(jié)合，是奧希替尼耐藥的主要機(jī)制）、L718Q/V/G（影響TKI結(jié)合構(gòu)象）等。-EGFR擴(kuò)增：EGFR基因拷貝數(shù)增加，導(dǎo)致受體過(guò)表達(dá)，即使TKI部分抑制，剩余活性仍足以激活下游信號(hào)。-EGFR蛋白表達(dá)結(jié)構(gòu)域改變：如EGFR胞外域截短突變（如EGFRvIII），導(dǎo)致配體非依賴性激活，且對(duì)TKI不敏感。2EGFR靶向治療耐藥的機(jī)制分類2.2EGFR非依賴性耐藥機(jī)制（旁路激活與表型轉(zhuǎn)化）約占獲得性耐藥的30%-40%，主要包括：-旁路信號(hào)通路激活：腫瘤細(xì)胞通過(guò)激活其他受體酪氨酸激酶（RTK）繞過(guò)EGFR抑制，常見包括：-MET擴(kuò)增：通過(guò)激活RAS-MAPK和PI3K-AKT通路，補(bǔ)償EGFR抑制后的信號(hào)缺失（發(fā)生率5%-20%）；-HER2擴(kuò)增：與EGFR形成異源二聚體，激活下游信號(hào)（發(fā)生率5%-10%）；-AXL過(guò)表達(dá)：激活PI3K-AKT和ERK通路，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）（發(fā)生率5%-15%）；-FGFR、IGF-1R等旁路激活。-表型轉(zhuǎn)化：腫瘤細(xì)胞通過(guò)改變分化狀態(tài)逃避靶向治療，如：2EGFR靶向治療耐藥的機(jī)制分類2.2EGFR非依賴性耐藥機(jī)制（旁路激活與表型轉(zhuǎn)化）-上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）：上皮標(biāo)志物（E-cadherin）下調(diào)，間質(zhì)標(biāo)志物（Vimentin、N-cadherin）上調(diào)，細(xì)胞間連接減弱，遷移侵襲能力增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)EGFR-TKI耐藥（發(fā)生率10%-20%）；-小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化（SCLC轉(zhuǎn)化）：部分NSCLC患者在使用EGFR-TKI后轉(zhuǎn)化為SCLC，失去EGFR表達(dá)（發(fā)生率3%-5%）。2EGFR靶向治療耐藥的機(jī)制分類2.3腫瘤微環(huán)境與異質(zhì)性耐藥腫瘤微環(huán)境（TME）通過(guò)提供生存信號(hào)和物理屏障促進(jìn)耐藥：-免疫微環(huán)境抑制：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）浸潤(rùn)增多，PD-L1表達(dá)上調(diào)，形成免疫抑制微環(huán)境，削弱EGFR-TKI的療效；-基質(zhì)細(xì)胞保護(hù)：癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）分泌IL-6、HGF等因子，激活腫瘤細(xì)胞內(nèi)STAT3和MET通路，促進(jìn)耐藥；-腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性：腫瘤內(nèi)部存在遺傳和表型異質(zhì)的亞克隆，靶向治療可能選擇性抑制敏感亞克隆，而耐藥亞克?。ㄈ绱嬖谂月芳せ畹膩喛寺。┏掷m(xù)增殖，導(dǎo)致疾病進(jìn)展。2EGFR靶向治療耐藥的機(jī)制分類2.4藥物相關(guān)因素-血藥濃度不足：藥物代謝酶（如CYP3A4）活性差異、藥物相互作用（如與利福平等酶誘導(dǎo)劑聯(lián)用）、患者依從性差等導(dǎo)致血藥濃度低于有效閾值；-血腦屏障穿透不足：部分患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而一代TKI血腦屏障穿透率低，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）耐藥。EGFR治療耐藥的逆轉(zhuǎn)策略：從機(jī)制到臨床03EGFR治療耐藥的逆轉(zhuǎn)策略：從機(jī)制到臨床面對(duì)耐藥的復(fù)雜性和異質(zhì)性，“逆轉(zhuǎn)耐藥”需要“精準(zhǔn)打擊”——基于耐藥機(jī)制制定個(gè)體化策略，如同“一把鑰匙開一把鎖”。近年來(lái)，隨著對(duì)耐藥機(jī)制的深入理解和藥物研發(fā)的進(jìn)步，多種逆轉(zhuǎn)策略已進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段，為患者帶來(lái)新的希望。1針對(duì)EGFR依賴性耐藥的逆轉(zhuǎn)策略1.1克服EGFR激酶域二次突變-T790M突變：第三代EGFR-TKI（奧希替尼）對(duì)T790M具有高效抑制作用，其通過(guò)C797位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合EGFR，對(duì)T790M和敏感突變均有活性，且對(duì)野生型EGFR選擇性高，顯著降低副作用。FLAURA研究顯示，奧希替尼相比一代TKI中位PFS延長(zhǎng)至18.9個(gè)月，且CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低54%。對(duì)于奧希替尼耐藥后出現(xiàn)C797S突變，目前正在開發(fā)第四代EGFR-TKI，如BLU-945、JMT-101等，可同時(shí)抑制敏感突變、T790M和C797S。-L718Q/V/G突變：開發(fā)“變構(gòu)抑制劑”，如EAI045，通過(guò)與EGFR激酶域的非ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，變構(gòu)抑制激酶活性，對(duì)L718Q突變有效，且聯(lián)合西妥昔單抗可增強(qiáng)療效。