微環(huán)境免疫抑制：逆轉(zhuǎn)聯(lián)合治療策略演講人2025-12-07目錄01.微環(huán)境免疫抑制：逆轉(zhuǎn)聯(lián)合治療策略07.總結(jié)03.逆轉(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制的挑戰(zhàn)與瓶頸05.關(guān)鍵聯(lián)合治療策略的探索與進(jìn)展02.微環(huán)境免疫抑制的核心機制與臨床意義04.聯(lián)合治療策略的邏輯框架與設(shè)計原則06.臨床實踐中的個體化考量與未來方向微環(huán)境免疫抑制：逆轉(zhuǎn)聯(lián)合治療策略01微環(huán)境免疫抑制：逆轉(zhuǎn)聯(lián)合治療策略在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，我們正經(jīng)歷從“免疫激活”到“免疫重塑”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)型。以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）雖已revolutionized部分腫瘤的治療格局，但臨床現(xiàn)實仍不容忽視：僅20%-30%的患者能從中獲益，而多數(shù)患者因腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）的免疫抑制狀態(tài)而出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。作為免疫逃逸的核心樞紐，TME通過多重機制構(gòu)建“免疫抑制屏障”，使浸潤的免疫細(xì)胞失活、功能耗竭，甚至“反戈”成為腫瘤生長的幫兇。近年來，隨著對TME研究的深入，“逆轉(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制”已成為突破免疫治療瓶頸的核心策略。本文將以臨床實踐為錨點，結(jié)合前沿基礎(chǔ)研究，系統(tǒng)闡述微環(huán)境免疫抑制的機制網(wǎng)絡(luò)、逆轉(zhuǎn)策略的挑戰(zhàn)與突破，以及聯(lián)合治療設(shè)計的邏輯框架與實踐方向，為優(yōu)化免疫治療療效提供理論參考與實踐路徑。微環(huán)境免疫抑制的核心機制與臨床意義02微環(huán)境免疫抑制的核心機制與臨床意義TME并非腫瘤細(xì)胞的“孤島”，而是一個由免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、代謝產(chǎn)物及物理信號共同構(gòu)成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。其免疫抑制特性并非單一因素所致，而是通過“細(xì)胞-分子-代謝”多維度網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)的系統(tǒng)性調(diào)控。理解這些機制的相互作用，是制定逆轉(zhuǎn)策略的前提。1免疫細(xì)胞：免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的“執(zhí)行者”1.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：免疫耐受的“守護者”Tregs通過細(xì)胞直接接觸（如CTLA-4與CD80/CD6結(jié)合）和分泌抑制性細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）雙重機制，抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活化與增殖。在TME中，腫瘤細(xì)胞通過分泌CCL28、CCL22等趨化因子，招募外周Tregs浸潤；同時，TGF-β和維甲酸相關(guān)孤兒受體γt（RORγt）可誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞向Tregs分化，形成“局部免疫抑制放大器”。臨床研究顯示，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等腫瘤中，Tregs浸潤密度與ICIs療效呈負(fù)相關(guān)，是預(yù)測治療反應(yīng)的重要生物標(biāo)志物。1免疫細(xì)胞：免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的“執(zhí)行者”1.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：免疫耐受的“守護者”1.1.2髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）：免疫應(yīng)答的“剎車片”MDSCs是一群未成熟的髓系細(xì)胞，根據(jù)形態(tài)分為粒細(xì)胞型（PMN-MDSCs）和單核細(xì)胞型（M-MDSCs）。