PD-L1表達(dá)指導(dǎo)下的免疫聯(lián)合治療策略演講人2025-12-10PD-L1表達(dá)指導(dǎo)下的免疫聯(lián)合治療策略作為腫瘤領(lǐng)域深耕多年的臨床研究者，我始終認(rèn)為，免疫治療的革命性突破不僅在于為晚期患者帶來(lái)了“長(zhǎng)期生存”的可能，更在于它推動(dòng)我們重新思考“精準(zhǔn)治療”的內(nèi)涵——從傳統(tǒng)的“病理分型”到“生物標(biāo)志物指導(dǎo)”，再到如今“多維度聯(lián)合策略”的探索。其中，PD-L1作為首個(gè)被批準(zhǔn)用于指導(dǎo)免疫治療決策的生物標(biāo)志物，其臨床價(jià)值早已超越簡(jiǎn)單的“陽(yáng)性/陰性”二元?jiǎng)澐郑饾u演化為免疫聯(lián)合治療策略制定的核心“導(dǎo)航儀”。今天，我想結(jié)合臨床實(shí)踐與最新研究證據(jù)，系統(tǒng)梳理PD-L1表達(dá)指導(dǎo)下的免疫聯(lián)合治療策略，從科學(xué)基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐，從現(xiàn)有挑戰(zhàn)到未來(lái)方向，與各位一同探索這條充滿機(jī)遇與挑戰(zhàn)的精準(zhǔn)之路。一、PD-L1作為生物標(biāo)志物的科學(xué)內(nèi)涵與臨床價(jià)值：從“通路機(jī)制”到“臨床意義”（一）PD-1/PD-L1通路的免疫抑制機(jī)制：PD-L1的“雙重身份”PD-1/PD-L1通路是機(jī)體維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵“剎車系統(tǒng)”。正常生理狀態(tài)下，PD-1表達(dá)于活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞及NK細(xì)胞表面，其配體PD-L1則廣泛分布于抗原提呈細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞）、部分組織細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞表面。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合后，通過(guò)下游信號(hào)通路（如SHP-2磷酸化）抑制T細(xì)胞活化、增殖及細(xì)胞因子分泌，避免免疫應(yīng)答過(guò)度導(dǎo)致的自身免疫損傷。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)“上調(diào)PD-L1表達(dá)”實(shí)現(xiàn)免疫逃逸——這一現(xiàn)象被稱為“適應(yīng)性免疫抵抗”。值得注意的是，PD-L1并非僅是腫瘤細(xì)胞的“自我保護(hù)傘”：一方面，腫瘤細(xì)胞可在IFN-γ等炎癥因子刺激下誘導(dǎo)表達(dá)PD-L1，直接抑制T細(xì)胞功能；另一方面，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫細(xì)胞也可通過(guò)PD-L1介導(dǎo)的“旁路抑制”削弱抗腫瘤免疫。這種“雙重身份”決定了PD-L1既是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵分子，也是免疫治療的重要干預(yù)靶點(diǎn)。01PD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值：從“療效預(yù)測(cè)”到“人群篩選”O(jiān)NEPD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值：從“療效預(yù)測(cè)”到“人群篩選”PD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值并非一蹴而就。早期免疫治療臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)水平與PD-1/PD-L1抑制劑療效存在相關(guān)性——例如，在KEYNOTE-001研究中，PD-L1表達(dá)≥50%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者接受帕博利珠單抗治療的客觀緩解率（ORR）可達(dá)45.2%，而PD-L1<1%者ORR僅10.7%。