精神疾病腦影像學(xué)研究現(xiàn)狀、問題與對策2026精神疾病是由遺傳、環(huán)境和神經(jīng)環(huán)路異常共同導(dǎo)致的復(fù)雜腦疾病

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1］

，通常在童年、青少年或青年時(shí)期就已首次出現(xiàn)

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2］

。目前精神疾病的臨床診斷主要依賴癥狀學(xué)，缺乏可靠的客觀生物學(xué)標(biāo)志物，導(dǎo)致診斷一致性低和療效預(yù)測困難。近年來，腦影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，為深入探索精神疾病的神經(jīng)病理機(jī)制開辟了新的途徑。精神疾病腦影像學(xué)的研究現(xiàn)狀1.結(jié)構(gòu)影像學(xué)：當(dāng)前結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究已從單一腦區(qū)定位轉(zhuǎn)向全腦網(wǎng)絡(luò)整合，并強(qiáng)調(diào)跨疾病譜系的比較。高場強(qiáng)（7.0T）磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）的應(yīng)用顯著提升了灰質(zhì)微結(jié)構(gòu)（如皮質(zhì)厚度、體積、曲率）的檢測精度，提示精神疾病存在腦網(wǎng)絡(luò)異常。前額葉-丘腦-小腦環(huán)路的結(jié)構(gòu)失調(diào)不僅是精神分裂癥的核心病理特征（與陽性癥狀和認(rèn)知缺陷顯著相關(guān)）

［

3,4］

，在重度抑郁癥中也表現(xiàn)為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與前扣帶回的結(jié)構(gòu)連接減弱，且與快感缺失癥狀相關(guān)

［

5］

。不同疾病的海馬亞區(qū)呈現(xiàn)出特異性改變。抗精神病藥治療前后16周的首次發(fā)病精神疾病患者的海馬亞區(qū)體積進(jìn)行性減小，特別是在海馬CA1、前海馬皮質(zhì)、CA4及齒狀回分子層

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6］

。抑郁癥患者左海馬旁回灰質(zhì)體積與癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)

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7］

，慢性抑郁癥患者的海馬裂擴(kuò)張和CA區(qū)萎縮可能反映神經(jīng)元丟失的累積效應(yīng)

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5，8］

。基于大樣本數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的貝葉斯模型（1079例抑郁癥患者，1215名健康對照者）分析顯示，抑郁癥患者存在3種潛在形態(tài)學(xué)異常因素，分別為感覺皮質(zhì)的厚度增加和眶額皮質(zhì)的厚度降低、扣帶回-島蓋皮質(zhì)厚度和皮下體積的減小、社交情感網(wǎng)絡(luò)皮質(zhì)厚度的增加

［

5］

。灰質(zhì)體積改變是焦慮癥中最廣泛研究的結(jié)構(gòu)指標(biāo)。早期基于體素的形態(tài)學(xué)測量研究主要關(guān)注特定腦區(qū)的體積變化，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與焦慮癥病理機(jī)制相關(guān)的關(guān)鍵區(qū)域。1項(xiàng)納入24項(xiàng)研究（包括906例焦慮癥患者和1003名健康對照者）的基于體素的薈萃分析顯示，與健康對照者相比，焦慮癥患者左側(cè)頂枕回、右側(cè)角回、左側(cè)前中央回和右側(cè)舌狀回的灰質(zhì)體積增加，雙側(cè)島葉、雙側(cè)丘腦、左側(cè)尾狀核和右側(cè)腹前額葉的灰質(zhì)體積減小，這些腦區(qū)涉及情緒調(diào)節(jié)、感覺整合和認(rèn)知控制等多個(gè)功能領(lǐng)域

