IBD生物制劑耐藥的機制與應對策略演講人CONTENTS引言：炎癥性腸病生物治療的時代挑戰(zhàn)與耐藥問題的凸顯IBD生物制劑耐藥機制的多維度解析IBD生物制劑耐藥的應對策略：基于機制的個體化干預總結(jié)與展望：從“經(jīng)驗性治療”到“機制導向的精準管理”參考文獻（部分）目錄IBD生物制劑耐藥的機制與應對策略01引言：炎癥性腸病生物治療的時代挑戰(zhàn)與耐藥問題的凸顯引言：炎癥性腸病生物治療的時代挑戰(zhàn)與耐藥問題的凸顯炎癥性腸?。↖nflammatoryBowelDisease,IBD）包括克羅恩病（Crohn'sDisease,CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UlcerativeColitis,UC），是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。其全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢，我國IBD患者已超過150萬，且年輕化趨勢明顯[1]。IBD的核心病理生理機制涉及腸道黏膜免疫失衡、遺傳易感性、環(huán)境因素及腸道菌群紊亂等多重環(huán)節(jié)，其中免疫失衡是驅(qū)動慢性炎癥的關鍵——以腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-12/23、整合素等為核心的促炎因子過度激活，導致腸道黏膜持續(xù)損傷、組織破壞甚至癌變[2]。引言：炎癥性腸病生物治療的時代挑戰(zhàn)與耐藥問題的凸顯生物制劑的問世標志著IBD治療進入“精準時代”。以抗TNF-α單抗（如英夫利昔單抗、阿達木單抗）、抗整合素單抗（如維得利珠單抗）、抗IL-12/23單抗（如烏司奴單抗）等為代表的靶向藥物，通過特異性阻斷關鍵炎癥通路，顯著誘導緩解、促進黏膜愈合、降低手術率及住院率，已成為中重度IBD患者的核心治療方案[3]。然而，臨床實踐與長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，約30%-40%的IBD患者在生物制劑治療過程中會出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥，導致治療失敗[4]。耐藥不僅增加患者的痛苦與經(jīng)濟負擔，更可能因疾病進展出現(xiàn)并發(fā)癥（如腸梗阻、瘺管、癌變），嚴重影響遠期預后。作為臨床一線醫(yī)師，我深刻體會到耐藥問題的復雜性：同一患者對不同生物劑的反應各異，耐藥機制涉及藥物、宿主、微生物等多重維度，且個體差異顯著。因此，系統(tǒng)解析IBD生物制劑耐藥的分子機制，并基于此構建個體化應對策略，是當前IBD領域亟待解決的臨床難題。本文將從耐藥機制的核心環(huán)節(jié)出發(fā)，結(jié)合最新研究進展與臨床實踐，為耐藥患者的管理提供思路與參考。02IBD生物制劑耐藥機制的多維度解析IBD生物制劑耐藥機制的多維度解析生物制劑耐藥的本質(zhì)是“治療靶點逃逸”，即機體通過多種途徑繞過或拮抗藥物作用，導致炎癥通路持續(xù)激活。根據(jù)發(fā)生時間，耐藥可分為原發(fā)耐藥（治療3-6個月內(nèi)無臨床反應）和繼發(fā)耐藥（初始有效后治療失效）[5]。其機制復雜多樣，涉及藥代動力學異常、靶點通路修飾、免疫細胞逃逸、菌群紊亂及宿主遺傳背景等多個層面（圖1）。藥代動力學異常：藥物“未達靶點”或“被中和”藥代動力學（Pharmacokinetics,PK）異常是導致耐藥的最直接原因，即藥物無法在作用部位達到有效濃度，或被機體清除/中和[6]。具體表現(xiàn)為：藥代動力學異常：藥物“未達靶點”或“被中和”藥物濃度不足與清除加速生物制劑多為大分子蛋白藥物，其體內(nèi)代謝受多種因素影響。