第十章抗高血壓藥和利尿藥2.熟悉ACEI高血壓藥的構(gòu)效關(guān)系，AngII受體拮抗劑抗高血壓藥的構(gòu)效關(guān)系。3.了解乙酰唑胺、氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、螺內(nèi)酯等利尿藥的結(jié)構(gòu)特征與作用。卡托普利、依那普利、賴諾普利、氯沙坦、纈沙坦的結(jié)構(gòu)特征與作用。

1.掌握章節(jié)目標(biāo)第一節(jié)抗高血壓藥高血壓：一種以體循環(huán)動(dòng)脈血壓持續(xù)高于正常水平為主要表現(xiàn)的最常見的心血管疾病。思考：正常血壓的范圍是多少？90mmHg≤收縮壓≤140mmHg60mmHg≤舒張壓≤90mmHg舒張壓如果超過12kPa（90mmHg）不論收縮壓多少，都看作是高血壓。高血壓第一節(jié)抗高血壓藥成人高血壓分類第一節(jié)抗高血壓藥高血壓影響因素外周血管阻力心排血量分類作用部位或機(jī)制代表藥物影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEIs）卡托普利、阿拉普利、賴諾普利血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦腎素抑制劑瑞米吉侖作用于離子通道的藥物鈣通道阻滯劑硝苯地平、維拉帕米、地爾硫?作用于交感神經(jīng)的藥物中樞神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑可樂定、甲基多巴、莫索尼定、利美尼定神經(jīng)節(jié)阻斷藥樟磺咪芬去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥利血平腎上腺素受體阻斷藥（b受體阻斷藥、a受體阻斷藥、a及b受體阻斷藥）美托洛爾、哌唑嗪、卡維地洛利尿藥噻嗪類利尿藥氫氯噻嗪、氯噻酮袢利尿藥呋塞米、依他尼酸保鉀利尿藥螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶舒張血管的藥物直接舒張血管平滑肌藥肼屈嗪、硝普鈉鉀通道開放藥米諾地爾、二氮嗪抗高血壓藥的分類、機(jī)制及代表藥物第一節(jié)抗高血壓藥第一節(jié)抗高血壓藥一、影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物血管緊張素II對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)認(rèn)識(shí)到腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb組織研究抗高血壓的新藥可有三個(gè)方法：1、鑒定天然的生物活性物質(zhì)，然后合成2、隨機(jī)篩選有活性化合物，并結(jié)構(gòu)修飾3、根據(jù)受體分子模型，從頭設(shè)計(jì)第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)|替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽（TeprotideSQ20881）結(jié)構(gòu)為谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無(wú)效第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)SQ20881進(jìn)行臨床試用，有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜Ш铣闪私?000個(gè)化合物，但只有極少數(shù)有抑制作用特異性抑制劑，但毒性極大第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)|羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷研究者用含有兩個(gè)負(fù)電荷的芐基琥珀酸合成雙電荷酶抑制劑第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)|假想的結(jié)合方式第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)|琥珀酰脯氨酸合成出琥珀酰脯氨酸Succinyl-L-proline，對(duì)ACE有特異性抑制作用，但作用很弱第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)|二肽結(jié)構(gòu)合成系列衍生物，以研究構(gòu)效關(guān)系具有高抑制活性都是模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)D構(gòu)型甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15~20倍第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑發(fā)現(xiàn)|巰基的作用推斷該酶有Zn2+用對(duì)Zn2+親和力更大的一些功能基團(tuán)取代羧基巰基烷?；彼幔瑢?duì)ACE的抑制活性又增大1000倍第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利1-(2S-3-巰基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸Captopril，開博通，巰甲丙脯酸第一個(gè)口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌

——影響鈉離子的重吸收

——降低血容量的作用第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑理化性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，略帶有大蒜氣味分子中的兩個(gè)手性中心是S,S構(gòu)型溶液的pH值、金屬離子、藥物的濃度等因素均影響該反應(yīng)pH<3.5、濃度較高時(shí)，captopril水溶液較穩(wěn)定，在強(qiáng)烈條件下，酰胺也可水解降第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑合成第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑應(yīng)用Captopril適用于各型高血壓，對(duì)腎性及原發(fā)性高血壓均有效；同時(shí)擴(kuò)張小動(dòng)脈和小靜脈，可減輕心臟負(fù)荷，改善心功能，對(duì)心率變化無(wú)明顯影響；低血壓、低血鋅、高血鉀、皮疹、味覺異常等副作用，并可能影響胎兒發(fā)育。第一節(jié)抗高血壓藥（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑代謝口服后70%的captopril為腸道吸收；主要以原形或代謝的形式（captopril的二硫化物和半胱氨酸結(jié)合物）從尿中排出。第一節(jié)抗高血壓藥1.ACEI的分類對(duì)captopril作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，分子中的巰基與ACE的鋅離子具有較強(qiáng)的結(jié)合力。根據(jù)與ACE中鋅離子結(jié)合基團(tuán)的不同，將ACEI分為三類：（1）含有巰基的ACEI，如captopril、阿拉普利(alacepril)；（2）含羧基的ACEI，依那普利(enalapril)、賴諾普利(lisinopril)、螺普利(spirapril)、雷米普利(ramipril)；（3）含磷酸基或磷酸酯基的ACEI，這類藥物以磷酸基與鋅離子結(jié)合，如福辛普利拉（fosinoprilat）和福辛普利（fosinopril）等屬于此類。第一節(jié)抗高血壓藥2.ACEI的構(gòu)效關(guān)系第一節(jié)抗高血壓藥發(fā)現(xiàn)|沙拉新在ACEI發(fā)現(xiàn)之前，已開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）

——對(duì)受體選擇性差

——有部分激動(dòng)作用未能用于臨床（二）血管緊張素II受體拮抗劑SaralasiAngⅡReceptor第一節(jié)抗高血壓藥發(fā)現(xiàn)|先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體

——作用很弱

——有較好的選擇性（二）血管緊張素II受體拮抗劑第一節(jié)抗高血壓藥發(fā)現(xiàn)|結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化得到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan鉀鹽于1995年在美國(guó)上市，是第一個(gè)非肽類且選擇性強(qiáng)的AngII受體結(jié)構(gòu)拮抗劑（二）血管緊張素II受體拮抗劑第一節(jié)抗高血壓藥氯沙坦2-丁基-4-氯-1-[[2'-(1H-四唑-5-基)-1,1'-聯(lián)苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇別名：科素亞、絡(luò)沙坦、洛沙坦（二）血管緊張素II受體拮抗劑第一節(jié)抗高血壓藥理化性質(zhì)Losartan為淡黃色結(jié)晶pKa為5~6，為中強(qiáng)酸（酸性由四氮唑基團(tuán)產(chǎn)生）藥用其鉀鹽熔點(diǎn)為183.5~184.5℃（二）血管緊張素II受體拮抗劑第一節(jié)抗高血壓藥應(yīng)用Losartan可抑制AngII介導(dǎo)的血管收縮，降低外周阻力；直接或間接抑制Na+的重吸收，抑制AngII介導(dǎo)的血管重構(gòu)，抑制中樞與外周的交感神經(jīng)活性，從而起到降壓作用；可單獨(dú)使用，也可與氫氯噻嗪類利尿藥配伍應(yīng)用。（二）血管緊張素II受體拮抗劑第一節(jié)抗高血壓藥代謝Losartan口服吸收良好，不受食物影響，可從胃腸道快速吸收，蛋白結(jié)合率達(dá)99%；幾乎不透過血腦屏障，1h內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，但生物利用度為33%~37%；原藥及代謝物主要經(jīng)肝臟和腎臟排泄。（二）血管緊張素II受體拮抗劑第一節(jié)抗高血壓藥1.AngII受體拮抗劑的類別