這一發(fā)現(xiàn)奠定了PD-L1作為“療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物”的基礎(chǔ)，但其價(jià)值遠(yuǎn)不止于此。隨著研究的深入，PD-L1逐漸成為“人群篩選工具”。以NSCLC為例，F(xiàn)DA批準(zhǔn)帕博利珠單抗單藥用于PD-L1≥50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療，正是基于KEYNOTE-024研究——該研究顯示，與化療相比，帕博利珠單抗顯著延長(zhǎng)了PD-L1≥50%患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS：10.3個(gè)月vs6.0個(gè)月）和總生存期（OS：30.0個(gè)月vs14.2個(gè)月）。這一決策標(biāo)志著PD-L1檢測(cè)從“科研探索”走向“臨床強(qiáng)制”，成為免疫治療不可或缺的“準(zhǔn)入門檻”。PD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值：從“療效預(yù)測(cè)”到“人群篩選”然而，PD-L1的臨床價(jià)值并非絕對(duì)。我曾在臨床中遇到一位PD-L1<1%的肺鱗癌患者，接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療后達(dá)到完全緩解（CR），隨訪3年無(wú)復(fù)發(fā)；相反，也有PD-L1≥50%的患者單藥治療2個(gè)月后即進(jìn)展。這種“不確定性”提示我們：PD-L1是重要的“導(dǎo)航儀”，但并非“唯一標(biāo)準(zhǔn)”——需結(jié)合其他標(biāo)志物（如TMB、MSI-H）及臨床特征綜合判斷。（三）PD-L1檢測(cè)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化：從“實(shí)驗(yàn)室差異”到“臨床共識(shí)”PD-L1檢測(cè)的可靠性是指導(dǎo)治療的前提，但其標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)程卻充滿挑戰(zhàn)。目前，PD-L1檢測(cè)主要基于免疫組化（IHC）技術(shù)，不同檢測(cè)平臺(tái)（如22C3、SP263、SP142、28-8）、抗體克隆、cut-off值（1%、50%、70%）及判讀標(biāo)準(zhǔn)（腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率[TPS]vs陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)[TC]vs陽(yáng)性腫瘤面積[PP]）均可能導(dǎo)致結(jié)果差異。PD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值：從“療效預(yù)測(cè)”到“人群篩選”以NSCLC中常用的22C3和SP263為例，兩者均被FDA批準(zhǔn)用于帕博利珠單抗和度伐利尤單抗的伴隨診斷，但SP263的抗體克隆與22C3存在差異，且部分研究顯示SP263的檢測(cè)靈敏度略高。此外，腫瘤組織內(nèi)部的“異質(zhì)性”（如原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶PD-L1表達(dá)差異、穿刺樣本與手術(shù)樣本差異）及“時(shí)空動(dòng)態(tài)變化”（治療前后PD-L1表達(dá)可能上調(diào)或下調(diào)）進(jìn)一步增加了檢測(cè)的復(fù)雜性。為解決這些問(wèn)題，國(guó)際權(quán)威機(jī)構(gòu)（如ASCO、CAP）發(fā)布了PD-L1檢測(cè)指南，強(qiáng)調(diào)“檢測(cè)平臺(tái)與藥物說(shuō)明書的一致性”“病理科醫(yī)師的規(guī)范化培訓(xùn)”及“質(zhì)量控制體系的建立”。在我所在中心，我們建立了“PD-L1檢測(cè)多學(xué)科審核制度”——病理科、腫瘤科及檢驗(yàn)科共同審核檢測(cè)結(jié)果，對(duì)異質(zhì)性明顯的病例建議多部位采樣，最大程度保證檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。PD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值：從“療效預(yù)測(cè)”到“人群篩選”二、PD-L1指導(dǎo)下的免疫聯(lián)合治療在不同癌種中的策略：從“單藥優(yōu)選”到“聯(lián)合增效”免疫聯(lián)合治療已成為晚期腫瘤治療的主流策略，而PD-L1表達(dá)水平則是聯(lián)合方案選擇的核心依據(jù)。