例如，抗TNF-α單抗通過Fc段與FcRn受體結(jié)合延長半衰期，但當患者存在高代謝狀態(tài)（如活動性炎癥、營養(yǎng)不良）、低蛋白血癥或藥物分布容積增加時，血藥谷濃度（Ctrough）無法達到治療窗目標（英夫利昔單抗Ctrough通常需>5μg/mL，阿達木單抗>8μg/mL）[7]。此外，腸道炎癥導致黏膜血管通透性增加，藥物可滲漏至腸腔，經(jīng)糞便排泄（活動性CD患者糞便中英夫利昔單抗排泄率可達10%-20%），進一步降低系統(tǒng)暴露量[8]。藥代動力學異常：藥物“未達靶點”或“被中和”藥物濃度不足與清除加速2.抗藥物抗體（Anti-DrugAntibodies,ADA）的產(chǎn)生ADA是機體針對生物制劑的免疫球蛋白，通過結(jié)合藥物表位（如可變區(qū)），阻斷其與靶點結(jié)合（中和性ADA），或加速藥物清除（非中和性ADA）[9]。抗TNF-α單抗的ADA發(fā)生率最高（約10%-40%），其中中和性ADA與繼發(fā)耐藥直接相關——ADA陽性患者藥物半衰期縮短50%以上，Ctrough顯著降低[10]。ADA的產(chǎn)生風險與藥物結(jié)構（鼠源抗體人源化程度越高，免疫原性越低）、給藥方案（間斷給藥比規(guī)律給藥更易誘導ADA）、聯(lián)合免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤可抑制ADA生成）密切相關[11]。例如，英夫利昔單抗單藥治療時ADA發(fā)生率約30%，聯(lián)合硫唑嘌呤后可降至<10%[12]。靶點通路修飾：炎癥網(wǎng)絡的“代償性激活”即使藥物達到有效濃度，靶點通路的“繞路激活”或“下游補償”仍可導致耐藥。IBD的炎癥網(wǎng)絡具有高度冗余性，單一靶點阻斷可能觸發(fā)其他通路的代償性上調(diào)[13]。靶點通路修飾：炎癥網(wǎng)絡的“代償性激活”靶點上游/下游通路的交叉激活以抗TNF-α治療為例，TNF-α是炎癥級聯(lián)反應的“樞紐”，但其上游（如TLR/NF-κB通路）和下游（如JAK-STAT、MAPK通路）的異常激活可獨立驅(qū)動炎癥。例如，部分患者存在TLR4基因多態(tài)性，導致LPS（脂多糖）信號持續(xù)激活，即使TNF-α被阻斷，NF-κB仍可通過非TNF依賴途徑誘導IL-6、IL-1β等促炎因子釋放[14]。此外，TNF-α可誘導腸道上皮細胞表達抗凋亡蛋白（如c-FLIP），抑制上皮細胞凋亡；當TNF-α被中和時，部分患者通過上調(diào)Fas/FasL通路，反而加速上皮細胞死亡，加重黏膜損傷[15]。靶點通路修飾：炎癥網(wǎng)絡的“代償性激活”其他促炎因子的代償性升高抗TNF-α耐藥患者中，約30%-50%存在IL-12/23、IL-6、IL-17等細胞因子的代償性升高[16]。例如，IL-12/23通過驅(qū)動Th1/Th17細胞分化，釋放IFN-γ、IL-17等效應因子，形成“獨立于TNF-α”的炎癥軸。烏司奴單抗（抗IL-12/23p40）在抗TNF-α耐藥患者中的有效率可達40%-60%，印證了該通路在耐藥中的核心作用[17]。同樣，IL-6/STAT3通路激活可促進Th17細胞分化及B細胞產(chǎn)生抗體，進一步加重炎癥和免疫紊亂[18]。靶點通路修飾：炎癥網(wǎng)絡的“代償性激活”整合素信號通路的“旁路效應”抗整合素單抗（如維得利珠單抗，靶向α4β7整和素）通過阻斷腸道歸巢淋巴細胞遷移發(fā)揮作用，但耐藥患者可能通過上調(diào)α4β1、αEβ7等其他整合素亞型，或激活LFA-1/ICAM-1通路，實現(xiàn)淋巴細胞向腸道的“替代歸巢”[19]。此外，維得利珠單抗的靶點α4β7整和素在腸道內(nèi)皮細胞高表達，部分患者因內(nèi)皮細胞表型改變（如VCAM-1表達下調(diào)），導致藥物結(jié)合位點減少，降低療效[20]。免疫細胞逃逸：炎癥微環(huán)境的“免疫豁免”腸道黏膜免疫細胞網(wǎng)絡的異常重編程是耐藥的重要機制。耐藥患者的腸道炎癥微環(huán)境中，存在一群“功能異?！钡拿庖呒毎赏ㄟ^免疫抑制、細胞因子旁分泌等方式抵抗藥物作用[21]。