根據(jù)酸性基團(tuán)的差別，將非肽類的AngII受體拮抗劑分為三類。（1）二苯四氮唑類：以losartan為代表，還有厄貝沙坦(irbesartan)、坎地沙坦(candesartan），其前藥為坎地沙坦酯（candesartancilexitil），在體內(nèi)很快代謝為坎地沙坦(candesartan)、奧美沙坦(olmesartan)和纈沙坦(valsartan)等；（2）二苯羧酸類：以替米沙坦(telmisartan)為代表；（3）苯羧酸類：以依普沙坦(eprosartan)為代表。第一節(jié)抗高血壓藥2.構(gòu)效關(guān)系第一節(jié)抗高血壓藥

中樞降壓藥有甲基多巴、可樂定、利美尼定、莫索尼定等。其中甲基多巴(methyldopa)通過激動(dòng)孤束核(nucleustractussolitarii,NTS)α2腎上腺素受體產(chǎn)生降壓作用；可樂定的降壓作用除α2腎上腺素受體介導(dǎo)以外，還與激動(dòng)延髓嘴端腹外側(cè)區(qū)咪唑啉I1受體有關(guān)；利美尼定、莫索尼定主要作用于咪唑啉I1受體。二、作用于交感神經(jīng)的藥物中樞神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑（一）第一節(jié)抗高血壓藥鹽酸可樂定2-[(2,6-二氯苯基)亞氨基]咪唑烷鹽酸鹽（一）中樞神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑第一節(jié)抗高血壓藥理化性質(zhì)Clonidine的鹽酸鹽為白色結(jié)晶狀粉末，微帶苦味溶于水、乙醇、甲醇中，難溶于氯仿，不溶于乙醚Clonidine有亞胺型和氨基型兩種互變異構(gòu)體，以亞胺型結(jié)構(gòu)為主熔點(diǎn)為312℃（一）中樞神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑第一節(jié)抗高血壓藥應(yīng)用適用于中度高血壓，不影響腎血流量和腎小球?yàn)V過率；能抑制胃腸道腺體分泌和平滑肌運(yùn)動(dòng)，故適用于腎性高血壓或兼患消化性潰揚(yáng)的高血壓患者；可樂定與利尿藥合用有辦同作用。（一）中樞神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑第一節(jié)抗高血壓藥代謝Clonidine口服經(jīng)腸胃道迅速吸收，生物利用度超過75%；服藥后0.5h即產(chǎn)生降壓作用，可維持6h，對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓均有效；Clonidine主要在肝中代謝，代謝產(chǎn)物主要為對(duì)羥基可樂定及其葡萄糖醛酸酯，它們不能透過血腦屏障，也沒有降壓作用。（一）中樞神經(jīng)α2受體激動(dòng)劑第一節(jié)抗高血壓藥

甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥主要是通過影響血管壁、心臟及外周神經(jīng)末梢囊泡內(nèi)去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并阻止其進(jìn)入囊泡，使神經(jīng)遞質(zhì)在神經(jīng)末梢的儲(chǔ)存量大大降低。當(dāng)交感神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)，沒有足夠的遞質(zhì)釋放以產(chǎn)生效應(yīng)，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，血壓下降。代表藥物包括利血平(reserpine)、胍乙啶(guanethidine)、胍那決爾(guanadrel)及其衍生物。（二）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥第一節(jié)抗高血壓藥利血平11,17α-二甲氧基-18β-[(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)氧]-3β,20α-育亨烷-16β-羧酸甲酯（二）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥第一節(jié)抗高血壓藥理化性質(zhì)（二）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥Reserpine應(yīng)避光保存，在光和熱的影響下，reserpine分子3β-H易發(fā)生差向異構(gòu)化為3-異利血平而失效。在光和氧存在條件下，reserpine可發(fā)生連續(xù)氧化脫氫，生成具有黃綠色熒光的物質(zhì)3,4-二去氫利血平，進(jìn)一步生成具有藍(lán)色熒光的3,4,5,6-四脫氫利血平，最終被氧化成無(wú)熒光的褐色和黃色的聚合物。在酸性或堿性條件下，兩個(gè)酯鍵水解生成利血平酸。第一節(jié)抗高血壓藥應(yīng)用Reserpine用于早期或中期的高血壓，作用緩慢、溫和持久口服易吸收在體內(nèi)大部分可被血漿酯酶、肝代謝，代謝物隨尿液和膽汁排出（二）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥第一節(jié)抗高血壓藥構(gòu)效關(guān)系（二）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥第一節(jié)抗高血壓藥β腎上腺素受體拮抗劑的降壓機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制心臟或血管的β受體，降低心肌收縮力、減慢心率、阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感興奮，抑制腎素的釋放。常用的藥物包括普萘洛爾(propranolol)，噻嗎洛爾(timolol)等。通過阻斷血管平滑肌突觸后α1受體使血管舒張的選擇性α1受體拮抗劑主要包括哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)等。同時(shí)作用于α/β受體的拮抗劑有卡維洛爾(carvedilol）和拉貝洛爾(labetalol)。（三）腎上腺素受體阻斷藥第一節(jié)抗高血壓藥直接舒張血管平滑肌藥（一）三、舒張血管的藥物直接松弛血管平滑肌，擴(kuò)張小動(dòng)脈血管，使血壓降低。早期用于臨床的肼屈嗪(hydralazine)、雙肼屈嗪(dihydralazine)、布屈嗪(budralazine)、恩屈嗪(endralazine)等都具有擴(kuò)血管作用。硝普鈉（nitroprussidesodium）對(duì)動(dòng)脈、靜脈均有舒張作用，有時(shí)也稱它們?yōu)檠軘U(kuò)張劑。1950年發(fā)現(xiàn)hydralazine，為歷史上第一個(gè)口服有效的降壓藥。第一節(jié)抗高血壓藥肼曲嗪1-肼基-2,3-二氮雜萘舒張小動(dòng)脈平滑肌，增加心排出量和腎血流量適用于中、重度高血壓，常與其他降壓藥合用三、舒張血管的藥物第一節(jié)抗高血壓藥（二）鉀通道開放藥鉀通道開放劑(potassiumchannelopeners,KCOs)也具有擴(kuò)張血管的作用。按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可將鉀通道開放劑分為以下幾類：苯并吡喃類；氰胍類如吡那地爾(pinacidil)；吡啶衍生物如尼可地爾(nicorandil)；嘧啶衍生物如米諾地爾(minoxidil)；苯并噻二嗪如二氮嗪(diazoxide)以及硫代甲酰胺類和二氫吡啶類衍生物。第二節(jié)利尿藥利尿藥(diuretics)是一類促進(jìn)電解質(zhì)和水從體內(nèi)排出，增加尿量，消除水腫的藥物。臨床上主要用于治療各種原因可起的水腫，也可用于某些非水腫性疾病，如高血壓、腎結(jié)石、高血鈣癥等的治療。利尿藥常按效能分為高效能利尿藥、中效能利尿藥和低效能利尿藥。第二節(jié)利尿藥分類作用位點(diǎn)作用機(jī)制代表藥物碳酸酐酶抑制劑近曲小管抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收乙酰唑胺、雙氯非那胺滲透性利尿藥近曲小管和亨利氏袢形成高滲透壓，阻止腎小管對(duì)水的再吸收甘油、甘露醇、高滲葡萄糖液Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2C1-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)呋塞米、布美他尼、依他尼酸Na+-C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢升支粗段皮質(zhì)部抑制Na+-C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)，使原尿C1-、Na+重吸收減少氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、環(huán)噻嗪阻斷腎小管上皮細(xì)胞Na+通道藥遠(yuǎn)曲小管和集合管阻斷Na+的重吸收和K+的排出阿米洛利、氨苯蝶啶鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑遠(yuǎn)曲小管和集合管競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合螺內(nèi)酯、坎利酸鉀利尿藥作用位點(diǎn)和作用機(jī)制一、碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶(carbonicanhydrase,CA)是一種鋅金屬酶，體內(nèi)分布廣泛，大量存在于近曲小管的上皮細(xì)胞中，主要影響碳酸氫鈉的重吸收和酸分泌過程。