［

9］

。島葉作為感知內(nèi)部身體狀態(tài)和整合情緒信息的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，在焦慮癥中其灰質(zhì)體積減小。這一發(fā)現(xiàn)與焦慮癥患者內(nèi)感受敏感和情緒調(diào)節(jié)困難的臨床癥狀相吻合。同樣，前額葉區(qū)域（尤其是腹側(cè)部分）的灰質(zhì)體積減小可能與焦慮癥患者執(zhí)行功能和情緒調(diào)節(jié)能力受損有關(guān)。孤獨(dú)癥譜系障礙（autismspectrumdisorder，ASD）作為一類復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育性疾病，大規(guī)模數(shù)據(jù)共享計(jì)劃極大地推動(dòng)了ASD神經(jīng)影像研究的進(jìn)展。1項(xiàng)基于中西方跨文化大規(guī)模腦影像數(shù)據(jù)庫的研究顯示，ASD患兒在腦形態(tài)上明確分為兩種亞型：L亞型表現(xiàn)為廣泛性腦區(qū)體積縮小，異常率最高出現(xiàn)在顳中回和額極等區(qū)域；H亞型則顯示特定區(qū)域（如腦島和顳橫皮質(zhì)）體積增大。L亞型ASD患兒年齡更小，但2組在認(rèn)知行為量表評分上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

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10］

。優(yōu)化后的支持向量機(jī)模型對這兩種亞型的分類準(zhǔn)確率達(dá)95%，扣帶回峽部、內(nèi)嗅皮質(zhì)、楔前葉和顳中回等區(qū)域?qū)喰蛥^(qū)分貢獻(xiàn)最大

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10］

。這些區(qū)域主要涉及高級(jí)認(rèn)知功能加工處理的網(wǎng)絡(luò)，提示不同亞型可能存在不同的功能網(wǎng)絡(luò)損害環(huán)路。2.功能影像學(xué)：目前功能影像學(xué)也從靜態(tài)連接轉(zhuǎn)向結(jié)合動(dòng)態(tài)分析與跨診斷的研究。傳統(tǒng)靜態(tài)連接假設(shè)大腦網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)恒定，而動(dòng)態(tài)分析通過滑動(dòng)時(shí)間窗捕捉毫秒級(jí)波動(dòng)來分析腦功能連接在疾病狀態(tài)下的變化。同時(shí)，嘗試以維度癥狀為錨點(diǎn)尋找神經(jīng)基礎(chǔ)和進(jìn)行生物學(xué)分類。采用靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-statefunctionalmagneticresonanceimaging，rs-fMRI）對精神障礙患者的認(rèn)知功能研究顯示潛在的4種認(rèn)知特征：與對照組具有認(rèn)知可比性、中度受損-1型、中度受損-2型和嚴(yán)重受損

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11］

，這些特征顯示了獨(dú)特的連接不良模式，特別是在紋狀體、默認(rèn)模式、顯著性和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)

［

11］

?；谛?zhǔn)后的腦MRI多尺度結(jié)構(gòu)影像組學(xué)方法可以較好地區(qū)分抑郁癥、閾下抑郁癥與健康對照者，楔葉、小腦（6/7b/10小葉、小腦蚓4/5區(qū)）的高權(quán)重影像組學(xué)特征在抑郁癥的病理生理機(jī)制中起到重要作用

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12］

?？缭\斷研究顯示，精神疾病患者的全腦聚類系數(shù)顯著降低，左內(nèi)側(cè)額上回-右側(cè)前扣帶回連接異常與精神分裂癥陽性癥狀有關(guān)，左側(cè)前扣帶回-右側(cè)前扣帶回連接異常是雙相障礙中躁狂發(fā)作的拮抗因素，并且精神分裂癥在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)中右內(nèi)側(cè)額上回-左內(nèi)側(cè)額上回-右側(cè)前扣帶回和左側(cè)前扣帶回的功能連接下降

［

13］

。抑郁癥患者的全腦連接性在感覺運(yùn)動(dòng)/視覺網(wǎng)絡(luò)中減弱，而在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中增強(qiáng)

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14］

。1項(xiàng)基于坐標(biāo)網(wǎng)絡(luò)映射方法，將焦慮癥患者腦灰質(zhì)萎縮坐標(biāo)作為種子點(diǎn)，利用大樣本人腦rs-fMRI數(shù)據(jù)計(jì)算種子點(diǎn)的全腦功能連接圖的研究顯示，焦慮癥患者的灰質(zhì)萎縮存在高度異質(zhì)性，這些異質(zhì)性萎縮能夠通過“坐標(biāo)網(wǎng)絡(luò)映射”定位到一個(gè)由淺表杏仁核定義的共同網(wǎng)絡(luò)中

