臨床抗凝治療華法林與利伐沙班藥物作用機(jī)制、應(yīng)用、藥學(xué)特性及特殊人群用藥口服抗凝藥是血栓栓塞性疾病防治的核心藥物，分為維生素

K1拮抗劑和直接口服抗凝藥兩大類，其中華法林、利伐沙班作為代表的藥物，臨床在使用時(shí)該注意哪些問(wèn)題？一、作用機(jī)制1.華法林屬于維生素K1拮抗劑，主要通過(guò)抑制維生素K1依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ（多靶點(diǎn)作用）的羧基化發(fā)揮強(qiáng)效抗凝作用。2.利伐沙班為直接口服抗凝藥，是一種具有生物利用度的Ⅹa因子抑制劑（單靶點(diǎn)作用），選擇性地阻斷Ⅹa因子的活性位點(diǎn)，且不需要輔因子以發(fā)揮活性。二、臨床應(yīng)用1.華法林一般作為房顫合并中重度二尖瓣狹窄、人工心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后等患者血栓預(yù)防的一線推薦用藥。2.利伐沙班為非瓣膜性房顫

DVT、肺栓塞等疾病預(yù)防和治療的一線用藥。三、藥學(xué)特性1.華法林的口服生物利用度90%~95%，蛋白結(jié)合率99%，半衰期34~44h，主要經(jīng)過(guò)CYP2C9、CYP2C19代謝，92%經(jīng)過(guò)腎臟清除。2.利伐沙班的口服生物利用度不同規(guī)格略有不同，2.5mg以及10mg規(guī)格的利伐沙班口服生物利用度為100%。15mg以及20mg的利伐沙班口服生物利用度空腹時(shí)66%，進(jìn)食時(shí)80%~100%，蛋白結(jié)合率92-95%，半衰期成人為5-9h，主要經(jīng)過(guò)CYP3A4、CYP2J2代謝，36%經(jīng)過(guò)腎臟清除。利伐沙班具有口服后起效快、半衰期較短、停藥后抗凝作用消失較快的特點(diǎn)。四、食物對(duì)藥物的影響1.華法林的抗凝作用影響較大。大量的大蒜、生姜、花椒、胡蘿卜、西柚、芒果、葡萄柚、酒精（如合并肝疾?。Ⅳ~(yú)油等增強(qiáng)華法林效果，富含維生素K1的食物（包括綠葉蔬菜等）、綠茶、牛油果、紫菜等藻類、黃豆及豆制品等減弱華法林的效果。利伐沙班與藥物和食物相互作用少；很少受遺傳因素和疾病因素的影響。2.利伐沙班為脂溶性藥物，不同規(guī)格的利伐沙班與食物的相互作用影響存在差異。2.5mg、10mg規(guī)格的利伐沙班不受食物影響，可單獨(dú)服用或食物同服。15mg、20mg規(guī)格的利伐沙班受食物影響，空腹?fàn)顟B(tài)下藥物溶解不完全，胃腸道吸收受限，食物可促進(jìn)藥物的吸收，需要與食物同服。五、特殊人群用藥1.華法林能穿過(guò)胎盤(pán)，可以引起流產(chǎn)、死胎等結(jié)局，建議妊娠早期及后期避免使用。華法林少量由乳汁分泌，用藥期間需加強(qiáng)母親INR監(jiān)測(cè)，維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，并監(jiān)測(cè)母乳喂養(yǎng)的嬰兒是否有皮膚瘀青等出血表現(xiàn)。兒童需要按照個(gè)體所需調(diào)整劑量。末期腎病患者（透析患者），可能優(yōu)先考慮使用華法。但腎功能不全患者出血風(fēng)險(xiǎn)升高，需加強(qiáng)INR監(jiān)測(cè)。

2.利伐沙班禁用于妊娠期、哺乳期婦女，不推薦用于18歲以下兒童。輕中度腎功能不全患者可以使用，CrCl<15ml/min的患者禁用，伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者禁用。

六、臨床監(jiān)測(cè)1.華法林用藥期間需要定期監(jiān)測(cè)INR，對(duì)于普通出血和栓塞風(fēng)險(xiǎn)的患者，主動(dòng)脈瓣或二尖瓣置換術(shù)后INR目標(biāo)范圍為1.8~2.5；三尖瓣置換術(shù)后目標(biāo)INR范圍為2.0~3.0。2.利伐沙班由于治療窗寬，多次給藥后無(wú)蓄積，常規(guī)使用不需要監(jiān)測(cè)和調(diào)整劑量。對(duì)于疑似過(guò)量、急診手術(shù)、發(fā)生血栓栓塞事件或者嚴(yán)重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差等特殊情況下，可通過(guò)敏感性試劑測(cè)定凝血酶原時(shí)間（PT）或測(cè)定抗Xa因子活性來(lái)評(píng)估利伐沙班的抗凝作用。七、藥物轉(zhuǎn)換1.華法林轉(zhuǎn)換為利伐沙班時(shí)，應(yīng)首先停止華法林，當(dāng)INR≤2.0可開(kāi)始利伐沙班給藥，此后無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)。2.利伐沙班轉(zhuǎn)換為華法林時(shí)，應(yīng)先聯(lián)用華法林和利伐沙班，直至INR≥2.0可停用利伐沙班。華法林從標(biāo)準(zhǔn)劑量起始，隨后根據(jù)INR檢查結(jié)果調(diào)整華法林的劑量。患者聯(lián)用利伐沙班（晚餐同服）與華法林（睡前服用）時(shí)，應(yīng)在利伐沙班給藥24h后，即下一次利伐沙班給藥之前檢測(cè)INR。

八、總結(jié)華法林適合瓣膜性房顫、人工機(jī)械瓣置換術(shù)后、腎功能衰竭患者用藥期間需要進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)，注意劑量調(diào)整、飲食對(duì)藥物的影響等。

利伐沙班適合非瓣膜性房顫、VTE

治療與預(yù)防，用藥期間無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)，注意腎功能不全