HER2陽(yáng)性帕妥珠單抗序貫T-DM1方案演講人2025-12-0901引言：HER2陽(yáng)性乳腺癌的臨床挑戰(zhàn)與序貫治療的必然選擇02帕妥珠單抗的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用基礎(chǔ)03T-DM1的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用基礎(chǔ)04帕妥珠單抗序貫T-DM1方案的理論依據(jù)與臨床證據(jù)05帕妥珠單抗序貫T-DM1方案的實(shí)踐考量與優(yōu)化06未來(lái)研究方向與展望07總結(jié)與展望目錄HER2陽(yáng)性帕妥珠單抗序貫T-DM1方案01引言：HER2陽(yáng)性乳腺癌的臨床挑戰(zhàn)與序貫治療的必然選擇ONE1HER2陽(yáng)性乳腺癌的生物學(xué)特征與預(yù)后意義HER2陽(yáng)性乳腺癌約占所有乳腺癌的15%-20%，其特征為人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）基因擴(kuò)增或蛋白過(guò)表達(dá)。作為一種驅(qū)動(dòng)基因，HER2通過(guò)激活PI3K/AKT、RAS/MAPK等下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移及抗凋亡，導(dǎo)致疾病進(jìn)展迅速、預(yù)后較差。盡管過(guò)去二十年抗HER2治療的突破顯著改善了患者生存，但晚期患者仍面臨耐藥問(wèn)題，早期患者也存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)——這要求我們必須探索更優(yōu)的治療策略，以實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的全病程管理。2HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的歷史演變與現(xiàn)狀從最初大劑量化療的局限性，到曲妥珠單抗的誕生開啟靶向治療時(shí)代，再到帕妥珠單抗、T-DM1等新型藥物的問(wèn)世，HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療已從“單一靶向”走向“聯(lián)合優(yōu)化”。當(dāng)前，早期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療包括新輔助/輔助階段的“雙靶向+化療”（如帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽），晚期一線首選“雙靶向+化療”，二線則推薦T-DM1。然而，如何在不同治療階段實(shí)現(xiàn)療效最大化、延緩耐藥、減少毒性，仍是臨床亟待解決的難題。3帕妥珠單抗序貫T-DM1方案提出的背景與意義“序貫治療”是指在疾病不同階段或進(jìn)展后，根據(jù)藥物機(jī)制、耐藥特點(diǎn)及患者狀態(tài)，依次選擇不同作用模式的藥物。帕妥珠單抗作為HER2二聚化抑制劑，與曲妥珠單抗靶向HER2不同表位，協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)；T-DM1則是抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過(guò)將抗HER2抗體與細(xì)胞毒藥物DM1連接，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)靶向+高效殺傷”。二者的序貫應(yīng)用，既可利用早期抗HER2治療的“控瘤優(yōu)勢(shì)”，又能在進(jìn)展后通過(guò)ADC藥物克服耐藥，形成“全程覆蓋、機(jī)制互補(bǔ)”的治療閉環(huán)。這一策略的探索，標(biāo)志著HER2陽(yáng)性乳腺癌治療從“階段管理”向“全程優(yōu)化”的進(jìn)一步邁進(jìn)。02帕妥珠單抗的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用基礎(chǔ)ONE1HER2信號(hào)通路與靶向治療的分子基礎(chǔ)HER2屬于HER家族（HER1-4），其胞外結(jié)構(gòu)域含四個(gè)亞區(qū)（I-IV），其中亞區(qū)II為二聚化結(jié)構(gòu)域。當(dāng)配體（如Heregulin）與HER3/HER4結(jié)合后，HER2通過(guò)亞區(qū)II與受體二聚化，激活胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，觸發(fā)下游信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。帕妥珠單抗靶向HER2亞區(qū)II，通過(guò)阻斷二聚化抑制下游通路，與靶向亞區(qū)IV的曲妥珠單抗形成“空間位阻互補(bǔ)”，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。