本類利尿藥按其利尿作用強(qiáng)弱，屬于低效利尿藥(lowefficacydiuretics)。臨床上常用的碳酸酐酶抑制劑(carbonicanhydraseinhibitors)有乙酰唑胺(acetazolamide)、雙氯非那胺(diclofenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)和依索唑胺(ethoxzolamide)。第二節(jié)利尿藥乙酰唑胺N-[5-(氨磺?；?-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺一、碳酸酐酶抑制劑第二節(jié)利尿藥理化性質(zhì)Acetazolamide為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦；易溶于堿溶液如氨水，極微溶于水和乙醇，沸水中略溶，不溶于氯仿和乙醚?；酋０被芙怆x出氫離子，呈弱酸性，pKa為7.2，可成鈉鹽，并與重金屬鹽形成沉淀。熔點(diǎn)為258~259℃一、碳酸酐酶抑制劑第二節(jié)利尿藥應(yīng)用長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶利尿劑，將使尿液堿化，體液酸性上升，以至于發(fā)生酸中毒，此時(shí)碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡。Acetazolamide的利尿作用是有限的，但能使房水生成減少，現(xiàn)主要用于治療青光眼。Acetazolamide抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的1000倍。一、碳酸酐酶抑制劑第二節(jié)利尿藥代謝Acetazolamide體外穩(wěn)定，體內(nèi)給藥后24h90%以上由腎以原形排泄。作用時(shí)間持續(xù)大約8~12小時(shí)。一、碳酸酐酶抑制劑第二節(jié)利尿藥二、滲透性利尿藥滲透性利尿藥(osmoticdiuretics)作用于近曲小管和亨利氏袢，使用后，能夠自由從腎小球?yàn)V過，而不易被腎小管重吸收，在血漿、腎小球?yàn)V液和腎小管腔液中形成高滲透壓，阻止腎小管對(duì)水的再吸收而達(dá)到利尿作用。本類藥物多為分子質(zhì)量相對(duì)低的物質(zhì)，且本身多無(wú)藥理活性。常用的滲透性利尿藥有甘露醇(mannitol)、甘油(glycerol)、山梨醇(sorbitol)、異山梨醇(isosorbide)和高滲葡萄糖液等。第二節(jié)利尿藥三、Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑可以減少Na+、K+、Cl-的重吸收，從而干擾腎的稀釋功能和濃縮功能，利尿作用強(qiáng)大。此類藥物利尿作用強(qiáng)且迅速，在腎小球?yàn)V過率低于10mL/min，其他利尿藥難以奏效的情況下，仍能呈現(xiàn)出利尿作用，并且不受體內(nèi)酸堿平衡的影響，因此又稱為高效利尿藥。常用藥物有呋塞米(furosemide)、依他尼酸(etacrynicacid)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torasemide)等。第二節(jié)利尿藥呋塞米5-(氨磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]-苯甲酸三、Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第二節(jié)利尿藥理化性質(zhì)本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭、無(wú)味；不溶于水，可溶于乙醇、甲醇、丙酮及堿性溶液中，略溶于氯仿、乙醚；Furosemide是一個(gè)多取代的苯甲酸類化合物，酸性較強(qiáng)，pKa為3.9；熔點(diǎn)為206~210℃。三、Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第二節(jié)利尿藥應(yīng)用呋塞米是治療心力衰竭和急性肺水腫和腦水腫的首選藥；呋塞米也可治療心、肝、腎等各類水腫，主要用于其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重水腫；還可以用于急慢性腎功能衰竭、高鈣血癥、高血壓、急性藥物中毒等。三、Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第二節(jié)利尿藥代謝Furosemide為Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，利尿作用強(qiáng)，屬高效利尿藥;大部分以原形經(jīng)近曲小管有機(jī)酸分泌系統(tǒng)隨尿排出，小部分經(jīng)過第二相生物結(jié)合反應(yīng)與葡萄糖醛酸結(jié)合，形成水溶性代謝物排出體外;約2%經(jīng)氮脫烷基化代謝，排出體外。三、Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第二節(jié)利尿藥四、Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑氯噻酮(chlortalidone)、吲達(dá)帕胺(indapamide)和希帕安(xipamide)為噻嗪類利尿藥的開環(huán)類似物，也稱非噻嗪類利尿藥。