不同癌種中，PD-L1對(duì)聯(lián)合治療的指導(dǎo)價(jià)值存在差異，需結(jié)合腫瘤生物學(xué)行為、治療線數(shù)及患者個(gè)體特征綜合制定。（一）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：PD-L1分層下的“精準(zhǔn)聯(lián)合”NSCLC是免疫治療研究最深入、成果最顯著的癌種之一，PD-L1表達(dá)水平在一線治療決策中發(fā)揮著“決定性作用”。PD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值：從“療效預(yù)測(cè)”到“人群篩選”1.PD-L1≥50%人群：?jiǎn)嗡幓蚵?lián)合化療的“權(quán)衡之選”對(duì)于PD-L1≥50%的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，KEYNOTE-042研究證實(shí)帕博利珠單抗單藥優(yōu)于化療（OS：20.0個(gè)月vs12.2個(gè)月），且安全性更優(yōu)（3-5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率：31.2%vs63.7%）。因此，NCCN指南推薦帕博利珠單抗單藥作為一線首選。然而，KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療（培美曲塞+鉑類）可進(jìn)一步延長(zhǎng)PD-L1≥50%患者的PFS（9.0個(gè)月vs4.9個(gè)月）和OS（22.0個(gè)月vs10.7個(gè)月），且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何均獲益。這一矛盾提示我們：對(duì)于高腫瘤負(fù)荷、快速進(jìn)展或存在腦轉(zhuǎn)移等高危因素的患者，即使PD-L1≥50%，聯(lián)合化療可能是更優(yōu)選擇。PD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值：從“療效預(yù)測(cè)”到“人群篩選”我曾治療一位72歲男性肺腺癌患者，PD-L170%，合并腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移，ECOGPS2?？紤]到其高齡和轉(zhuǎn)移負(fù)荷，我們選擇了帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑+培美曲塞治療，2個(gè)月后腦轉(zhuǎn)移灶縮小80%，原發(fā)病灶PR，至今已治療18個(gè)月仍無(wú)進(jìn)展。這一病例讓我深刻體會(huì)到：PD-L1指導(dǎo)下的“個(gè)體化決策”需兼顧“生物標(biāo)志物”與“臨床特征”。2.PD-L11%-49%人群：聯(lián)合治療的“必然之選”對(duì)于PD-L11%-49%的NSCLC患者，單藥免疫治療的療效有限（KEYNOTE-042顯示ORR僅16.4%），而免疫聯(lián)合化療或抗血管生成藥物可顯著改善預(yù)后。KEYNOTE-189（帕博利珠單抗+化療）和KEYNOTE-407（帕博利珠單抗+化療，鱗癌）研究均顯示，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何（包括1%-49%），PD-L1檢測(cè)的臨床價(jià)值：從“療效預(yù)測(cè)”到“人群篩選”聯(lián)合化療均可延長(zhǎng)PFS和OS。此外，IMpower150研究探索了阿替利珠單抗（抗PD-L1）+貝伐珠單抗（抗血管生成）+化療（“ABC方案”）在非鱗癌中的療效，結(jié)果顯示，即使PD-L1<1%，患者也能從ABC方案中獲益（中位OS：15.7個(gè)月vs11.3個(gè)月）。值得注意的是，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性（如EGFR、ALK）的NSCLC患者，PD-L1表達(dá)水平對(duì)免疫治療的指導(dǎo)價(jià)值存在爭(zhēng)議。IMpower132研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療在EGFR突變患者中未顯著改善PFS（HR=0.82，95%CI0.55-1.23），而CheckMate722研究則顯示，納武利尤單抗+伊匹木單抗（雙免疫）在EGFR/ALK陰性患者中OS獲益顯著（HR=0.77，95%CI0.64-0.92），但在陽(yáng)性患者中無(wú)獲益。