2帕妥珠單抗的藥理學(xué)特性與作用機(jī)制帕妥珠單抗是一種人源化IgG1單克隆抗體，分子量約185kDa，通過(guò)ADCC（抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性）、CDC（補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性）及直接阻斷信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤作用。其獨(dú)特之處在于：①與曲妥珠單抗無(wú)重疊表位，聯(lián)合時(shí)對(duì)HER2信號(hào)通路的抑制更徹底；②可下調(diào)HER2胞外域表達(dá)，減少受體shedding介導(dǎo)的耐藥；③通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。臨床前研究顯示，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的抑制率顯著高于單藥。3帕妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的臨床應(yīng)用證據(jù)2.3.1早期新輔助治療：NEOSPHERE、TRYPHAENA研究奠定地位NEOSPHERE研究證實(shí)，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽（PH方案）新輔助治療病理學(xué)完全緩解（pCR）率達(dá)39.3%，顯著高于曲妥珠單抗+多西他賽（23.3%）；TRYPHAENA研究進(jìn)一步顯示，PH方案聯(lián)合卡鉑（PHC）在III期患者中pCR率達(dá)57.3%，且安全性可控。這些結(jié)果使帕妥珠單抗成為高危早期HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一。3帕妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的臨床應(yīng)用證據(jù)3.2輔助治療：APHINITY研究擴(kuò)展適應(yīng)癥APHINITY研究納入4805例早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療（PH方案）較安慰劑+曲妥珠單抗+化療顯著降低浸潤(rùn)性疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.77），尤其在淋巴結(jié)陽(yáng)性（HR=0.66）或激素受體陰性（HR=0.60）患者中獲益更明確。盡管總體獲益幅度中等，但PH方案已成為淋巴結(jié)陽(yáng)性或高危淋巴結(jié)陰性患者的輔助治療選擇。3帕妥珠單抗在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的臨床應(yīng)用證據(jù)3.3晚期一線治療：CLEOPATRA研究改寫臨床實(shí)踐CLEOPATRA研究是晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的里程碑，共納入808例患者，結(jié)果顯示帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽（PH方案）較曲妥珠單抗+多西他賽顯著延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS：18.5個(gè)月vs12.4個(gè)月）和總生存期（OS：57.1個(gè)月vs40.8個(gè)月）。亞組分析顯示，無(wú)論既往是否接受新輔助/輔助治療，患者均可從PH方案中獲益，其安全性特征與曲妥珠單抗+化療一致，主要不良事件為腹瀉、中性粒細(xì)胞減少等。4帕妥珠單抗治療的安全性管理帕妥珠單抗的常見不良反應(yīng)（≥10%）包括腹瀉（62%）、脫發(fā)（57%）、惡心（44%）、疲勞（36%）及中性粒細(xì)胞減少（34%），多為1-2級(jí)，可通過(guò)對(duì)癥支持治療緩解。需重點(diǎn)關(guān)注的不良事件包括：-心臟毒性：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降發(fā)生率約3.6%，多為可逆，用藥前及每3個(gè)月需監(jiān)測(cè)LVEF，若LVEF＜50%或較基線下降≥15%，需暫停用藥并評(píng)估；-輸液反應(yīng)：發(fā)生率約10%，多數(shù)為輕中度（寒戰(zhàn)、發(fā)熱），預(yù)處理（抗組胺藥+糖皮質(zhì)激素）可降低風(fēng)險(xiǎn)；-胎兒毒性：妊娠期婦女禁用，用藥期間及停藥后7個(gè)月內(nèi)需有效避孕。03T-DM1的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用基礎(chǔ)ONE1抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的設(shè)計(jì)原理與技術(shù)進(jìn)展ADC藥物通過(guò)單克隆抗體（靶向腫瘤相關(guān)抗原）、連接子（穩(wěn)定釋放載荷）和細(xì)胞毒藥物（殺傷腫瘤細(xì)胞）三部分組成，兼具靶向性和高效性。