本類抑制劑利尿作用較弱，為中效利尿藥。Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)抑制劑(inhibitorsofNa+-Cl-symport)主要有氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、環(huán)噻嗪(cyclothiazide)、環(huán)戊噻嗪(cyclopenthiazide)等噻嗪類利尿藥。第二節(jié)利尿藥氫氯噻嗪6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物四、Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第二節(jié)利尿藥理化性質(zhì)因磺?；奈娮有?yīng)，hydrochlorothiazide具有酸性；Hydrochlorothiazide在固態(tài)下穩(wěn)定，室溫儲(chǔ)存5年，未見發(fā)生顯著降解；對(duì)日光、加熱穩(wěn)定，加熱至230℃保持2h，僅見顏色略變黃色，其他物理性質(zhì)無(wú)顯著變化，但不能在日光下曝曬；Hydrochlorothiazide的水溶液發(fā)生水解，生成4-氯-6-氨基間二苯磺酰胺，該過程受溫度和pH值的影響；本品在堿性溶液中易水解失活，故不易與堿性藥物配伍。四、Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第二節(jié)利尿藥應(yīng)用、代謝用于多種類型的水腫及高血壓癥；還可以用于治療中樞性或腎性尿崩癥以及腎石癥；Hydrochlorothiazide口服吸收迅速但不完全，很少體內(nèi)代謝，主要以原形經(jīng)腎排泄。四、Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第二節(jié)利尿藥構(gòu)效關(guān)系四、Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑第二節(jié)利尿藥五、阻斷腎小管上皮細(xì)胞Na+通道藥末端遠(yuǎn)曲小管對(duì)Na+的重吸收是通過Na+傳導(dǎo)通道進(jìn)行，末端遠(yuǎn)曲小管液中的Na+可以通過Na+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)重吸收。阻斷Na+通道，可以減少Na+、Cl-的重吸收。由于Na+的重吸收減少，降低遠(yuǎn)曲小管和集合管腔驅(qū)動(dòng)K+分泌的負(fù)電位，導(dǎo)致K+的分泌減少，因此，又稱為留鉀性利尿藥。該類藥物有氨苯蝶啶(triamterene)和阿米洛利(amiloride)。第二節(jié)利尿藥氨苯蝶啶2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶五、阻斷腎小管上皮細(xì)胞Na+通道藥第二節(jié)利尿藥應(yīng)用Triamterene可單用，也可以與氫氯噻嗪合用（但兩者均應(yīng)降低劑量）用于治療心力衰竭、肝硬化和慢性腎炎等引起的頑固性水腫或腹水。用于對(duì)氫氯噻嗪或螺內(nèi)酯無(wú)效的場(chǎng)合。五、阻斷腎小管上皮細(xì)胞Na+通道藥第二節(jié)利尿藥代謝Triamterene口服吸收迅速，血漿蛋白結(jié)合率為40%~70%，吸收后大部分迅速由肝代謝，經(jīng)腎排泄。五、阻斷腎小管上皮細(xì)胞Na+通道藥第二節(jié)利尿藥六、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mineralocorticoidreceptorantagonists)能夠與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)與醛固酮受體結(jié)合，阻斷醛固酮誘導(dǎo)蛋白的合成，抑制Na+-K+交換，促進(jìn)Na+、Cl-的排出，減少K+向管腔的分泌，表現(xiàn)為留鉀排鈉。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑也是留鉀性利尿藥。常用的藥物有螺內(nèi)酯(spironolactone)和坎利酸鉀(canrenoatepotassium)，后者為前者的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。第二節(jié)利尿藥螺內(nèi)酯17β-羥基-3-氧代-7-(乙酰硫基)-17-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯六、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑第二節(jié)利尿藥理化性質(zhì)Spironolactone為白色或類白色細(xì)微結(jié)晶性粉末，有輕微硫醇臭。不溶于水，可溶于乙醇，在三氯甲烷中極易溶解，具左旋光性。Spironolactone在空氣中穩(wěn)定，室溫放置7d未見顏色變化，在46℃放置5年，只有不到1%的canrenone生成。在堿性溶液中易水解失活，故本品不易與堿性藥物配伍。六、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑第二節(jié)利尿藥應(yīng)用Spironolactonc為鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，屬低效利尿藥。主要副作用是久用引起高血鉀癥，所以與氫氯噻嗪聯(lián)合使用可以克服其引起高血鉀副作用。六、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑第二節(jié)利尿藥代謝六、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑第二節(jié)利尿藥本章小結(jié)