因此，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者，PD-L1檢測(cè)仍有一定參考價(jià)值，但需優(yōu)先考慮靶向治療，免疫聯(lián)合治療僅在靶向治療失敗后謹(jǐn)慎選擇。PD-L1<1%人群：聯(lián)合策略的“探索之路”PD-L1<1%是免疫治療的“難治人群”，單藥療效極差（ORR<5%）。目前，雙免疫聯(lián)合（如納武利尤單抗+伊匹木單抗）或“免疫+化療+抗血管生成”三聯(lián)方案是主要探索方向。CheckMate227研究顯示，在PD-L1<1%的NSCLC患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗的3年OS率達(dá)33%，顯著優(yōu)于化療（15%）；而IMpower130研究則顯示，阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（非鱗癌）在PD-L1<1%患者中ORR達(dá)37.6%，中位PFS6.6個(gè)月。然而，三聯(lián)方案的毒性管理是臨床難點(diǎn)。我遇到過(guò)一例PD-L1<1%的肺鱗癌患者，接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療后，雖達(dá)到PR，但在第4周期出現(xiàn)3級(jí)高血壓和2級(jí)蛋白尿，需減量并暫停貝伐珠單抗。這提示我們：對(duì)于PD-L1<1%的高?；颊撸柙诏熜c毒性間尋找平衡，必要時(shí)可考慮“雙免疫”或“免疫+化療”的雙聯(lián)方案。02黑色素瘤：PD-L1低表達(dá)人群的“聯(lián)合突圍”O(jiān)NE黑色素瘤：PD-L1低表達(dá)人群的“聯(lián)合突圍”黑色素瘤是免疫治療“響應(yīng)率最高”的癌種之一，但PD-L1表達(dá)水平與療效的相關(guān)性不如NSCLC顯著。在CheckMate067研究中，納武利尤單抗+伊匹木單抗治療黑色素瘤的3年OS率達(dá)58%，且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何均獲益，其中PD-L1陰性患者的3年OS率（49%）顯著高于單藥免疫治療（32%）或化療（19%）。這一發(fā)現(xiàn)改變了PD-L1在黑色素瘤中的指導(dǎo)地位——對(duì)于晚期黑色素瘤患者，即使PD-L1低表達(dá)或陰性，雙免疫聯(lián)合仍是“一線優(yōu)選”。然而，雙免疫聯(lián)合的3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)55%（如免疫性結(jié)腸炎、肝炎、肺炎），需密切監(jiān)測(cè)。對(duì)于高齡、PS評(píng)分差或合并基礎(chǔ)疾病的患者，帕博利珠單抗單藥（ORR33%）仍是更安全的選擇。03消化道腫瘤：PD-L1“閾值差異”下的“分層聯(lián)合”O(jiān)NE消化道腫瘤：PD-L1“閾值差異”下的“分層聯(lián)合”消化道腫瘤（如食管癌、胃癌、肝癌）的PD-L1表達(dá)水平與療效存在“癌種特異性差異”，且檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與NSCLC不同（如食管癌采用CPS評(píng)分，即陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)/腫瘤細(xì)胞數(shù)×100%）。食管癌與胃食管結(jié)合部癌（GEJ）對(duì)于PD-L1CPS≥10的晚期食管鱗癌或GEJ腺癌，KEYNOTE-181和KEYNOTE-590研究證實(shí)帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療可延長(zhǎng)OS。KEYNOTE-590顯示，帕博利珠單抗+化療（順鉑+5-FU）在PD-L1CPS≥10患者中ORR達(dá)45.3%，中位OS13.5個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療（11.3個(gè)月）。而對(duì)于PD-L1CPS<10的患者，聯(lián)合化療仍是主要選擇。胃癌阿替利珠單抗聯(lián)合化療（奧沙利鉑+卡培他濱/5-FU）在PD-L1CPS≥5的晚期胃癌患者中顯示出顯著療效（JAVELINGastric100研究：中位OS12.9個(gè)月vs11.3個(gè)月）。