鹽敏感性高血壓防治策略及思考（全文）《2016年中國(guó)心血管病報(bào)告》顯示，中國(guó)心血管?。╟ardiovasculardisease,CVD）現(xiàn)患人數(shù)2.9億，其中高血壓達(dá)2.7億，高血壓控制率為13.8％。高血壓已經(jīng)成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。鹽作為高血壓的重要環(huán)境因素，應(yīng)引起國(guó)家、社會(huì)、個(gè)體的高度重視。全民減鹽是控制人群高血壓的重要手段。鹽敏感性高血壓的防治，關(guān)乎全民族的心血管健康。

一、鹽敏感性與高血壓

鹽敏感性是指相對(duì)高鹽攝入所呈現(xiàn)的一種血壓升高的反應(yīng)，與此相關(guān)聯(lián)的高血壓稱為鹽敏感性高血壓[1]。鹽敏感性是連接鹽與高血壓的遺傳基礎(chǔ)，是原發(fā)性高血壓的一種中間遺傳表型。不同國(guó)家、不同種族人群中鹽敏感者檢出率不一。在血壓正常人群中的檢出率從15％到42％不等，高血壓人群為28％到74％。我國(guó)北方人群原發(fā)性高血壓患者當(dāng)中58％以上為鹽敏感者，血壓正常人群中近1/3為鹽敏感者。高血壓家族史陽(yáng)性青少年中約40％為鹽敏感者。血壓的鹽敏感性隨年齡增長(zhǎng)而增加，特別是高血壓病人。

鹽敏感性涉及一系列參與血壓調(diào)節(jié)的病理生理改變。其中最主要的是鈉代謝異常。主要表現(xiàn)為體內(nèi)鈉水潴留，細(xì)胞內(nèi)鈉含量增加；細(xì)胞膜鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，如鈉泵活性降低，細(xì)胞膜Na+－Li+反轉(zhuǎn)運(yùn)速率增速，Na+－Ca2+交換增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加；腎臟鹽皮質(zhì)激素受體活化，腎小管鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常，腎排鈉功能障礙，鹽負(fù)荷后腎排鈉反應(yīng)延遲。過(guò)量的鹽攝入，還會(huì)引起中樞交感激活，使腦內(nèi)活性氧簇（Reactiveoxygenspecies,ROS）增加，進(jìn)一步引起腎臟特異性交感激活，使得近曲小管、遠(yuǎn)曲小管鈉重吸收增加[2]。

鹽敏感性是心血管事件預(yù)測(cè)的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。一項(xiàng)納入430例血壓正常者和278例高血壓患者的臨床研究隨訪27年結(jié)果顯示，鹽敏感性對(duì)死亡的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)OR為1.73（95％CI:1.02~2.94）。且這種鹽敏感性和死亡率增加的關(guān)系是獨(dú)立于血壓之外的[3]。

鹽敏感性高血壓除具有高血壓的一般臨床表現(xiàn)外，還有以下臨床特點(diǎn)：①鹽負(fù)荷后血壓明顯升高。鹽敏感者對(duì)于急性或慢性鹽負(fù)荷均呈現(xiàn)明顯的升壓反應(yīng)，而短期給予呋塞米利尿縮容或限制鹽的攝入量則可使血壓降低。②血壓的晝夜差值縮小、夜間谷變淺。甚至夜間血壓高于白晝血壓，呈典型的“非杓型”。③靶器官損害出現(xiàn)早。鹽敏感性高血壓易于出現(xiàn)心、腦、腎等并發(fā)癥，且進(jìn)展較快，程度更為嚴(yán)重。④血壓的應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。鹽敏感者于精神激發(fā)試驗(yàn)和冷加壓試驗(yàn)后血壓的增幅值明顯高于鹽不敏感者，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。⑤血管內(nèi)皮功能受損。⑥鹽敏感者有胰島素抵抗表現(xiàn)。