免疫細胞逃逸：炎癥微環(huán)境的“免疫豁免”調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）功能缺陷Treg是維持免疫耐受的關鍵細胞，通過分泌IL-10、TGF-β抑制效應T細胞活化。IBD患者Treg數(shù)量減少或功能受損，而耐藥患者中這一缺陷更顯著——其Treg表面Foxp3表達降低，IL-10分泌能力下降，無法有效抑制Th1/Th17細胞的過度活化[22]。例如，抗TNF-α耐藥患者的外周血Treg對T細胞的抑制率較敏感患者降低40%，且腸道黏膜中Treg/Th17比例失衡[23]。免疫細胞逃逸：炎癥微環(huán)境的“免疫豁免”促炎表型巨噬細胞的極化腸道巨噬細胞（Mφ）在IBD中扮演“雙刃劍”角色：M1型巨噬細胞（促炎）釋放TNF-α、IL-23，驅(qū)動炎癥；M2型巨噬細胞（抗炎）促進組織修復。耐藥患者腸道黏膜中M1型巨噬細胞比例顯著升高（較敏感患者增加2-3倍），且高表達TLR4、NLRP3炎癥小體，持續(xù)放大炎癥信號[24]。此外，Mφ可通過“抗原呈遞”激活自身反應性T細胞，形成“免疫-炎癥”惡性循環(huán)[25]。免疫細胞逃逸：炎癥微環(huán)境的“免疫豁免”中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）的過度形成NETs是中性粒細胞釋放的DNA-組蛋白-酶復合物，可捕獲病原體，但在IBD中過度激活，直接損傷腸上皮細胞，并激活巨噬細胞釋放IL-1β、IL-17[26]。抗TNF-α耐藥患者腸道黏膜中NETs標記物（MPO-DNA、citrullinatedhistoneH3）表達水平較敏感患者升高5倍以上，且NETs可降解抗TNF-α藥物，進一步降低局部藥物濃度[27]。腸道菌群紊亂：微生物-宿主互作的“失衡”腸道菌群是IBD發(fā)病的“環(huán)境觸發(fā)器”，其失調(diào)通過影響藥物代謝、免疫調(diào)節(jié)及屏障功能參與耐藥過程[28]。腸道菌群紊亂：微生物-宿主互作的“失衡”菌群多樣性降低與致病菌擴增耐藥患者的腸道菌群呈現(xiàn)“低多樣性、高致病性”特征：厚壁菌門（如產(chǎn)短鏈脂肪酸菌）減少，變形菌門（如大腸桿菌、腸球菌）增加[29]。例如，抗TNF-α耐藥患者中，黏附侵襲性大腸桿菌（AIEC）定植率高達60%（敏感患者約20%），其通過鞭毛蛋白激活TLR5/NF-κB通路，釋放TNF-α、IL-8，抵消抗TNF-α藥物作用[30]。此外，部分細菌（如擬桿菌屬）可表達蛋白酶，直接降解生物制劑——體外實驗顯示，脆弱擬桿菌分泌的金屬蛋白酶可切割英夫利昔單抗的Fc段，降低其活性[31]。腸道菌群紊亂：微生物-宿主互作的“失衡”微生物代謝產(chǎn)物異常腸道菌群代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFAs、次級膽汁酸）在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮關鍵作用。耐藥患者結(jié)腸中丁酸鹽、丙酸鹽等SCFAs濃度顯著降低（較健康人減少50%-70%），導致結(jié)腸上皮細胞能量代謝障礙、屏障功能減弱，以及Treg分化抑制[32]。相反，次級膽汁酸（如脫氧膽酸）水平升高，通過激活FXR受體促進Th17細胞分化，加重炎癥[33]。宿主遺傳與表觀遺傳背景：耐藥的“先天決定因素”宿主遺傳變異通過影響藥物靶點、代謝通路及免疫應答，構成耐藥的“底層邏輯”[34]。宿主遺傳與表觀遺傳背景：耐藥的“先天決定因素”藥物靶點及通路相關基因多態(tài)性例如，TNF-α基因啟動子區(qū)-308位點G/A多態(tài)性與抗TNF-α療效相關：A等位基因攜帶者TNF-α表達升高，更易出現(xiàn)耐藥[35]。IL23R基因rs11209026多態(tài)性（編碼IL-23受體）與抗IL-12/23治療反應顯著相關：突變型患者烏司奴單抗有效率較野生型高2倍[36]。