［

15］

。該類異質(zhì)性萎縮在焦慮腦網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的功能連接，為網(wǎng)絡(luò)與焦慮癥狀之間的因果關(guān)系提供了強(qiáng)有力的證據(jù)

［

15］

。有研究者結(jié)合靜態(tài)/動(dòng)態(tài)功能連接分析和規(guī)范模型建模，發(fā)現(xiàn)ASD有2種穩(wěn)定的亞型：亞型1（枕葉-小腦網(wǎng)絡(luò)為主導(dǎo)）在枕葉網(wǎng)絡(luò)和小腦網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出多層次的功能連接正偏移，在額頂網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和扣帶回-島蓋網(wǎng)絡(luò)中表現(xiàn)出負(fù)偏移；亞型2（額頂-默認(rèn)模式-扣帶回-島蓋網(wǎng)絡(luò)為主導(dǎo)）則呈現(xiàn)出完全相反的偏移模式

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16］

。除了傳統(tǒng)的MRI，新型影像學(xué)技術(shù)也為ASD研究提供了新的視角。1項(xiàng)采用光學(xué)相干斷層掃描血管成像技術(shù)的研究顯示，ASD患兒視盤周圍血管存在特征性改變，基于這些特征構(gòu)建的隨機(jī)森林分類模型展現(xiàn)出良好的鑒別效能（曲線下面積為0.7853）

［

17］

。還有研究顯示視網(wǎng)膜血管參數(shù)與多個(gè)腦功能區(qū)存在顯著關(guān)聯(lián)，不僅為ASD的生物標(biāo)志物研究開辟了新視角，也為理解其神經(jīng)血管耦合機(jī)制提供了重要線索

［

17］

。3.白質(zhì)微結(jié)構(gòu)與正電子發(fā)射斷層掃描（positronemissiontomography，PET）：彌散張量成像聯(lián)合神經(jīng)突方向離散度與密度成像（neuriteorientationdispersionanddensityimaging，NODDI）技術(shù)，可更精準(zhǔn)評估白質(zhì)損傷

［

18,19,20］

。有研究顯示，對電休克治療有效的抑郁癥患者其海馬體積增加伴隨NODDI參數(shù)的變化，尤其在齒狀回，這與海馬神經(jīng)可塑性一致

［

20］

。PET研究顯示，老年抑郁癥患者的腦白質(zhì)中

18F-氟代美妥昔單抗攝取升高，與年齡相關(guān)變化的模式一致

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21］

。隨著人工智能在影像組學(xué)中的運(yùn)用，深度學(xué)習(xí)算法在疾病分型和療效預(yù)測上顯示出一定的優(yōu)勢。南加州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于縱向MRI和三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的縱向模型，實(shí)現(xiàn)了大腦衰老速度的非侵入式精準(zhǔn)量化，并通過顯著性映射技術(shù)揭示了衰老速率的解剖學(xué)特征差異

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22］

?；诙嗄B(tài)影像數(shù)據(jù)，多示例學(xué)習(xí)模型區(qū)分嚴(yán)重精神疾病風(fēng)險(xiǎn)群體與健康對照者的ROC曲線下面積達(dá)0.82，并且在3.0T和1.5T磁共振掃描結(jié)果間的差異較小

［

23］

。Tozzi等

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24］

根據(jù)功能MRI結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)在個(gè)體水平上對腦回路功能障礙進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化量化，表征了6種抑郁癥和焦慮癥的生物型，并分析不同生物型對臨床治療的反應(yīng)差異。新近1項(xiàng)研究中將人工智能技術(shù)與神經(jīng)影像學(xué)結(jié)合，使用常規(guī)臨床采集的T

1-結(jié)構(gòu)MRI數(shù)據(jù)，融合復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析（complexnetworkanalysis，CNA）和視覺Transformer（VisionTransformer，ViT）技術(shù)，構(gòu)建了關(guān)于ASD診斷的25種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，最優(yōu)聯(lián)合模型CNA（K-近鄰算法）-ViT（神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)）展現(xiàn)出較高的診斷準(zhǔn)確率（0.951±0.067）