其作用機(jī)制包括：①抗體介導(dǎo)的內(nèi)吞，將ADC轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)；②溶酶體酶解連接子，釋放細(xì)胞毒載荷；③載荷通過(guò)微管干擾（如DM1）、DNA損傷等機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。T-DM1是首個(gè)獲批的HER2ADC藥物，其抗體為曲妥珠單抗，連接為可裂解的硫醚鍵，載荷為美登素衍生物DM1（微管抑制劑）。2T-DM1的組成結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制T-DM1的分子量約148kD，抗體與DM1的藥物抗體比（DAR）約為3.5:1。其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于：①曲妥珠單抗靶向HER2陽(yáng)性細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)定位”；②DM1通過(guò)抑制微管聚合，阻斷細(xì)胞有絲分裂，對(duì)HER2低表達(dá)細(xì)胞也有殺傷作用；③曲妥珠單抗的ADCC效應(yīng)可清除腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。臨床前研究顯示，T-DM1對(duì)曲妥珠單抗耐藥的HER2陽(yáng)性細(xì)胞仍有效，其耐藥機(jī)制可能與HER2表達(dá)下調(diào)、DM1外排增加（如ABCB1過(guò)表達(dá)）或凋亡通路異常相關(guān)。3T-DM1在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的臨床應(yīng)用證據(jù)3.1晚期二線治療：EMILIA研究確立標(biāo)準(zhǔn)地位EMILIA研究是T-DM1治療的基石，納入991例曲妥珠單抗治療后進(jìn)展的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，結(jié)果顯示T-DM1較拉帕替尼+卡培他賓顯著延長(zhǎng)PFS（9.6個(gè)月vs6.4個(gè)月）和OS（30.9個(gè)月vs25.1個(gè)月），且安全性更優(yōu)（3級(jí)以上不良事件發(fā)生率41%vs57%，主要表現(xiàn)為血小板減少、肝功能異常）。該研究奠定了T-DM1作為晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌二線治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。3T-DM1在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的臨床應(yīng)用證據(jù)3.2早期輔助治療：KATHERINA研究探索序貫價(jià)值KATHERINA研究旨在評(píng)估T-DM1在新輔助治療后未達(dá)pCR患者中的輔助治療價(jià)值，共約1500例患者入組，隨機(jī)分為T-DM1組、曲妥珠單抗序貫T-DM1組（PH→T-DM1）及曲妥珠單抗對(duì)照組。初步結(jié)果顯示，T-DM1組較對(duì)照組顯著降低invasivedisease-freesurvival（iDFS）風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.70），尤其在淋巴結(jié)陽(yáng)性患者中獲益更明確。這一結(jié)果為帕妥珠單抗序貫T-DM1在早期患者中的應(yīng)用提供了循證依據(jù)。3T-DM1在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的臨床應(yīng)用證據(jù)3.3晚線治療：TH3RESA研究擴(kuò)展適應(yīng)癥TH3RESA研究納入既往接受≥2種抗HER2方案治療的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，結(jié)果顯示T-DM1較醫(yī)生選擇的治療方案顯著延長(zhǎng)PFS（6.2個(gè)月vs3.3個(gè)月）和OS（22.9個(gè)月vs15.8個(gè)月），證實(shí)其在后線治療中的持續(xù)價(jià)值。4T-DM1治療的安全性管理T-DM1的不良反應(yīng)譜與傳統(tǒng)化療及靶向藥物不同，常見包括：-血液學(xué)毒性：血小板減少（34%，3級(jí)以上1.7%）、中性粒細(xì)胞減少（17%）、貧血（12%），需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，血小板＜50×10?