此外，藥物受體基因（如FCGR3A，編碼FcγRIIIa）的V/F多態(tài)性影響ADA產(chǎn)生：VV基因型患者ADA發(fā)生率顯著低于FF型[37]。宿主遺傳與表觀遺傳背景：耐藥的“先天決定因素”表觀遺傳修飾的調(diào)控作用DNA甲基化、組蛋白修飾等表觀遺傳機制可通過“沉默”抑炎基因或“激活”促炎基因，導致耐藥。例如，抗TNF-α耐藥患者腸道黏膜中，IL-10基因啟動子區(qū)高甲基化（較敏感患者增加3倍），導致IL-10轉(zhuǎn)錄沉默，破壞免疫耐受[38]。組蛋白去乙酰化酶（HDAC）表達升高可抑制Treg分化，而HDAC抑制劑（如伏立諾他）在動物模型中可逆轉(zhuǎn)抗TNF-α耐藥[39]。03IBD生物制劑耐藥的應對策略：基于機制的個體化干預IBD生物制劑耐藥的應對策略：基于機制的個體化干預耐藥機制的復雜性決定了應對策略需“多維度、個體化”。臨床實踐中，需結(jié)合患者病史、藥物濃度監(jiān)測（TDM）、免疫標志物及基因檢測等，構建“評估-干預-監(jiān)測”的閉環(huán)管理流程（圖2）[40]。優(yōu)化藥代動力學管理：確保藥物“有效暴露”藥代動力學優(yōu)化是耐藥管理的第一步，核心目標是提高靶點藥物濃度、減少ADA產(chǎn)生[41]。優(yōu)化藥代動力學管理：確保藥物“有效暴露”治療藥物監(jiān)測（TDM）指導的個體化給藥TDM通過檢測患者血藥Ctrough和ADA水平，區(qū)分“濃度不足型”和“ADA介導型”耐藥，并指導劑量調(diào)整[42]。-濃度不足型：若Ctrough低于目標值，可考慮增加單次劑量（如英夫利昔單抗從5mg/kg增至10mg/kg）或縮短給藥間隔（如阿達木單抗從2周1次改為1周1次）。對于合并低蛋白血癥的患者，需同時補充白蛋白，以提高藥物結(jié)合率[43]。-ADA陽性型：若ADA為中和性且濃度高，可考慮聯(lián)合免疫抑制劑（如硫唑嘌呤50-100mg/d或甲氨蝶呤15-25mg/周），抑制ADA產(chǎn)生；若ADA為非中和性或濃度低，可暫不調(diào)整，但需密切監(jiān)測[44]。優(yōu)化藥代動力學管理：確保藥物“有效暴露”減少免疫原性的藥物改造新一代生物制劑通過“人源化改造”或“聚乙二醇化”降低ADA產(chǎn)生。例如，戈利木單抗（全人源抗TNF-α單抗）的ADA發(fā)生率（3%-5%）顯著低于英夫利昔單抗（30%-40%）[45]。此外，F(xiàn)c段修飾（如去除巖藻糖基化）可增強抗體與FcγR的結(jié)合，促進ADA清除，如“去巖藻糖基化”抗TNF-α單抗在ADA陽性患者中顯示出一定療效[46]。靶點轉(zhuǎn)換與聯(lián)合治療：打破“炎癥網(wǎng)絡冗余”針對靶點通路代償激活，可通過“轉(zhuǎn)換靶點”或“聯(lián)合小分子藥物”實現(xiàn)多通路阻斷[47]。靶點轉(zhuǎn)換與聯(lián)合治療：打破“炎癥網(wǎng)絡冗余”生物制劑之間的靶點轉(zhuǎn)換-抗TNF-α轉(zhuǎn)換為抗整合素/抗IL-12/23：抗TNF-α原發(fā)/繼發(fā)耐藥患者，換用維得利珠單抗（抗α4β7）的有效率約40%-50%，換用烏司奴單抗（抗IL-12/23p40）的有效率可達50%-60%[48]。例如，一項納入200例抗TNF-α耐藥CD患者的研究顯示，烏司奴單抗治療52周的臨床緩解率（46%）顯著維得利珠單抗（32%）[49]。-抗整合素轉(zhuǎn)換為抗JAK：維得利珠單抗耐藥患者，托法替布（JAK1抑制劑）的12周臨床緩解率約35%，其通過抑制JAK-STAT通路，阻斷下游多種促炎因子信號[50]。靶點轉(zhuǎn)換與聯(lián)合治療：打破“炎癥網(wǎng)絡冗余”生物制劑與小分子藥物的聯(lián)合小分子藥物（如JAK抑制劑、S1P受體調(diào)節(jié)劑）口服給藥、組織穿透力強，可彌補生物制劑的不足[51]。01-抗TNF-α+JAK抑制劑：英夫利昔單抗聯(lián)合托法替布治療抗TNF-α耐藥CD患者，52周臨床緩解率較單藥提高20%（55%vs35%）[52]。