1針對(duì)EGFR依賴性耐藥的逆轉(zhuǎn)策略1.2克服EGFR擴(kuò)增-聯(lián)合治療：EGFR-TKI聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼、特泊替尼）或HER2抑制劑（如吡咯替尼），可同時(shí)抑制EGFR和旁路通路。例如，在EGFR擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥患者中，奧希替尼聯(lián)合卡馬替尼的客觀緩解率（ORR）可達(dá)60%以上。2針對(duì)EGFR非依賴性耐藥的逆轉(zhuǎn)策略2.1旁路信號(hào)通路抑制-MET擴(kuò)增：MET-TKI（如卡馬替尼、賽沃替尼）聯(lián)合EGFR-TKI是標(biāo)準(zhǔn)策略。SAVANNAH研究顯示，奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼在EGFR-TKI耐藥且MET擴(kuò)增患者中ORR達(dá)48%，中位PFS達(dá)6.9個(gè)月。-HER2擴(kuò)增：HER2-TKI（如吡咯替尼、波奇替尼）聯(lián)合EGFR-TKI，或ADC藥物（如Enhertu）可顯著改善HER2擴(kuò)增患者的預(yù)后。-AXL過(guò)表達(dá)：AXL抑制劑（如bemcentinib）聯(lián)合EGFR-TKI可逆轉(zhuǎn)EMT和耐藥，臨床試驗(yàn)顯示在EGFR-TKI耐藥患者中ORR達(dá)35%。1232針對(duì)EGFR非依賴性耐藥的逆轉(zhuǎn)策略2.2表型轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)-EMT逆轉(zhuǎn)：通過(guò)抑制EMT關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如Snail、Twist）或信號(hào)通路（如TGF-β、Wnt），如使用TGF-β受體抑制劑（galunisertib）聯(lián)合EGFR-TKI，可恢復(fù)上皮表型，增強(qiáng)TKI敏感性。-SCLC轉(zhuǎn)化：對(duì)于轉(zhuǎn)化為SCLC的患者，需更換為SCLC化療方案（如EP方案），同時(shí)聯(lián)合免疫治療（如PD-L1抑制劑），部分患者可重新對(duì)EGFR-TKI敏感。3針對(duì)腫瘤微環(huán)境與異質(zhì)性耐藥的逆轉(zhuǎn)策略3.1調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境-EGFR-TKI聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：EGFR-TKI可上調(diào)PD-L1表達(dá)，改善腫瘤免疫微環(huán)境，與PD-1/PD-L1抑制劑（如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗）聯(lián)合可增強(qiáng)療效。KEYNOTE-789研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合奧希替尼在EGFR突變NSCLC中顯示出一定療效，但需注意免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）風(fēng)險(xiǎn)。-靶向免疫抑制細(xì)胞：CSF-1R抑制劑（如PLX3397）可抑制TAMs浸潤(rùn)，聯(lián)合EGFR-TKI可逆轉(zhuǎn)耐藥。3針對(duì)腫瘤微環(huán)境與異質(zhì)性耐藥的逆轉(zhuǎn)策略3.2克服腫瘤異質(zhì)性-液體活檢動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：通過(guò)ctDNA檢測(cè)耐藥突變動(dòng)態(tài)變化，指導(dǎo)治療調(diào)整。例如，在T790M突變出現(xiàn)前即提前干預(yù)，或根據(jù)不同亞克隆的耐藥機(jī)制制定聯(lián)合方案。-多靶點(diǎn)聯(lián)合策略：針對(duì)腫瘤異質(zhì)性，采用“EGFR-TKI+旁路抑制劑+免疫治療”的三聯(lián)方案，如奧希替尼+卡馬替尼+帕博利珠單抗，正在臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證療效。4新型治療技術(shù)在耐藥逆轉(zhuǎn)中的應(yīng)用4.1PROTAC降解技術(shù)PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）通過(guò)雙功能分子同時(shí)結(jié)合EGFR和E3泛素連接酶，誘導(dǎo)EGFR蛋白酶體降解，克服點(diǎn)突變和擴(kuò)增導(dǎo)致的耐藥。例如，ARV-110是針對(duì)雄激素受體的PROTAC藥物，針對(duì)EGFR的PROTAC（如GX-980）已進(jìn)入臨床前研究，對(duì)T790M和C797S突變均有效。4新型治療技術(shù)在耐藥逆轉(zhuǎn)中的應(yīng)用4.2抗體偶聯(lián)藥物（ADC）如HER3-DXd（patritumabderuxtecan）可靶向EGFR下游的HER3，即使EGFR抑制或耐藥，仍可通過(guò)HER3殺傷腫瘤細(xì)胞。在EGFR-TKI耐藥患者中，HER3-DXd的ORR達(dá)30%，中位PFS達(dá)6.4個(gè)月。4新型治療技術(shù)在耐藥逆轉(zhuǎn)中的應(yīng)用4.3表觀遺傳調(diào)控通過(guò)組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi，如伏立諾他）或DNA甲基化抑制劑（如地西他濱）逆轉(zhuǎn)耐藥相關(guān)基因的表觀遺傳沉默，如恢復(fù)PTEN表達(dá)，增強(qiáng)PI3K-AKT通路抑制?？偨Y(jié)與展望：EGF