二、全民減鹽是推動(dòng)我國(guó)高血壓防治進(jìn)程的重要策略

限鹽是預(yù)防鹽敏感性高血壓的關(guān)鍵。2010年中國(guó)高血壓防治指南指出，我國(guó)大部分地區(qū)人均每天鹽攝入量在12~15g以上，建議鹽攝入量＜6g/d[4]。2013ESH/ESC高血壓指南建議每天鹽攝入量約為5－6克[5]，這與WHO及美國(guó)JNC7的推薦是一致的。

對(duì)于低鹽攝入的心血管保護(hù)作用，國(guó)際學(xué)術(shù)界仍存在爭(zhēng)議。上世紀(jì)80年代進(jìn)行的INTERSALT研究，納入了32個(gè)國(guó)家的10079名觀察對(duì)象。經(jīng)年齡、性別、體重、飲酒量等標(biāo)準(zhǔn)化后，提示鈉攝入量與血壓水平呈正相關(guān)[6]。美國(guó)限鹽干預(yù)試驗(yàn)TOHP研究，共納入4564名30－54歲高血壓前期成人，收集24小時(shí)尿計(jì)算鈉攝入量。隨訪10－15年后，經(jīng)校正種族、年齡、性別，發(fā)現(xiàn)限鹽組心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組低25％；進(jìn)一步校正基線24h尿鈉水平及體重后，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)30％；研究結(jié)果提示，限鹽能減少心血管事件發(fā)生的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)[7]。2016年Lancet雜志發(fā)表了加拿大團(tuán)隊(duì)研究，納入全球4項(xiàng)前瞻性研究中49個(gè)國(guó)家133118例受試者，中位年齡55歲，隨訪4.2年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以尿鈉排泄4~5g/d人群作為參照，尿鈉排泄＜3g/d（約相當(dāng)于每天攝入7.5gNaCl）可增加高血壓及非高血壓人群的全因死亡及CVD風(fēng)險(xiǎn)[8]。這項(xiàng)研究一經(jīng)報(bào)道，即引起學(xué)術(shù)界一片質(zhì)疑。美國(guó)AHA強(qiáng)烈反駁其觀點(diǎn)，并指出了該研究存在的嚴(yán)重缺陷。該研究用點(diǎn)尿測(cè)定鈉估算24小時(shí)尿鈉，難以對(duì)其準(zhǔn)確性和可靠的誤差范圍做出明確評(píng)價(jià)；另外該研究存在高度異質(zhì)性，混雜因素眾多。隨后，TOHP研究公布了隨訪中位數(shù)24年結(jié)果，通過(guò)分析2974名未進(jìn)行限鹽干預(yù)的受試者，發(fā)現(xiàn)鈉鹽攝入量與死亡風(fēng)險(xiǎn)呈線性相關(guān)，并非之前一些研究發(fā)現(xiàn)的“U”或“J”型曲線[9]。鈉攝入量每增加1g，則死亡風(fēng)險(xiǎn)增加12％。這無(wú)疑為限鹽提供了更強(qiáng)有力的證據(jù)。

目前，國(guó)際上學(xué)術(shù)爭(zhēng)議的焦點(diǎn)是低鹽攝入（低于~7gNaCl/天）是否有益。我國(guó)攝鹽水平12g/天，高于歐美國(guó)家平均水平3－4g，故這一學(xué)術(shù)爭(zhēng)議對(duì)于我國(guó)國(guó)情而言尚無(wú)意義。在我國(guó)，限鹽仍是硬道理。

從醫(yī)療投入角度而言，限鹽是一種經(jīng)濟(jì)有效、利國(guó)利民的人群防治策略。芬蘭是全世界最早通過(guò)政府行政職能對(duì)食鹽攝入進(jìn)行有效干預(yù)的國(guó)家，通過(guò)三十余年的努力，目前已使食鹽攝入量減少40％，人群平均血壓下降10mmHg，卒中性死亡減少80％[10]。我國(guó)屬于鹽負(fù)荷較高地區(qū)。以我國(guó)天津地區(qū)為例，在INTERSALT研究中，天津地區(qū)的人均食鹽攝入量約為240mmol/L，位居全球52個(gè)中心之首。而我們社區(qū)人群研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在INTERSALT研究完成20年后，天津地區(qū)的高鹽攝入習(xí)慣仍無(wú)明顯改變[11]。