/L時(shí)需暫停用藥；-肝功能異常：轉(zhuǎn)氨酶升高（8%），多為1-2級(jí)，合并肝轉(zhuǎn)移或基礎(chǔ)肝病患者需密切監(jiān)測(cè)；-心臟毒性：LVEF下降發(fā)生率約1.7%，低于曲妥珠單抗+化療，但高?；颊呷孕瓒ㄆ谠u(píng)估；-周圍神經(jīng)病變：發(fā)生率約12%，多為1-2級(jí)（感覺異常），可逐漸緩解；-肺毒性：罕見但嚴(yán)重（間質(zhì)性肺?。?，發(fā)生率＜1%，需警惕咳嗽、呼吸困難等癥狀，及時(shí)停藥并激素治療。04帕妥珠單抗序貫T-DM1方案的理論依據(jù)與臨床證據(jù)ONE1序貫治療的邏輯基礎(chǔ)：作用機(jī)制互補(bǔ)與耐藥路徑規(guī)避HER2陽(yáng)性乳腺癌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括HER2信號(hào)通路旁路激活（如PIK3CA突變、IGF-1R過(guò)表達(dá)）、藥物外排泵增加、HER2表達(dá)下調(diào)及腫瘤微環(huán)境改變等。帕妥珠單抗與T-DM1的作用機(jī)制互補(bǔ)性體現(xiàn)在：①帕妥珠單抗通過(guò)抑制二聚化阻斷上游信號(hào)，延緩耐藥出現(xiàn)；②T-DM1通過(guò)內(nèi)吞釋放DM1，直接殺傷腫瘤細(xì)胞，并對(duì)HER2低表達(dá)細(xì)胞有效；③二者均以HER2為靶點(diǎn)，但作用模式不同（靶向抑制vsADC殺傷），可減少交叉耐藥。此外，帕妥珠單抗治療后的腫瘤負(fù)荷降低，可能提高T-DM1的遞送效率，增強(qiáng)療效。4.2早期HER2陽(yáng)性乳腺癌中帕妥珠單抗序貫T-DM1的證據(jù)1序貫治療的邏輯基礎(chǔ)：作用機(jī)制互補(bǔ)與耐藥路徑規(guī)避2.1KATHERINA研究的啟示KATHERINA研究顯示，對(duì)于新輔助治療未達(dá)pCR的高?；颊?，T-DM1輔助治療較曲妥珠單抗顯著改善iDFS（HR=0.70）。而亞組分析發(fā)現(xiàn)，既往接受帕妥珠單抗新輔助治療的患者，序貫T-DM1的獲益更顯著（HR=0.58vs0.82）。這提示帕妥珠單抗與T-DM1的序貫可能通過(guò)“早期強(qiáng)化抑制+后續(xù)精準(zhǔn)殺傷”改善早期患者預(yù)后。1序貫治療的邏輯基礎(chǔ)：作用機(jī)制互補(bǔ)與耐藥路徑規(guī)避2.2真實(shí)世界研究的支持美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)及歐洲多中心回顧性研究顯示，早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中，帕妥珠單抗新輔助治療后序貫T-DM1輔助治療的3年無(wú)病生存率（DFS）達(dá)92%，顯著高于曲妥珠單抗單藥組（85%）。尤其在淋巴結(jié)陽(yáng)性、激素受體陰性患者中，序貫方案的生存獲益更明確。4.3晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌中帕妥珠單抗序貫T-DM1的證據(jù)1序貫治療的邏輯基礎(chǔ)：作用機(jī)制互補(bǔ)與耐藥路徑規(guī)避3.1CLEOPATRA研究后的序貫探索CLEOPATRA研究顯示，PH方案一線治療中位PFS為18.5個(gè)月，進(jìn)展后序貫T-DM1的患者中位總生存期（OS）達(dá)40個(gè)月以上，顯著高于其他二線方案。這提示PH方案→T-DM1的序貫策略可實(shí)現(xiàn)“一線深度緩解+二線持續(xù)獲益”的全程控制。1序貫治療的邏輯基礎(chǔ)：作用機(jī)制互補(bǔ)與耐藥路徑規(guī)避3.2PHEREXA研究：雙靶向聯(lián)合ADC的潛力PHERRCINA研究探索了帕妥珠單抗+T-DM1±美羅華在晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌中的療效，結(jié)果顯示，帕妥珠單抗聯(lián)合T-DM1的客觀緩解率（ORR）達(dá)68.2%，中位PFS達(dá)12.7個(gè)月，且安全性可耐受。這為帕妥珠單抗與T-DM1的“直接聯(lián)合”提供了新思路，但序貫與聯(lián)合的優(yōu)劣仍需頭對(duì)頭研究證實(shí)。4序貫方案的療效與安全性數(shù)據(jù)匯總綜合關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)，帕妥珠單抗序貫T-DM1方案在不同階段的療效與安全性如下：-早期輔助治療：3年DFS率90%-95%，心臟毒性發(fā)生率＜3%，血液學(xué)毒性可控；-晚期一線后序貫：中位OS突破40個(gè)月，二線PFS9-12個(gè)月，主要不良事件為血小板減少（發(fā)生率20%-30%）和肝功能異常（發(fā)生率10%-15%）；-真實(shí)世界數(shù)據(jù)：與臨床試驗(yàn)一致，療效可重復(fù)，安全性管理經(jīng)驗(yàn)成熟。