學(xué)習(xí)要點(diǎn)藥物分類

代表藥物構(gòu)效關(guān)系藥物合成1.抗高血壓藥：影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物、作用于離子通道的藥物、作用于交感神經(jīng)的藥物、利尿藥、舒張血管的藥物。2.利尿藥：碳酸酐酶抑制劑、滲透性利尿藥、Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、Na+-C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑、阻斷腎小管上皮細(xì)胞Na+通道藥、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑卡托普利、硝苯地平、地爾硫?、利血平、氫氯噻嗪、螺內(nèi)酯血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑卡托普利1.屬于非聯(lián)苯四唑類的AngⅡ受體拮抗劑是（）。A.依普沙坦B.氯沙坦C.坎地沙坦D.厄貝沙坦E.纈沙坦2.結(jié)構(gòu)中含有L-脯氨酸的藥物是（）。A.依那普利B.卡托普利C.氯沙坦D.普萘洛爾E.甲基多巴3.坎利酮是下列哪種利尿藥的活性代謝物?（）A.氨苯蝶啶B.螺內(nèi)酯C.速尿D.氫氯噻嗪E.乙酰唑胺目標(biāo)檢測(cè)一、單項(xiàng)選擇題ABB1.二氫吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物的構(gòu)效關(guān)系是（）。A.1,4-二氫吡啶環(huán)為活性必需B.3,5-二甲酸酯基為活性必需，若為乙酰基或氰基活性降低，若為硝基則激活鈣通道C.3,5-取代酯基不同，4-位為手性碳，酯基大小對(duì)活性影響小，但不對(duì)稱酯影響作用部位D.4-位取代基與活性關(guān)系(增加)：H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基E.4-位取代苯基若鄰、間位有吸電子基團(tuán)取代時(shí)活性較佳，對(duì)位取代活性下降2.屬于前體藥物的是（）。A.賴諾普利B.卡托普利C.福辛普利D.依那普利E.雷米普利目標(biāo)檢測(cè)二、多項(xiàng)選擇題ABCDECDE[1]TalerS

J.InitialTreatmentofHypertension[J].NEnglJMed,2018,378:636-644.[2]DüsingR,WaeberB,DestroM,etal.Triple-combinationtherapyinthetreatmentofhypertension:areviewoftheevidence[J].JHumHypertens,2017,31(8):501-510.[3]BattistoniA,CanichellaF,PignatelliG,etal.HypertensioninYoungPeople:Epidemiology,DiagnosticAssessmentandTherapeuticApproach[J].HighBloodPressCardiovascPrev.2015,22(4):381-388.[4]NaikP,GandhiH,PawarV,etal.ManagementofHyp