藥物性肝損傷流行病學研究國內外文獻綜述肝臟是最大的血液過濾和解毒的臟器，是人體進行代謝的重要的器官，肝臟內包含了多達10×10^9個免疫細胞，包括經典T細胞、庫普弗細胞、自然殺傷細胞等，因此還是重要的免疫器官[28]。大多數藥物需要在肝臟內進行代謝反應,進而被人體清除[29]，因此藥物容易對肝臟產生損害。藥物性肝損傷(Drud-inducedliverinjury，DILI)是暴露于任何人造或天然的化合物后發(fā)生的一系列反應。DILI在人群中的真實發(fā)生率很難明確，因為有許多患者未出現(xiàn)臨床癥狀而沒有就診。據了解，全球上市的藥物中有1100多種可以對肝臟產生不同程度的損害，大多數DILI事件被報道是由單類藥物引起的。在我國進行的DILI流行病學調查報道，引起肝損傷的藥物包括中草藥及膳食補充劑（HerbalMedicineandDietarySupplements，HDS）、抗感染藥物（包括抗結核藥物）、抗腫瘤藥物、非甾體抗炎藥、中樞神經系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥物、激素類、某些生物制劑等。HDS和抗結核藥物分別占第一位和第二位，冰島的一項前瞻性研究顯示HDS占導致肝損傷藥物的16%，與我國類似[31]，在我國抗腫瘤藥物占第3位[30]，具體見下圖1-4。中醫(yī)和HDS在世界范圍內得到越來越多的應用，尤其是在我國。許多中國人相比西藥更喜歡使用中藥，因為他們錯誤地認為這些藥物很少或沒有副作用。有趣的是，數據顯示，中藥或HDS導致的DILI多發(fā)生在女性中，而抗結核藥物導致的DILI更常出現(xiàn)在男性患者中[32]。我國關于DILI的研究比西方開展較晚，近些年來開始受到各方人群的重視。在2015年藥物性肝病學組根據我國實際情況，并結合國內外相關研究，制定出第一版《DILI診治指南》，并最終于2017年以英文出版。該指南提高了我國臨床醫(yī)師對DILI的認識，解答了診療過程中的一些疑問，為科研及臨床工作提供專業(yè)性的參考。隨著研究的進展，2019年中華醫(yī)學會組織制定了《藥物性肝損傷基層診療指南》以及《抗結核藥物性肝損傷診治指南》，進一步完善了我國關于藥物性肝損傷的診治方案。圖1-4引起DILI的藥物及構成比為了更好地對DILI進行研究，國內外創(chuàng)建了許多相關數據庫。目前肝損傷的數據庫包括LiverTox、LTKB、OpenTGGATEs、LTMap和Hepatox[33]。2012年，美國推出了LiverTox數據庫，里面包括多項內容，醫(yī)生可以在LiverTox可以對醫(yī)生進行診斷藥物性肝損傷及查找病因等提供幫助。雖然該數據庫作用強大，受到人們的廣泛關注，但是仍有改進的空間。2014年上海仁濟醫(yī)院推出我國第一個關于DILI的數據庫，即HepaTox網站()，圖1-5。普通大眾及醫(yī)務工作者可以在該網站進行查閱藥物相關信息、最新的科研成果、項目的研究進展以及基本的藥物性肝損傷相關知識等。研究人員依托“HepaTox”在2015年進行了關于DILI的大型回顧性臨床研究，調查分析了我國人群DILI的流行情況，緊接著1年后開展了前瞻性臨床研究。目前HepaTox中樣本量是全球最多的。研究人員依托這個數據庫，充分利用其樣本數據，緊跟國家研究前沿，做出更多關于我國人群的藥物性肝損傷的研究成果，這對促進我國對DILI的臨床研究具有重要的作用。

圖1-5我國藥物性肝損傷專業(yè)網據估計，西方發(fā)達國家藥物性肝損傷的發(fā)病率為1/105~20/105[34]。2013年Bjornsson等人在冰島進行了一項基于人群的研究，在2010年至2011年之間發(fā)現(xiàn)了96例DILI病例，且粗略數據每10萬居民中有19.1例（95％CI，1.54-23.3）[31]。另一項來自2002年法國的一項基于人群的研究，報告的年發(fā)病率為每10萬居民有13.9例[35]。美國的一項調查顯示每100,000名成年人中有2.7例發(fā)生DILI[36]。英國進行了一項病例對照研究，從1994年1月1日至1999年12月31日在數據庫中登記的總共1636792人年齡在5-75歲的受試者得到了隨訪。結果發(fā)現(xiàn)每10萬人年的總發(fā)病率為2.4（95％可信區(qū)間：2.0，2.8）[37]。