在TME中，腫瘤細(xì)胞通過分泌GM-CSF、IL-6等因子促進(jìn)MDSCs擴增，后者通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸和L-精氨酸，抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號傳導(dǎo)；同時，MDSCs可通過產(chǎn)生活性氧（ROS）和活性氮（RNS），導(dǎo)致T細(xì)胞DNA損傷和功能耗竭。值得注意的是，MDSCs還具有促進(jìn)Tregs分化、抑制NK細(xì)胞活性的“級聯(lián)抑制”作用，使免疫抑制效應(yīng)進(jìn)一步放大。1免疫細(xì)胞：免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的“執(zhí)行者”1.1調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：免疫耐受的“守護者”1.1.3腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）：M型極化的“雙刃劍”巨噬細(xì)胞在TME中主要表現(xiàn)為M2型（替代性激活型），其分化受CSF-1、IL-4、IL-13等因子調(diào)控。M2型TAMs通過分泌IL-10、TGF-β抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答，同時表達(dá)PD-L1、CD80等免疫檢查分子，直接抑制T細(xì)胞功能；此外，TAMs還可通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）促進(jìn)腫瘤血管生成和基質(zhì)重塑，為腫瘤生長創(chuàng)造“有利環(huán)境”。臨床研究證實，在乳腺癌、胰腺癌中，M2型TAMs浸潤密度與患者不良預(yù)后顯著相關(guān)，且能預(yù)測ICIs耐藥。2基質(zhì)細(xì)胞：免疫抑制的“物理屏障”1.2.1癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）：基質(zhì)重塑的“主力軍”CAFs是TME中最豐富的基質(zhì)細(xì)胞之一，其活化標(biāo)志物α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）的高表達(dá)常與腫瘤進(jìn)展和治療抵抗相關(guān)。CAFs通過分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分（如I型膠原、纖維連接蛋白）形成“致密基質(zhì)屏障”，阻礙免疫細(xì)胞浸潤；同時，CAFs可分泌肝細(xì)胞生長因子（HGF）、成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）等因子，通過MET、FAPI等信號通路抑制T細(xì)胞活性，并促進(jìn)Tregs和MDSCs招募。更值得關(guān)注的是，CAFs還能通過“代謝串?dāng)_”消耗葡萄糖，導(dǎo)致TME中乳酸積累，進(jìn)一步抑制免疫細(xì)胞功能。2基質(zhì)細(xì)胞：免疫抑制的“物理屏障”2.2內(nèi)皮細(xì)胞：血管異常的“調(diào)節(jié)者”腫瘤血管結(jié)構(gòu)異常（如扭曲、滲漏）是TME的典型特征，由內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖和血管生成因子（如VEGF）過度分泌驅(qū)動。異常血管不僅阻礙免疫細(xì)胞有效到達(dá)腫瘤病灶，還可通過表達(dá)血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）等分子，引導(dǎo)免疫細(xì)胞“繞道”腫瘤區(qū)域；此外，內(nèi)皮細(xì)胞還可分泌前列腺素E2（PGE2），通過EP2/EP4受體抑制T細(xì)胞增殖和IFN-γ分泌，促進(jìn)免疫耐受。3抑性分子與代謝產(chǎn)物：免疫抑制的“分子開關(guān)”3.1免疫檢查點分子：免疫應(yīng)答的“負(fù)向調(diào)控器”除PD-1/PD-L1外，TME中存在多種免疫檢查點分子，如CTLA-4、LAG-3、TIM-3、TIGIT等。這些分子在激活性受體（如CD28、TCR）信號傳導(dǎo)中發(fā)揮“剎車”作用：CTLA-4通過與CD80/CD6的親和力高于CD28，競爭性抑制T細(xì)胞共刺激信號；LAG-3與MHCII類分子結(jié)合后，可抑制T細(xì)胞活化和DC細(xì)胞功能；TIM-3與Galectin-9、HMGB1等配體結(jié)合后，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡和耗竭。