［

25］

。ViT模型在80%的評估指標(biāo)上優(yōu)于傳統(tǒng)CNA方法，但當(dāng)融合兩類模型時(shí)，診斷性能可進(jìn)一步提升。這提示多算法融合策略能夠捕獲更全面的ASD神經(jīng)特征，為建立客觀、高效的神經(jīng)發(fā)育障礙診斷范式提供了重要技術(shù)支撐

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25］

。目前存在的問題與對策局限性：雖然精神疾病的腦影像學(xué)研究已取得較快進(jìn)展，但根據(jù)論文發(fā)表情況精神疾病的腦影像學(xué)研究目前處于平臺(tái)期，仍然面臨著挑戰(zhàn)。首先，樣本異質(zhì)性與診斷標(biāo)準(zhǔn)存在局限性。目前，《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第五版）》和《國際疾病分類（第十一版）》的分類體系沒有反映生物學(xué)的異質(zhì)性。由于精神疾病的異質(zhì)性和跨疾病譜系癥狀學(xué)的復(fù)雜性，尚未發(fā)現(xiàn)單一的結(jié)構(gòu)或功能改變對疾病的診斷有效，提示需基于影像特征重新分型，以及在開發(fā)診斷工具時(shí)考慮使用多種方式

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26,27］

。其次，研究可重復(fù)性的挑戰(zhàn)。目前，對于腦結(jié)構(gòu)或功能的個(gè)體差異與復(fù)雜的認(rèn)知或心理健康表型之間的關(guān)聯(lián)研究并沒有大量可重復(fù)的結(jié)果

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28,29］

。這可能與數(shù)據(jù)采集差異（掃描參數(shù)，如重復(fù)時(shí)間/回波時(shí)間、頭動(dòng)校正閾值缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)）以及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法偏倚有關(guān)。為了與其他的神經(jīng)影像學(xué)研究區(qū)分，Marek等

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29］

將全腦關(guān)聯(lián)研究（brain-wideassociationstudies，BWAS）定義為研究人類大腦結(jié)構(gòu)/功能中常見的個(gè)體間變異性與認(rèn)知或精神癥狀學(xué)之間的關(guān)聯(lián)，在樣本不足的BWAS中，統(tǒng)計(jì)閾值的準(zhǔn)確性受抽樣差異的影響，而較小的BWAS效應(yīng)和群體抽樣差異通常也會(huì)導(dǎo)致難以重復(fù)驗(yàn)證的腦-表型關(guān)聯(lián)。Winter等

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30］

通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在所有的神經(jīng)影像學(xué)模式中，健康受試者與抑郁癥患者之間最大差異的變量分布重疊在86.6%~94.8%；健康受試者和急性抑郁癥患者的分布重疊在86.2%~94.1%，與慢性抑郁癥患者的最大差異變量分布重疊在79.1%~92.0%。第三，臨床轉(zhuǎn)化方面的挑戰(zhàn)。目前，腦影像生物標(biāo)志物個(gè)體化應(yīng)用不足，群體水平差異難以指導(dǎo)個(gè)體診療，高分辨率MRI掃描成本也限制了基層推廣。第四，多模態(tài)數(shù)據(jù)整合的挑戰(zhàn)。結(jié)構(gòu)MRI、功能MRI、彌散張量成像、基因組數(shù)據(jù)的融合分析仍面臨算法與算力挑戰(zhàn)，現(xiàn)有模型難以完全闡釋“黑箱”問題。2.對策與展望：由于不同的精神疾病可產(chǎn)生類似的大腦結(jié)構(gòu)或功能改變，無法確定大腦掃描中的改變是否僅歸因于某一種精神疾病，其可能與其他生物過程或行為、既往疾病或成像偽影有關(guān)。MRI的結(jié)構(gòu)或功能活動(dòng)模式不能用于診斷特定神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，因此從腦影像改變推論疾病診斷這種反向推斷是無效的