減鹽應(yīng)是政府倡導(dǎo)、社會(huì)推動(dòng)、民眾依從的大健康行為。我們每日對(duì)氯化鈉（NaCl）的攝取量中，10％來(lái)自于食物本身，90％來(lái)自于食品和飲料加工過(guò)程中的人為添加。因此，從政府層面上講，應(yīng)加大減鹽的宣傳力度，對(duì)食品NaCl添加進(jìn)行管控。制訂食品加工過(guò)程中NaCl含量的限定目標(biāo)，并在食品外包裝中對(duì)NaCl含量進(jìn)行標(biāo)示。目前英國(guó)已經(jīng)在食品外包裝中對(duì)含鹽量進(jìn)行分級(jí)：高度為紅色，中度為黃色，低度為綠色。從社會(huì)層面上講，重視社區(qū)在減鹽中的重要性。社區(qū)醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)作為全民減鹽的重要實(shí)施者，開(kāi)展對(duì)社區(qū)居民的健康宣教，發(fā)放鹽勺和宣傳材料。另外，在社區(qū)醫(yī)院應(yīng)推廣進(jìn)行24小時(shí)尿鈉檢測(cè)，準(zhǔn)確評(píng)估居民攝鹽量，針對(duì)性的指導(dǎo)限鹽。從個(gè)人層面上講，咸味覺(jué)的形成取決于飲食文化。人類(lèi)的咸味覺(jué)感知度（鹽閾）在某種程度上是可以被重新設(shè)定的。一旦個(gè)體被長(zhǎng)期置于低鹽飲食環(huán)境時(shí)，其對(duì)食鹽的味覺(jué)敏感度即會(huì)增加。減鹽的同時(shí)，提倡多食用含天然鉀豐富的水果、蔬菜和其他食物，適度補(bǔ)鈣。

三、關(guān)注特殊群體的減鹽，促進(jìn)心血管健康

高血壓、糖尿病、己有CVD、慢性腎病（chronickidneydisease,CKD）及卒中等病史或家族史的患者，更應(yīng)嚴(yán)格將攝鹽量控制在6克/日以內(nèi)。甚至在醫(yī)生指導(dǎo)下實(shí)行更嚴(yán)格的控鹽（如難治性高血壓、尿毒癥和慢性心衰患者）。糖尿病是心血管疾病的既定高危人群。針對(duì)這一部分群體，積極的減鹽更加必要。2017年JAMA刊登了中國(guó)慢性病前瞻性研究（ChinaKadoorieBiobank,CKB），這項(xiàng)持續(xù)7年、納入512869名觀察對(duì)象的前瞻性研究顯示：近幾十年來(lái)中國(guó)糖尿病患病率大幅增加，5.9％的人患有糖尿病；農(nóng)村地區(qū)的糖尿病患病率為4.1％，城市地區(qū)為8.1％[12]。最新一項(xiàng)納入50萬(wàn)成年人、隨訪7.16年的隊(duì)列研究表明，在中國(guó)人群中，卒中家族史是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，直系親屬中罹患卒中人數(shù)越多，本人卒中風(fēng)險(xiǎn)越高[13]。因此，對(duì)于有卒中家族史的人群，即便血壓尚在正常范圍，也應(yīng)積極減鹽，更為嚴(yán)格的控制血壓。

在孕婦中控鹽會(huì)使母子兩代獲益。高鹽是重要的孕期心血管病風(fēng)險(xiǎn)暴露，可導(dǎo)致母子兩代遠(yuǎn)期心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高。高鹽會(huì)激活母體氧化應(yīng)激、增加腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性，造成鈉水潴留，增加發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，有子癇前期病史的女性在絕經(jīng)期之前，鹽敏感性明顯升高[14]。更為重要的是，這種不良暴露可以通過(guò)遺傳因素、表觀遺傳因素等影響下一代的CVD風(fēng)險(xiǎn)軌跡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，孕期高鹽攝入可引起子代血壓升高、腎小球數(shù)量減少，還可引起子代機(jī)體氧化應(yīng)激異常活躍，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能不良和血管平滑肌細(xì)胞增殖和膠原合成的增加[15,16]。因此，在孕期應(yīng)減少鹽的攝入，妊娠期高血壓疾病高危的孕婦更應(yīng)如此。