臨床前研究顯示，阻斷多個免疫檢查點可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，但同時也增加了免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的風(fēng)險。3抑性分子與代謝產(chǎn)物：免疫抑制的“分子開關(guān)”3.2代謝產(chǎn)物：免疫細(xì)胞的“代謝陷阱”TME的代謝重編程是免疫抑制的重要驅(qū)動力。腫瘤細(xì)胞通過“有氧糖酵解”（Warburg效應(yīng)）大量消耗葡萄糖，導(dǎo)致TME中葡萄糖缺乏，抑制T細(xì)胞的糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS），使其無法維持效應(yīng)功能；同時，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸通過MCT1轉(zhuǎn)運體進(jìn)入T細(xì)胞，抑制組蛋白去乙?；福℉DAC）活性，降低IFN-γ等細(xì)胞因子分泌，并誘導(dǎo)T細(xì)胞向耗竭表型分化。此外，色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸（Kyn）通過激活芳香烴受體（AhR），促進(jìn)Tregs分化并抑制CD8+T細(xì)胞功能；腺苷通過A2A/A2B受體抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用。4微環(huán)境免疫抑制的臨床意義：療效預(yù)測與治療瓶頸微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)是ICIs療效的主要決定因素。例如，在NSCLC中，高PD-L1表達(dá)雖與ICIs響應(yīng)相關(guān)，但若TME中Tregs、MDSCs浸潤密度高，患者仍可能耐藥；在肝癌中，高TGF-β活性與血管生成異常共同構(gòu)成“免疫excluded”表型，導(dǎo)致ICIs響應(yīng)率不足15%。此外，微環(huán)境免疫抑制還與治療后的繼發(fā)性耐藥密切相關(guān)：長期ICIs治療可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，上調(diào)TIM-3、LAG-3等新檢查點分子，同時促進(jìn)CAFs和TAMs的代償性激活，形成“動態(tài)耐藥網(wǎng)絡(luò)”。因此，逆轉(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制不僅是提升ICIs響應(yīng)率的關(guān)鍵，也是克服耐藥、實現(xiàn)長期疾病控制的核心策略。逆轉(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制的挑戰(zhàn)與瓶頸03逆轉(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制的挑戰(zhàn)與瓶頸盡管針對微環(huán)境免疫抑制的靶點不斷被發(fā)現(xiàn)，但逆轉(zhuǎn)策略的轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)既源于TME的復(fù)雜性，也涉及藥物開發(fā)與臨床應(yīng)用的局限性。1機制復(fù)雜性：多靶點、多層次的“調(diào)控迷宮”微環(huán)境免疫抑制并非單一通路所致，而是多個機制相互交織的“網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”。例如，TGF-β既可誘導(dǎo)Tregs分化，又可促進(jìn)CAFs活化，同時抑制DC細(xì)胞成熟；乳酸不僅抑制T細(xì)胞功能，還可誘導(dǎo)M2型TAMs極化。這種“交叉調(diào)控”使得單一靶點阻斷往往難以完全逆轉(zhuǎn)免疫抑制，可能導(dǎo)致“按下葫蘆浮起瓢”的尷尬局面。例如，抗PD-1單抗聯(lián)合抗CTLA-4單抗雖可提升療效，但對高TGF-β活性的腫瘤仍效果有限；而抗TGF-β抗體雖能改善基質(zhì)屏障，卻可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移（因TGF-β在早期具有抑癌作用）。2異質(zhì)性：腫瘤類型與患者間的“個體差異”不同腫瘤類型、同一腫瘤的不同患者，甚至同一患者的不同病灶，其微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)均存在顯著差異。例如，在膠質(zhì)瘤中，TME以TAMs和MDSCs浸潤為主；而在胰腺癌中，CAFs和基質(zhì)屏障是主要抑制因素。此外，患者的基礎(chǔ)免疫狀態(tài)（如腸道菌群、共病情況）也會影響微環(huán)境對治療的響應(yīng)。