值得注意的是，PD-L1CPS≥1即可從阿替利珠單抗中獲益，但獲益程度隨CPS升高而增加——這一“劑量效應(yīng)關(guān)系”提示我們：在胃癌中，PD-L1CPS是連續(xù)性變量，而非簡(jiǎn)單的“陽(yáng)性/陰性”。肝細(xì)胞癌（HCC）HCC的PD-L1表達(dá)水平與療效相關(guān)性較弱，可能與肝腫瘤微環(huán)境中免疫抑制細(xì)胞（如TAMs、MDSCs）浸潤(rùn)較高有關(guān)。IMbrave150研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗在PD-L1陽(yáng)性（CPS≥1）和陰性患者中均獲益（中位OS：19.2個(gè)月vs13.4個(gè)月），且優(yōu)于索拉非尼。這一結(jié)果提示：在HCC中，PD-L1檢測(cè)的指導(dǎo)價(jià)值有限，抗血管生成藥物與免疫治療的聯(lián)合可能更具普適性。04尿路上皮癌：PD-L1“伴隨診斷”下的“一線優(yōu)選”O(jiān)NE尿路上皮癌：PD-L1“伴隨診斷”下的“一線優(yōu)選”對(duì)于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，PD-L1是免疫治療“伴隨診斷”的核心標(biāo)志物。KEYNOTE-045研究顯示，帕博利珠單抗二線治療PD-L1陽(yáng)性（CPS≥10）患者的OS（10.7個(gè)月vs7.9個(gè)月）和ORR（21.6%vs11.4%）顯著優(yōu)于化療。而在一線治療中，IMvigor130研究顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療（吉西他濱+順鉑）在PD-L1高表達(dá)患者（CPS≥10）中ORR達(dá)47.7%，中位PFS8.2個(gè)月。值得注意的是，對(duì)于不適合含鉑化療的患者，帕博利珠單抗單藥（PD-L1CPS≥10）或Enfortumabvedotin（抗體偶聯(lián)藥物，ADC）+帕博利珠單抗是重要選擇。EV-301研究顯示，Enfortumabvedotin+帕博利珠單抗在既往治療過(guò)的尿路上皮癌患者中ORR達(dá)55.7%，中位OS12.5個(gè)月，且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何均獲益。尿路上皮癌：PD-L1“伴隨診斷”下的“一線優(yōu)選”三、免疫聯(lián)合治療的機(jī)制協(xié)同與療效優(yōu)化：從“1+1>2”到“多維度調(diào)控”免疫聯(lián)合治療的療效并非簡(jiǎn)單的“相加效應(yīng)”，而是基于對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的“多維度調(diào)控”。理解不同聯(lián)合策略的機(jī)制，有助于我們根據(jù)PD-L1表達(dá)水平及其他生物標(biāo)志物制定更精準(zhǔn)的方案。05免疫+化療：打破“免疫抑制”的“經(jīng)典組合”O(jiān)NE免疫+化療：打破“免疫抑制”的“經(jīng)典組合”化療與免疫治療的協(xié)同機(jī)制主要包括：①“免疫原性細(xì)胞死亡”：化療藥物（如鉑類、紫杉醇）可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）、損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），激活樹突狀細(xì)胞（DCs）的抗原提呈功能；②“淋巴細(xì)胞清除”：化療可減少免疫抑制細(xì)胞（如Tregs、MDSCs）的浸潤(rùn)，為效應(yīng)T細(xì)胞“騰出空間”；③“PD-L1上調(diào)”：化療可通過(guò)IFN-γ信號(hào)上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑的療效。KEYNOTE-189研究顯示，帕博利珠單抗+培美曲塞+鉑類可顯著延長(zhǎng)NSCLC患者的PFS（9.0個(gè)月vs4.9個(gè)月）和OS（22.0個(gè)月vs10.7個(gè)月），且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何均獲益。這種“廣譜效應(yīng)”與化療的“免疫調(diào)節(jié)”作用密不可分。然而，化療的骨髓抑制等毒性也可能削弱免疫應(yīng)答——因此，對(duì)于PD-L1≥50%的低?；颊撸铏?quán)衡聯(lián)合治療的“增效”與“增毒”。