減鹽應(yīng)從嬰幼兒階段開(kāi)始，貫穿于整個(gè)生命里程中。嗜鹽習(xí)慣（高鹽飲食）形成于幼年期。人類(lèi)對(duì)咸味覺(jué)感知能力的差異主要受環(huán)境因素影響，而非取決于遺傳背景[17]。新生兒對(duì)含有氯化鈉的飲水無(wú)明顯偏好，4個(gè)月以后開(kāi)始逐漸喜歡飲用含鹽分的水，2歲以后開(kāi)始表現(xiàn)出不同的咸度偏好，而這種偏好的程度受幼兒的生活環(huán)境影響。暴露于高鹽飲食傳統(tǒng)的兒童，會(huì)逐漸偏好各種高鹽食品。因此，若母親在孕期開(kāi)始低鹽飲食，不僅自身獲益，還可使子代養(yǎng)成低鹽飲食習(xí)慣，獲益終身。此舉實(shí)乃事半功倍，惠澤兩代之舉。

四、重視鹽敏感性高血壓的個(gè)體化治療

呼吁臨床醫(yī)生關(guān)注鹽敏感性高血壓，重視高血壓患者鹽敏感性的檢測(cè)和攝鹽量的評(píng)估。血壓鹽敏感性的“金標(biāo)準(zhǔn)”為鹽負(fù)荷試驗(yàn)，包括急性鹽負(fù)荷試驗(yàn)和慢性鹽負(fù)荷試驗(yàn)。急性鹽負(fù)荷試驗(yàn)在短時(shí)間內(nèi)輸注大量生理鹽水，慢性鹽負(fù)荷試驗(yàn)又耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，在臨床上應(yīng)用有一定的局限。筆者推薦使用簡(jiǎn)化的3天鹽負(fù)荷試驗(yàn)：1天導(dǎo)入期，隨后在4h內(nèi)輸注500ml生理鹽水，再進(jìn)行1天的低鹽飲食（0.6gNaCl/d）和呋塞米減容，如收縮壓下降大于10％即為鹽敏感者[18]。鹽攝入量評(píng)估的“金標(biāo)準(zhǔn)”是24小時(shí)尿鈉，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)準(zhǔn)確的點(diǎn)尿鈉替代估算方法。

強(qiáng)調(diào)臨床分型是個(gè)體化治療的前提。應(yīng)針對(duì)不同亞組的病生理特點(diǎn)，合理的選擇降壓藥物。鹽敏感性高血壓可根據(jù)腎臟對(duì)血管緊張素的反應(yīng)分為調(diào)節(jié)型及非調(diào)節(jié)型[1]。多數(shù)鹽敏感者屬于低血漿腎素活性類(lèi)型，即調(diào)節(jié)型鹽敏感者。但也有一部分鹽敏感者血漿腎素活性正常或增高，屬于非調(diào)節(jié)型。非調(diào)節(jié)型者（nonmodulator）有遺傳性腎排鈉缺陷，其腎上腺對(duì)限鈉的反應(yīng)減弱，鈉的攝入在這類(lèi)高血壓病人既不調(diào)節(jié)腎上腺也不調(diào)節(jié)腎血管對(duì)血管緊張素II的反應(yīng)。調(diào)節(jié)型鹽敏感性高血壓首選利尿劑和鈣拮抗劑。利尿劑的利鈉縮容機(jī)制適于鹽敏感高血壓的治療。鈣拮抗劑有助于對(duì)抗鹽介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)離子改變和升壓反應(yīng)；可增加腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，降低腎血管阻力，產(chǎn)生排鈉、利尿作用。非調(diào)節(jié)型者則首選RAAS抑制劑如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。無(wú)論分型如何，給予適量的噻嗪類(lèi)