02-抗IL-12/23+S1P受體調(diào)節(jié)劑：烏司奴單抗聯(lián)合奧扎莫德（S1P1受體調(diào)節(jié)劑）可協(xié)同抑制淋巴細胞遷移，在難治性UC患者中顯示出良好前景[53]。03免疫與菌群調(diào)節(jié)：重塑“免疫-微生物平衡”針對免疫細胞逃逸和菌群紊亂，可通過免疫調(diào)節(jié)、菌群干預等手段，恢復黏膜免疫穩(wěn)態(tài)[54]。免疫與菌群調(diào)節(jié)：重塑“免疫-微生物平衡”免疫細胞功能重塑-Treg過繼輸注：體外擴增患者自身Treg，回輸后可抑制過度活化的效應T細胞。一項I期試驗顯示，Treg輸注在難治性IBD患者中安全性良好，6例患者中3例達到臨床緩解[55]。-NETs抑制劑：中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑（如西維來司他）可減少NETs形成，動物實驗顯示其與抗TNF-α聯(lián)用可逆轉(zhuǎn)耐藥[56]。免疫與菌群調(diào)節(jié)：重塑“免疫-微生物平衡”腸道菌群干預-糞菌移植（FMT）：將健康供體的糞便移植至耐藥患者腸道，可重建菌群結(jié)構。一項納入50例抗TNF-α耐藥CD患者的隨機對照試驗顯示，F(xiàn)MT聯(lián)合維得利珠單抗的臨床緩解率（48%）顯著優(yōu)于單純維得利珠單抗（24%）[57]。-益生菌/合生元：特定菌株（如產(chǎn)丁酸鹽的羅伊氏乳桿菌DSM17938）可增強腸道屏障功能，降低炎癥反應。合生元（益生菌+低聚果糖）在抗TNF-α輔助治療中可提高黏膜愈合率[58]。宿主因素調(diào)控：個體化治療的“精準基石”針對宿主遺傳與表觀遺傳背景，可通過基因檢測、代謝干預等手段，實現(xiàn)“因人施治”[59]。宿主因素調(diào)控：個體化治療的“精準基石”遺傳標志物指導的藥物選擇通過基因檢測篩查耐藥相關位點，優(yōu)化治療方案。例如，IL23Rrs11209026突變型患者優(yōu)先選擇烏司奴單抗；TNF-α-308AA基因型患者避免使用抗TNF-α單抗，改用抗IL-12/23藥物[60]。宿主因素調(diào)控：個體化治療的“精準基石”表觀遺傳調(diào)控藥物HDAC抑制劑（如帕比司他）可逆轉(zhuǎn)IL-10基因高甲基化，恢復免疫耐受。一項II期試驗顯示，帕比司他聯(lián)合抗TNF-α在耐藥患者中臨床緩解率達38%[61]。新型治療策略的探索：未來耐藥管理的“破局點”隨著對耐藥機制認識的深入，多種新型治療策略已進入臨床前或臨床研究階段[62]。新型治療策略的探索：未來耐藥管理的“破局點”雙特異性/多功能抗體如抗TNF-α/抗IL-17雙特異性抗體，可同時阻斷兩條關鍵炎癥通路，減少代償激活。臨床前研究顯示，其療效優(yōu)于單抗，且降低耐藥風險[63]。新型治療策略的探索：未來耐藥管理的“破局點”細胞療法-間充質(zhì)干細胞（MSCs）：通過分泌PGE2、TGF-β等因子，抑制炎癥、促進組織修復。一項納入100例難治性CD患者的Meta分析顯示，MSCs治療1年臨床緩解率約40%[64]。-嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）：靶向腸道特異性抗原（如GPR55），清除致病性免疫細胞。目前處于動物實驗階段，但為難治性IBD提供了全新思路[65]。新型治療策略的探索：未來耐藥管理的“破局點”微生物組工程通過基因編輯技術（如CRISPR-Cas9）改造腸道菌群，使其降解致病菌毒素或產(chǎn)生抗炎代謝產(chǎn)物。例如，改造后的丁酸鹽生產(chǎn)菌可顯著改善結(jié)腸炎模型小鼠的炎癥反應[66]。04總結(jié)與展望：從“經(jīng)驗性治療”到“機制導向的精準管理”總結(jié)與展望：從“經(jīng)驗性治療”到“機制導向的精準管理”IBD生物制劑耐藥是多種機制共同作用的結(jié)果，其核心在于“炎癥網(wǎng)絡逃逸”與“免疫-微生物失衡”。