［

27］

。如何克服目前的局限性，構(gòu)建腦影像研究與診斷之間的“橋梁”或許可以從以下幾個(gè)方面開展。首先，推動(dòng)大樣本多中心協(xié)作。借鑒元分析增強(qiáng)神經(jīng)影像遺傳學(xué)（EnhancingNeuroImagingGeneticsthroughMeta-Analysis，ENIGMA）聯(lián)盟模式，參與機(jī)構(gòu)在本地訓(xùn)練模型，共享參數(shù)更新而非原始數(shù)據(jù)，降低數(shù)據(jù)泄露風(fēng)險(xiǎn)。在數(shù)據(jù)集的有效管理上，需要開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)化的元數(shù)據(jù)模式、數(shù)據(jù)管理協(xié)議和索引系統(tǒng)，并采取嚴(yán)格的數(shù)據(jù)保護(hù)措施，可以采用智能合約管理數(shù)據(jù)訪問權(quán)限，所有操作留痕可追溯，保護(hù)數(shù)據(jù)隱私。如何減少設(shè)備、掃描參數(shù)、質(zhì)控等因素導(dǎo)致的數(shù)據(jù)異質(zhì)性也是多中心影像研究的難題，可以通過參照國際腦影像數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一多模態(tài)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化掃描范式并嵌入自動(dòng)化質(zhì)控工具，減少跨站點(diǎn)異質(zhì)性。其次，發(fā)展影像組學(xué)和人工智能模型。具有新型成像技術(shù)的特定動(dòng)物模型，例如微光學(xué)斷層掃描或超分辨率方法（隨機(jī)光學(xué)重建顯微鏡和光活化定位顯微鏡），可能可以更好地區(qū)分不同疾病的動(dòng)物模型

［

31］

。MRI和納米熒光探針或電壓敏感分子的組合也可能有助于抑郁癥的診斷。然而，這些技術(shù)尚未在患者中進(jìn)行研究。MRI和磁性納米顆粒的結(jié)合可以更好地評估抑郁癥患者的功能活動(dòng)，但還需要更多的臨床研究支持。單分子成像在臨床前研究中顯示出對多巴胺受體成像的較大潛力

［

32］

。利用MRI的細(xì)胞研究也可能為抑郁癥的病理特征和病因提供新視角。精神疾病具有復(fù)雜的病理機(jī)制、明顯的臨床異質(zhì)性和隱匿的臨床前階段，這對早期診斷和制定精確的干預(yù)策略提出了挑戰(zhàn)。隨著大規(guī)模多模態(tài)神經(jīng)成像數(shù)據(jù)集的發(fā)展和人工智能（artificialintelligence，AI）算法的進(jìn)步，多模態(tài)成像與AI技術(shù)的集成已成為精神疾病早期檢測和個(gè)性化治療的重要途徑。上海交通大學(xué)團(tuán)隊(duì)與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院共同研究開發(fā)了一種名為局部-全局成像與臨床特征融合圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，該研究納入了279例重度抑郁癥患者，并設(shè)置了跨中心外部驗(yàn)證集，模型融合了治療前的腦環(huán)路功能影像特征和臨床特征，用于預(yù)測抑郁癥患者對選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的療效，結(jié)果顯示右側(cè)蒼白球、前扣帶回等是預(yù)測抗抑郁藥治療反應(yīng)的核心腦區(qū)

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33］

。該模型展示了良好的跨中心泛化能力，有望在未來發(fā)展為臨床決策支持工具，幫助醫(yī)生在治療早期為患者選擇更有效的抗抑郁藥，減少目前“試錯(cuò)治療”帶來的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本。南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院團(tuán)隊(duì)整合了振幅低頻波動(dòng)、局部一致性和基于體素的形態(tài)學(xué)分析等多模態(tài)MRI數(shù)據(jù)，構(gòu)建了腦梯度特征，并開發(fā)了分層二元假設(shè)檢驗(yàn)框架，該研究包含了287例樣本，涵蓋廣泛性焦慮、社交焦慮等4種焦慮癥亞型和健康對照者。該模型對焦慮癥亞型的分類準(zhǔn)確率高達(dá)97.9%，顯著優(yōu)于78%的傳統(tǒng)單模態(tài)方法

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34］

。研究同時(shí)鎖定了島葉和杏仁核等與情緒調(diào)控相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)作為生物標(biāo)志物。