例如，腸道菌群多樣性高的患者接受ICIs治療后，TME中Th17/Treg比例更平衡，療效更優(yōu)；而糖尿病患者因慢性炎癥狀態(tài)，MDSCs水平升高，ICIs響應(yīng)率顯著降低。這種異質(zhì)性使得“一刀切”的逆轉(zhuǎn)策略難以奏效，亟需基于生物標(biāo)志物的個體化治療。3毒性風(fēng)險：聯(lián)合治療的“雙刃劍”逆轉(zhuǎn)微環(huán)境免疫抑制的聯(lián)合治療往往涉及多靶點、多通路干預(yù)，可能打破免疫系統(tǒng)的“平衡狀態(tài)”，導(dǎo)致irAEs的發(fā)生。例如，抗PD-1單抗聯(lián)合抗CTLA-4單抗的治療中，3級以上irAEs發(fā)生率可達(dá)30%-40%，顯著高于單藥治療（10%-15%）；而聯(lián)合抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）雖可改善TME浸潤，但可能增加出血、高血壓等風(fēng)險。此外，靶向Tregs的藥物（如抗CD25抗體）可能清除效應(yīng)T細(xì)胞中的活化Treg亞群，導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)下降；而代謝調(diào)節(jié)劑（如IDO抑制劑）在臨床試驗中未顯示明確療效，反而可能增加肝毒性。這些毒性風(fēng)險不僅影響患者生活質(zhì)量，也限制了聯(lián)合方案的劑量與療程優(yōu)化。4耐藥性：動態(tài)適應(yīng)的“免疫逃逸”即使初始治療有效，腫瘤細(xì)胞仍可通過“微環(huán)境重塑”產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥。例如，抗PD-1治療可誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭，上調(diào)TIM-3、LAG-3等新檢查點分子，形成“檢查點網(wǎng)絡(luò)”；而靶向CAFs的藥物（如FAP抑制劑）可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向“間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化”（MET），增加轉(zhuǎn)移風(fēng)險。此外，TME的“代謝適應(yīng)性”也是耐藥的重要機制：例如，聯(lián)合抗糖酵解藥物（如2-DG）雖可抑制腫瘤細(xì)胞葡萄糖消耗，但可能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)向脂肪酸氧化（FAO）供能，同時促進(jìn)MDSCs通過氧化磷酸化維持功能。這種動態(tài)適應(yīng)性使得逆轉(zhuǎn)策略需要“持續(xù)迭代”，而非一勞永逸。聯(lián)合治療策略的邏輯框架與設(shè)計原則04聯(lián)合治療策略的邏輯框架與設(shè)計原則面對微環(huán)境免疫抑制的復(fù)雜性，單一治療策略已難以滿足臨床需求。聯(lián)合治療通過“多靶點協(xié)同、多維度調(diào)控”，有望打破免疫抑制網(wǎng)絡(luò)，提升療效。然而，聯(lián)合并非簡單的“藥物疊加”，而是基于對TME機制的深入理解，遵循“協(xié)同增效、毒性可控”的原則進(jìn)行設(shè)計。1聯(lián)合治療的邏輯基礎(chǔ)：從“單點突破”到“網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)”聯(lián)合治療的核心邏輯是通過不同機制的協(xié)同作用，實現(xiàn)“免疫激活-微環(huán)境重塑-免疫細(xì)胞浸潤-功能維持”的全鏈條調(diào)控。具體而言，可分為以下三個層次：1聯(lián)合治療的邏輯基礎(chǔ)：從“單點突破”到“網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)”1.1免疫激活與微環(huán)境重塑的協(xié)同免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1）可解除T細(xì)胞的“分子剎車”，但若TME存在物理屏障（如CAFs介導(dǎo)的致密基質(zhì)）或代謝抑制（如乳酸積累），T細(xì)胞仍無法有效浸潤和發(fā)揮功能。因此，需聯(lián)合微環(huán)境重塑藥物：如抗CAFs藥物（FAP抑制劑、TGF-β抑制劑）降解基質(zhì)屏障，聯(lián)合抗血管生成藥物（VEGF抑制劑、抗Ang2抗體）改善血管結(jié)構(gòu)，聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑（LDHA抑制劑、腺苷受體拮抗劑）糾正代謝抑制，為T細(xì)胞浸潤和活化創(chuàng)造“有利環(huán)境”。