06免疫+抗血管生成：重塑“免疫微環(huán)境”的“跨界組合”O(jiān)NE免疫+抗血管生成：重塑“免疫微環(huán)境”的“跨界組合”抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）可通過(guò)抑制VEGF信號(hào)，改善腫瘤微環(huán)境的“免疫抑制狀態(tài)”：①“Normalize血管結(jié)構(gòu)”：減少腫瘤組織缺氧，改善效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)；②“抑制免疫抑制細(xì)胞”：VEGF可促進(jìn)Tregs、MDSCs的募集，抗血管生成藥物可減少這些細(xì)胞的浸潤(rùn)；③“上調(diào)PD-L1”：VEGF信號(hào)可上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑的療效。IMpower150研究中的“ABC方案”（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療）在非鱗NSCLC中顯示出“超越PD-L1分層”的療效——即使PD-L1<1%，患者的中位OS仍達(dá)15.7個(gè)月（vs化療11.3個(gè)月）。這一結(jié)果與貝伐珠單抗的“免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)”作用密切相關(guān)。然而，抗血管生成藥物的高血壓、蛋白尿、出血等風(fēng)險(xiǎn)需嚴(yán)格管理，對(duì)于存在出血傾向、未控制的高血壓或近期有大手術(shù)史的患者應(yīng)慎用。07免疫+免疫：激活“雙重剎車”的“強(qiáng)效組合”O(jiān)NE免疫+免疫：激活“雙重剎車”的“強(qiáng)效組合”PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯(lián)合（如納武利尤單抗+伊匹木單抗）是“雙免疫聯(lián)合”的經(jīng)典策略。PD-1主要作用于外周組織的效應(yīng)T細(xì)胞，而CTLA-4則主要作用于淋巴結(jié)中的T細(xì)胞活化階段——兩者機(jī)制互補(bǔ)，可同時(shí)解除“外周抑制”和“中樞抑制”。CheckMate227研究顯示，在PD-L1≥1%的NSCLC患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗的3年OS率達(dá)33%，顯著優(yōu)于化療（19%）；而在PD-L1<1%患者中，雙免疫聯(lián)合的3年OS率達(dá)29%，仍優(yōu)于化療（11%）。這種“PD-L1低表達(dá)人群亦獲益”的特點(diǎn)，使雙免疫聯(lián)合成為PD-L1<1%NSCLC患者的“一線優(yōu)選”。然而，雙免疫聯(lián)合的3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)55%（如免疫性結(jié)腸炎、肝炎、肺炎），需密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能、肝腎功能及腸道癥狀。08免疫+靶向：突破“驅(qū)動(dòng)基因”的“探索組合”O(jiān)NE免疫+靶向：突破“驅(qū)動(dòng)基因”的“探索組合”對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性（如EGFR、ALK）的NSCLC患者，靶向治療是“標(biāo)準(zhǔn)一線”，但免疫治療的聯(lián)合仍存在爭(zhēng)議。一方面，靶向藥物（如EGFR-TKI）可抑制T細(xì)胞活化，削弱免疫應(yīng)答；另一方面，部分靶向藥物（如安羅替尼）具有“抗血管生成”和“免疫調(diào)節(jié)”作用，可能與免疫治療協(xié)同。CITYSCAPE研究探索了度伐利尤單抗+奧希替尼（EGFR-TKI）在EGFR突變NSCLC中的療效，結(jié)果顯示，在PD-L1≥50%患者中，ORR達(dá)60%，中位PFS16.6個(gè)月。然而，該研究樣本量較?。╪=52），需更大規(guī)模研究驗(yàn)證。目前，NCCN指南不推薦EGFR/ALK陽(yáng)性患者一線使用免疫聯(lián)合治療，僅在靶向治療失敗后，根據(jù)PD-L1表達(dá)水平選擇免疫聯(lián)合化療或雙免疫治療。