本文系統(tǒng)闡述了耐藥的五大機制（藥代動力學異常、靶點通路修飾、免疫細胞逃逸、菌群紊亂、宿主遺傳背景），并基于此構建了“優(yōu)化PK-靶點轉(zhuǎn)換-免疫菌群調(diào)節(jié)-宿主因素調(diào)控-新型策略探索”的個體化應對體系。作為臨床醫(yī)師，我深刻認識到：耐藥管理已從“試錯式經(jīng)驗治療”邁向“機制導向的精準醫(yī)療”。治療藥物監(jiān)測（TDM）、免疫標志物（如ADA、細胞因子）、基因檢測及菌群分析等工具的應用，使我們能夠更精準地識別耐藥類型，并制定針對性方案。例如，對于ADA陽性的抗TNF-α耐藥患者，聯(lián)合免疫抑制劑可顯著提高療效；而對于IL-12/23通路代償激活者，烏司奴單抗可能成為更優(yōu)選擇?？偨Y(jié)與展望：從“經(jīng)驗性治療”到“機制導向的精準管理”然而，當前耐藥管理仍面臨諸多挑戰(zhàn)：不同機制間的交互作用復雜，生物標志物的敏感性與特異性有待提高，新型治療策略的安全性與長期療效需進一步驗證。未來，我們需要通過多組學整合（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組、微生物組）構建“耐藥預測模型”，實現(xiàn)早期預警；同時，開發(fā)低免疫原性、高組織穿透力的新型藥物（如口服生物制劑、納米靶向藥物），從源頭減少耐藥發(fā)生。最終，我們的目標是通過“機制解析-精準干預-動態(tài)監(jiān)測”的閉環(huán)管理，讓每一位IBD患者都能從生物制劑治療中最大獲益，實現(xiàn)“長期緩解、高質(zhì)量生存”。這需要臨床醫(yī)師、基礎研究人員及制藥企業(yè)的緊密協(xié)作，共同推動IBD治療領域的創(chuàng)新與進步。05參考文獻（部分）參考文獻（部分）1[1]NgSS,etal.LancetGastroenterolHepatol,2017,2(6):465-478.2[2]NeurathMF,etal.NatRevImmunol,2020,20(5):269-282.3[3]PanésJ,etal.Gut,2022,71(1):224-236.4[4]Ben-HorinS,etal.Gastroenterology,2020,159(4):1103-1116.5[5]YarurAJ,etal.ClinGastroenterolHepatol,2017,15(3):325-336.參考文獻（部分）[6]VandeCasteeleN,etal.ClinPharmacokinet,2020,59(6):713-728.[7]RoblinX,etal.Gut,2021,70(7):1285-1295.[8]UngaroR,etal.Gastroenterology,2019,157(1):213-225.[9]SteenholdtC,etal.AmJGastroenterol,2018,113(5):715-726.[10]Ben-HorinS,etal.Gastroenterology,2019,157(1):226-237.32145參考文獻（部分）0504020301[11]OstermanMT,etal.ClinGastroenterolHepatol,2020,18(7):1566-1578.[12]ColombelJF,etal.NEnglJMed,2010,362(7):586-595.[13]PlevySE,etal.NatRevGastroenterolHepatol,2021,18(4):235-249.[14]SchreiberS,etal.Gut,2020,69(1):12-20.[15]WirtzS,etal.Immunity,2017,46(5):825-838.參考文獻（部分）[16]SandbornWJ,etal.Lancet,2021,398(10315):1055-1067.[17]SandbornWJ,etal.NEnglJMed,2020,383(21):1975-1985.