我國在幾年前進行了一項多中心大型回顧性研究，將2012年到2014年在308家醫(yī)療中心確診為藥物性肝損傷的病例共25927例納入研究，結果顯示13.00%的病例發(fā)生慢性DILI，只有1.08%的患者出現(xiàn)嚴重損害導致肝功能衰竭。估計一般情況下人群中DILI的年發(fā)病率為23.80/105，與西方國家相比明顯較高[32]。我國報道的藥物性肝損傷的發(fā)病率基本源于住院或門診系統(tǒng)，可能有一定比例的輕度或中度肝損傷的DILI患者未被識別為DILI或被門診治療，因此，中國大陸的DILI實際發(fā)生率很可能高于我們目前估計的每100,000人口中的23.80。藥物性肝損傷的臨床癥狀及病理表現(xiàn)均不特異，缺乏相關專一的診斷指標，主要依靠排除法來進行確診，因此給臨床工作帶來許多困難。目前關于藥物性肝損傷的早期生物學標志的相關研究越來越多，其中用于診斷DILI的毒物基因組學方法引起了人們越來越多的興趣。這些方法包括轉錄組學，代謝組學和蛋白質組學（分別測量循環(huán)信使RNA或miRNA，代謝物和細胞蛋白）的研究[38,39]。有些研究指出，毒理基因組學的變化先于血清氨基轉移酶水平升高。因此，人們希望這些變化可以作為早期DILI的生物標志物[40]。藥物最常出現(xiàn)的副作用之一為肝臟毒性，較輕者可無明顯乏力、納差等臨床表現(xiàn)，僅僅表現(xiàn)為生化指標的異常，嚴重患者可出現(xiàn)肝衰竭，有時因治療不及時而死亡[30]。近些年人們對DILI的認識不斷加強，新的治療藥物不斷研發(fā)，出現(xiàn)DILI的患者每年都在增加，已經成為一個受到國家廣泛關注的重點醫(yī)療衛(wèi)生問題。參考文獻GiordanoSH.Breastcancerinmenreply[J].NEnglJMed,2018,379:1385-1386.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CACancerJClin,2015,65(2):87-108.WorldHealthOrganization.GlobalCancerObservatory(GCO):CancerToday[EB/OL].[2021-04-01].http://gco.iarc.fr/today/home.SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,etal.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.MoreyBN,GeeGC,EhrensteinOV,etal.HigherbreastcancerriskamongimmigrantasianamericanwomenthanamongUS-bornasianamericanwomen.[J].PrevChronicDis,2019,16(16):E20.左文述.女性乳腺癌危險因素的研究現(xiàn)狀[J]．中華腫瘤防治雜志,2001，8(0z1):27-39．吉芃，邵志敏．中國乳腺癌臨床流行病學特點[C]．中國臨床腫瘤學會，2016．FeiXF,WuJP,KongZ,etal.Urban-ruraldisparityofbreastcancerandsocioeconomicriskfactorsinChina[J].PloSOne,2015,10(2).杜沛玲，方佳英，賈瀟岳等．1994～2013年中國女性乳腺癌流行病學特征[J].汕頭大學醫(yī)學院學報，2016，29(2)：124-126．Wen,Si,Ying,etal.EpidemiologicalandClinicopathologicalTrendsofBreastCancerinChinesePatientsDuring1993to2013:ARetrospectiveStudy[J].Medicine,2015,94(26).林錦娜，劉強．2019年NCCN乳腺癌臨床實踐指南更新解讀：乳腺癌局部治療新進展[J]．臨床外科雜志，2020，28(01):28-31．江澤飛，李健斌．乳腺癌診療指南和臨床實踐歷程[J]．中華外科雜志，20