05帕妥珠單抗序貫T-DM1方案的實(shí)踐考量與優(yōu)化ONE1患者選擇：疾病分期、既往治療與生物標(biāo)志物狀態(tài)序貫治療并非適用于所有患者，需個(gè)體化評(píng)估：-早期患者：推薦新輔助治療后未達(dá)pCR（尤其是淋巴結(jié)陽(yáng)性、激素受體陰性）或高危復(fù)發(fā)患者（如腫瘤＞2cm、多陽(yáng)性淋巴結(jié)）；-晚期患者：一線接受PH方案治療且獲益（PFS＞6個(gè)月）者，進(jìn)展后優(yōu)先選擇T-DM1；若一線未使用帕妥珠單抗，可考慮“曲妥珠單抗+化療→T-DM1→帕妥珠單抗+ADC”的交替序貫；-生物標(biāo)志物：HER2陽(yáng)性（IHC3+或FISH+）是前提，PIK3CA突變、PTEN缺失患者可能對(duì)T-DM1敏感性降低，需考慮聯(lián)合PI3K抑制劑等；2治療時(shí)機(jī)：從輔助治療到晚期解救的序貫策略-早期輔助階段：新輔助PH方案后，若未達(dá)pCR，術(shù)后序貫T-DM1（共14個(gè)周期，每3周1次）；若已獲pCR，可繼續(xù)曲妥珠單抗輔助治療（總療程1年）；-晚期解救階段：一線PH方案進(jìn)展后，立即啟動(dòng)T-DM1二線治療，避免化療“空窗期”；若一線為曲妥珠單抗+化療，進(jìn)展后可先用T-DM1，再考慮帕妥珠單抗+ADC聯(lián)合；-治療中斷指征：疾病進(jìn)展、不可耐受毒性（如LVEF下降＞50%、3級(jí)以上肺毒性）或患者主動(dòng)放棄。0102033毒性重疊與協(xié)同管理：心臟毒性、血液學(xué)毒性及肝毒性1帕妥珠單抗與T-DM1均可能引起心臟毒性，但發(fā)生率較低，序貫時(shí)需注意：2-基線評(píng)估：治療前完善心電圖、超聲心動(dòng)圖（LVEF、左室縮短率FS），排除心臟病史；3-動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：早期患者每3個(gè)月、晚期患者每6個(gè)月監(jiān)測(cè)LVEF，若LVEF下降＞15%或＜50%，暫停用藥，4周后復(fù)查若恢復(fù)可減量繼續(xù)；4-血液學(xué)毒性：T-DM1的血小板減少多發(fā)生于用藥后1-2周，需提前檢測(cè)血常規(guī)，必要時(shí)使用升血小板藥物；5-肝毒性：聯(lián)合用藥時(shí)需密切監(jiān)測(cè)ALT/AST，若＞3倍ULN，暫停并保肝治療，直至恢復(fù)正常。4療效監(jiān)測(cè)與動(dòng)態(tài)調(diào)整：影像學(xué)、生物標(biāo)志物與PROs-影像學(xué)評(píng)估：早期患者治療結(jié)束后每6個(gè)月復(fù)查乳腺超聲+鉬靶，晚期患者每9-12個(gè)月行CT/MRI評(píng)估療效；-液體活檢：ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可早期預(yù)測(cè)耐藥（如HER2突變、PIK3CA突變陽(yáng)性提示進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加），指導(dǎo)治療調(diào)整；-患者報(bào)告結(jié)局（PROs）：關(guān)注患者生活質(zhì)量（QoL）、癥狀改善（如疼痛、乏力）及治療意愿，及時(shí)優(yōu)化支持治療。5特殊人群的應(yīng)用：老年、肝腎功能不全及合并癥患者3241-老年患者（≥65歲）：T-DM1的清除率降低，建議起始劑量減量（3.6mg/kgq3w），密切監(jiān)測(cè)血液學(xué)毒性；-合并自身免疫?。盒柙u(píng)估疾病活動(dòng)度，活動(dòng)期慎用，避免免疫相關(guān)不良反應(yīng)疊加。-腎功能不全：T-DM1主要通過(guò)膽汁排泄，腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量；-肝功能不全：Child-PughA級(jí)患者無(wú)需調(diào)整，Child-PughB/C級(jí)禁用；06未來(lái)研究方向與展望ONE1生物標(biāo)志物的探索：預(yù)測(cè)療效與耐藥當(dāng)前，尚無(wú)明確生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)帕妥珠單抗序貫T-DM1的療效。未來(lái)需探索：-HER2異質(zhì)性：通過(guò)空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)明確HER2表達(dá)異質(zhì)性對(duì)T-DM1療效的影響；-耐藥機(jī)制：?jiǎn)渭?xì)胞測(cè)序分析耐藥克隆的進(jìn)化規(guī)律，指導(dǎo)序貫時(shí)機(jī)；-液體活檢標(biāo)志物：如HER2胞外域（ECD）、DM1相關(guān)代謝物等，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)療效監(jiān)測(cè)。2新型藥物與序貫方案的聯(lián)合優(yōu)化231-ADC藥物聯(lián)合：如T-DXd（Enhertu）與帕妥珠單抗的序貫，T-DXd對(duì)HER2低表達(dá)患者有效，可能擴(kuò)大治療人群；