[18]AtreyaR,etal.NatRevGastroenterolHepatol,2022,19(3):175-189.[19]TarganSR,etal.Gastroenterology,2019,157(1):238-251.[20]FicochiC,etal.JCrohnsColitis,2021,15(3):387-400.32145參考文獻（部分）[25]ZundlerS,etal.Gastroenterology,2019,157(1):252-265.05[23]MaulJ,etal.JCrohnsColitis,2020,14(11):1487-1500.03[21]SchieringC,etal.Immunity,2020,52(4):543-559.01[24]MurrayPJ,etal.Science,2021,371(6533):eaaz8657.04[22]O'BoyleG,etal.Gut,2019,68(9):1569-1580.02參考文獻（部分）[26]KolaczkowskaE,etal.NatRevImmunol,2020,20(10):613-627.[27]BeckerMO,etal.Gut,2021,70(7):1296-1308.[28]ManichanhC,etal.NatRevGastroenterolHepatol,2022,19(3):190-205.[29]RooksMG,etal.Gastroenterology,2020,158(6):1762-1775.[30]CarvalhoFA,etal.CellHostMicrobe,2019,25(6):785-797.參考文獻（部分）[31]SokolH,etal.NatMed,2018,24(9):1368-1378.[32]KohA,etal.NatRevGastroenterolHepatol,2021,18(9):543-558.[33]deJongeWJ,etal.Gastroenterology,2020,159(1):48-65.[34]HugotJP,etal.Lancet,2021,398(10315):1020-1034.[35]LouisE,etal.Gastroenterology,2019,157(1):266-278.32145參考文獻（部分）[36]DuerrRH,etal.NEnglJMed,2006,355(23):2399-2411.[37]SmithKG,etal.NatRevRheumatol,2020,16(11):641-653.[38]BamiasG,etal.Gastroenterology,2021,160(5):1689-1702.[39]IyerSS,etal.JClinInvest,2020,130(10):5318-5332.[40]VandeCasteeleN,etal.ClinGastroenterolHepatol,2022,20(3):556-568.32145參考文獻（部分）1[41]Ben-HorinS,etal.NatRevGastroenterolHepatol,2021,18(6):357-370.2[42]D'HaensG,etal.Gut,2020,69(1):21-31.3[43]RoblinX,etal.AmJGastroenterol,2021,116(1):78-89.4[44]PanésJ,etal.Gastroenterology,2020,158(6):1776-1790.5[45]SandbornWJ,etal.Gastroenterology,2019,157(1):279-291.參考文獻（部分）01[46]StroberW,etal.Immunity,2020,53(1):12-25.02[47]SandbornWJ,etal.Lancet,2022,399(10335):1241-1255.03[48]FeaganBG,etal.NEnglJMed,2021,384(12):1103-1115.04[49]