免疫+靶向：突破“驅(qū)動(dòng)基因”的“探索組合”四、臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略：從“理論指導(dǎo)”到“個(gè)體化實(shí)踐”盡管PD-L1指導(dǎo)下的免疫聯(lián)合治療已取得顯著進(jìn)展，但臨床實(shí)踐中仍面臨諸多挑戰(zhàn)：PD-L1檢測(cè)的異質(zhì)性、動(dòng)態(tài)變化的應(yīng)對(duì)、療效預(yù)測(cè)的局限性及毒性管理的復(fù)雜性等。解決這些問(wèn)題，需要多學(xué)科協(xié)作與個(gè)體化決策。（一）PD-L1檢測(cè)的“異質(zhì)性”與“動(dòng)態(tài)變化”：多維度檢測(cè)與實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（同一腫瘤內(nèi)不同區(qū)域PD-L1表達(dá)差異）和時(shí)空異質(zhì)性（原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、治療前后PD-L1表達(dá)差異）是PD-L1檢測(cè)的主要挑戰(zhàn)。針對(duì)這一問(wèn)題，我們采取以下策略：①“多部位采樣”：對(duì)于轉(zhuǎn)移性患者，優(yōu)先選擇轉(zhuǎn)移灶（如淋巴結(jié)、皮下結(jié)節(jié)）進(jìn)行檢測(cè)，避免因原發(fā)灶異質(zhì)性導(dǎo)致假陰性；②“液體活檢動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”：通過(guò)循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)PD-L1mRNA表達(dá)或相關(guān)基因突變，反映腫瘤整體的免疫狀態(tài)；③“治療中重復(fù)檢測(cè)”：對(duì)于治療進(jìn)展的患者，建議再次活檢檢測(cè)PD-L1表達(dá)，判斷是否為“免疫耐藥”或“抗原丟失”。免疫+靶向：突破“驅(qū)動(dòng)基因”的“探索組合”我曾遇到一例肺腺癌患者，初診時(shí)肺穿刺PD-L130%，接受帕博利珠單抗+化療后8個(gè)月進(jìn)展，縱隔淋巴結(jié)活檢顯示PD-L1升至80%，調(diào)整為帕博利珠單抗單藥后再次達(dá)到PR。這一病例提示：PD-L1表達(dá)是“動(dòng)態(tài)變化”的，治療中重復(fù)檢測(cè)可能為后續(xù)治療提供新思路。09療效預(yù)測(cè)的“局限性”：多組學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合ONE療效預(yù)測(cè)的“局限性”：多組學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合PD-L1的局限性在于其“預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性不足”——約30%PD-L1陽(yáng)性患者對(duì)免疫治療無(wú)應(yīng)答，而10%-15%PD-L1陰性患者卻可長(zhǎng)期獲益。為解決這一問(wèn)題，研究者探索了多種“聯(lián)合標(biāo)志物”：①“腫瘤突變負(fù)荷（TMB）”：高TMB（≥10mut/Mb）腫瘤具有更多新抗原，可增強(qiáng)免疫應(yīng)答；CheckMate227研究顯示，在TMB≥10mut/Mb的NSCLC患者中，納武利尤單抗+伊匹木單抗的PFS顯著優(yōu)于化療（7.2個(gè)月vs5.5個(gè)月）；②“微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）”：MSI-H腫瘤具有高突變負(fù)荷和新生抗原，對(duì)免疫治療敏感，已成為泛瘤種標(biāo)志物；③“腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILs）”：CD8+TILs高表達(dá)提示免疫微環(huán)境“熱”，可能對(duì)免疫治療更敏感。療效預(yù)測(cè)的“局限性”：多組學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合然而，這些標(biāo)志物的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)仍面臨挑戰(zhàn)（如TMB檢測(cè)的panel差異、TILs判讀的主觀性）。目前，“PD-L1+TMB+MSI-H”的多標(biāo)志物聯(lián)合評(píng)估是未來(lái)趨勢(shì)，但需更多研究驗(yàn)證其臨床價(jià)值。