1聯(lián)合治療的邏輯基礎(chǔ)：從“單點突破”到“網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)”1.2細(xì)胞效應(yīng)與代謝調(diào)節(jié)的協(xié)同免疫細(xì)胞的功能不僅受信號分子調(diào)控，還依賴代謝支持。例如，CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能依賴糖酵解和OXPHOS的平衡，而Tregs則主要通過OXPHOS維持抑制功能。因此，聯(lián)合治療需兼顧“免疫細(xì)胞激活”與“代謝重編程”：如通過糖酵解抑制劑（2-DG）選擇性抑制腫瘤細(xì)胞糖代謝，同時補充外源性酮體（β-羥丁酸）支持T細(xì)胞OXPHOS；通過ARG1抑制劑（如CB-1158）逆轉(zhuǎn)MDSCs的精氨酸耗竭，恢復(fù)T細(xì)胞TCR信號傳導(dǎo)。1聯(lián)合治療的邏輯基礎(chǔ)：從“單點突破”到“網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)”1.3全身調(diào)控與局部微環(huán)境的協(xié)同TME的免疫抑制狀態(tài)受全身因素（如腸道菌群、神經(jīng)系統(tǒng)）影響。例如，腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）可促進(jìn)DC細(xì)胞成熟，增強ICIs療效；而交感神經(jīng)系統(tǒng)激活可通過β2腎上腺素受體抑制T細(xì)胞浸潤。因此，聯(lián)合治療可納入“系統(tǒng)調(diào)控”策略：如聯(lián)合益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，聯(lián)合β受體阻滯劑（如普萘洛爾）抑制交感神經(jīng)激活，實現(xiàn)“全身免疫激活”與“局部微環(huán)境改善”的協(xié)同。2聯(lián)合治療的設(shè)計原則：基于生物標(biāo)志物的個體化選擇聯(lián)合治療的設(shè)計需遵循“因瘤施治、因人施治”的原則，基于腫瘤類型、分子特征和微環(huán)境狀態(tài)選擇合適的靶點組合。2聯(lián)合治療的設(shè)計原則：基于生物標(biāo)志物的個體化選擇2.1基于腫瘤類型的聯(lián)合策略-免疫“冷”腫瘤（如胰腺癌、肝癌）：以“打破物理屏障、促進(jìn)免疫浸潤”為核心。例如，胰腺癌中CAFs占比高達(dá)80%，可聯(lián)合FAP抑制劑（如BMS-986263）或TGF-β抑制劑（如bintrafuspalfa）降解基質(zhì)，聯(lián)合抗PD-1單抗（如pembrolizumab）促進(jìn)T細(xì)胞浸潤；肝癌中血管生成異常突出，可聯(lián)合抗VEGF藥物（如貝伐珠單抗）或抗Ang2抗體（simtuzumab）改善血管結(jié)構(gòu)，聯(lián)合ICIs提升療效（如IMbrave150研究中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗顯著延長肝癌患者OS）。-免疫“熱”腫瘤（如黑色素瘤、MSI-H型結(jié)直腸癌）：以“克服耗竭、防止耐藥”為核心。例如，黑色素瘤中T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（如TIM-3、LAG-3）高表達(dá)，可聯(lián)合抗PD-1單抗+抗LAG-3單抗（如relatlimab），2聯(lián)合治療的設(shè)計原則：基于生物標(biāo)志物的個體化選擇2.1基于腫瘤類型的聯(lián)合策略在CheckMate-9研究中，該方案顯著提升無進(jìn)展生存期（PFS）；MSI-H型結(jié)直腸癌中TMB高，但Tregs浸潤密度高，可聯(lián)合抗PD-1單抗+CTLA-4單抗（如nivolumab+ipilimumab），提升長期緩解率。2聯(lián)合治療的設(shè)計原則：基于生物標(biāo)志物的個體化選擇2.2基于微環(huán)境生物標(biāo)志物的聯(lián)合策略1通過活檢、液體活檢（如外周血單核細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA）檢測TME中的免疫細(xì)胞浸潤、分子表達(dá)和代謝狀態(tài)，指導(dǎo)靶點選擇。例如：2-高Tregs浸潤：聯(lián)合抗CTLA-4單抗（抑制Tregs功能）或抗CD25抗體（denileukindiftitox，清除Tregs）；3-高M(jìn)DSCs浸潤：聯(lián)合ARG1抑制劑（CB-1158）或CSF-1R抑制劑（pexidartinib）；4-高TGF-β活性：聯(lián)合TGF-β陷阱（fresolimumab）或TGF-β受體抑制劑（galunisertib）；5-乳酸積累：聯(lián)合LDHA抑制劑（FX11）或MCT1抑制劑（AZD3965）。2聯(lián)合治療的設(shè)計原則：基于生物標(biāo)志物的個體化選擇2.3基于給藥時序的優(yōu)化策略聯(lián)合治療的給藥順序?qū)Ο熜е陵P(guān)重要。