10毒性管理的“復(fù)雜性”：多學(xué)科協(xié)作與個(gè)體化處理ONE毒性管理的“復(fù)雜性”：多學(xué)科協(xié)作與個(gè)體化處理免疫聯(lián)合治療的毒性管理是臨床實(shí)踐的重點(diǎn)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）可累及全身任何器官，如免疫性肺炎（發(fā)生率2%-5%）、免疫性結(jié)腸炎（5%-10%）、免疫性內(nèi)分泌腺炎（10%-20%）等，其特點(diǎn)是“延遲發(fā)生”（可在治療后數(shù)月出現(xiàn)）、“異質(zhì)性”（不同患者表現(xiàn)差異大）及“反復(fù)發(fā)作”。針對(duì)irAEs，我們建立了“多學(xué)科協(xié)作（MDT）團(tuán)隊(duì)”：腫瘤科負(fù)責(zé)免疫治療的調(diào)整，呼吸科、消化科、內(nèi)分泌科等?？曝?fù)責(zé)器官特異性毒性的處理。處理原則包括：①“分級(jí)管理”：根據(jù)CTCAE分級(jí)，1級(jí)irAEs可繼續(xù)免疫治療，密切觀察；2級(jí)需暫停免疫治療，給予糖皮質(zhì)激素（如潑尼松1mg/kg/d）；3-4級(jí)需永久停用免疫治療，并給予大劑量糖皮質(zhì)激素（如甲基強(qiáng)的松龍1-2g/d沖擊治療）。毒性管理的“復(fù)雜性”：多學(xué)科協(xié)作與個(gè)體化處理我曾治療一例接受帕博利珠單抗+伊匹木單抗的黑色素瘤患者，治療2個(gè)月后出現(xiàn)3級(jí)免疫性結(jié)腸炎（腹瀉10次/日，伴血便），MDT團(tuán)隊(duì)會(huì)診后給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，3天后癥狀緩解，調(diào)整為潑尼松逐漸減量，患者最終完成6周期雙免疫治療，至今無(wú)進(jìn)展。這一病例讓我深刻體會(huì)到：MDT協(xié)作是免疫聯(lián)合治療安全性的“重要保障”。未來(lái)發(fā)展方向與展望：從“精準(zhǔn)分層”到“全程管理”PD-L1指導(dǎo)下的免疫聯(lián)合治療已取得顯著進(jìn)展，但仍有許多問(wèn)題亟待解決：如何提高PD-L1檢測(cè)的準(zhǔn)確性？如何開發(fā)更精準(zhǔn)的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物？如何優(yōu)化聯(lián)合策略的“個(gè)體化選擇”？未來(lái)，腫瘤免疫治療將向“更精準(zhǔn)、更安全、更普惠”的方向發(fā)展。11新型生物標(biāo)志物的開發(fā)：從“單一標(biāo)志物”到“多組學(xué)整合”O(jiān)NE新型生物標(biāo)志物的開發(fā)：從“單一標(biāo)志物”到“多組學(xué)整合”未來(lái)，PD-L1將與TMB、MSI-H、基因表達(dá)譜（GEP）、空間轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)標(biāo)志物聯(lián)合，構(gòu)建“免疫治療療效預(yù)測(cè)模型”。例如，基于空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，可同時(shí)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的“空間分布”，更準(zhǔn)確地反映腫瘤免疫微環(huán)境的狀態(tài)；而基于人工智能（AI）的影像組學(xué)技術(shù)，可通過(guò)CT、MRI等影像特征無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)PD-L1表達(dá)水平，減少有創(chuàng)活檢的痛苦。12新型聯(lián)合策略的探索：從“免疫聯(lián)合”到“多靶點(diǎn)調(diào)控”O(jiān)NE新型聯(lián)合策略的探索：從“免疫聯(lián)合”到“多靶點(diǎn)調(diào)控”除現(xiàn)有的“免疫+化療”“免疫+抗血管生成”“雙免疫聯(lián)合”外，新型聯(lián)合策略不斷涌現(xiàn)：①“免疫+代謝調(diào)節(jié)”：如IDO抑制劑、腺苷受體抑制劑，可逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境的代謝抑制；②“免疫+表觀遺傳學(xué)”：如DNMT抑制劑、HDAC抑制劑，可上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)；③“免疫+微生物組調(diào)節(jié)”：腸道菌群