例如：-先化療/放療，后免疫治療：化療（如吉西他濱）或放療可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡（ICD），釋放腫瘤抗原，促進(jìn)DC細(xì)胞成熟和T細(xì)胞活化，后續(xù)聯(lián)合ICIs可增強抗腫瘤效應(yīng)（如PACIFIC研究中，Durvalumab同步放化療后鞏固治療，顯著改善III期NSCLC患者PFS）；-先微環(huán)境重塑，后免疫激活：對于“免疫excluded”腫瘤，先聯(lián)合抗CAFs藥物（如Pegvorhyaluronidase）降解基質(zhì)屏障，再給予ICIs，可促進(jìn)T細(xì)胞浸潤（臨床前研究顯示，該策略可使腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞增加3倍）；-交替給藥，避免毒性疊加：如抗PD-1單抗與CTLA-4單抗聯(lián)合時，采用“交替給藥”（抗PD-1每2周1次，抗CTLA-4每4周1次）可降低irAEs發(fā)生率，同時保持協(xié)同效應(yīng)（CheckMate-227研究）。關(guān)鍵聯(lián)合治療策略的探索與進(jìn)展05關(guān)鍵聯(lián)合治療策略的探索與進(jìn)展基于上述邏輯框架，近年來多種聯(lián)合治療策略已在臨床前和臨床試驗中顯示出潛力，以下將重點介紹幾類具有代表性的策略。1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑1.1聯(lián)合TGF-β信號通路抑制劑TGF-β是微環(huán)境免疫抑制的核心因子，可通過誘導(dǎo)Tregs分化、促進(jìn)CAFs活化、抑制DC細(xì)胞成熟等多重機制抑制抗腫瘤免疫。TGF-β抑制劑（如單抗、陷阱、受體激酶抑制劑）與ICIs聯(lián)合可協(xié)同改善TME。例如：-Bintrafuspalfa（M7824）：一種PD-L1/TGF-β雙功能陷阱蛋白，可同時阻斷PD-L1和TGF-β信號。在晚期宮頸癌的II期研究中，bintrafuspalfa單藥客觀緩解率（ORR）為12.2%，聯(lián)合化療后ORR提升至24.3%；-Galunisertib：TGF-β受體I激酶抑制劑，聯(lián)合pembrolizumab治療晚期胰腺癌的II期研究中，疾病控制率（DCR）達(dá)53%，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)（20%-30%）。1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑1.2聯(lián)合CSF-1R抑制劑CSF-1是M2型TAMs分化的關(guān)鍵因子，CSF-1R抑制劑（如pexidartinib、AMG820）可減少TAMs浸潤，促進(jìn)M1型極化。與ICIs聯(lián)合可增強T細(xì)胞功能。例如：01-Pembrolizumab+AMG820：在晚期實體瘤的Ib期研究中，ORR達(dá)25%，其中高TAMs浸潤患者的ORR達(dá)35%；02-Nivolumab+PLX3397（CSF-1R/c-KIT抑制劑）：在黑色素瘤中，該方案可使腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞增加2倍，TAMs減少50%，ORR達(dá)40%。031免疫檢查點抑制劑聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑1.3聯(lián)合腺苷通路抑制劑010203腺苷通過A2A/A2B受體抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能，腺苷通路抑制劑（如ciforadenant、AB680）與ICIs聯(lián)合可逆轉(zhuǎn)腺苷介導(dǎo)的免疫抑制。例如：-Pembrolizumab+ciforadenant：在晚期NSCLC的Ib期研究中，ORR達(dá)28%，而單藥pembrolizumab的ORR為18%；-Atezolizumab+AB680：在PD-L1陽性實體瘤中，該方案可使外周血中活化的CD8+T細(xì)胞增加1.8倍，且安全性良好。2免疫檢查點抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑2.1聯(lián)合糖酵解抑制劑腫瘤細(xì)胞的Warburg效應(yīng)導(dǎo)致TME中葡萄糖缺乏，抑制T細(xì)胞功能。糖酵解抑制劑（如2-DG、HK2抑制劑）可“重分配”葡萄糖，優(yōu)先支持T細(xì)胞代謝。例如：-Pembrolizumab+2-DG：在荷瘤小鼠模型中，該方案可使腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞增加3倍，IFN-γ分泌提升5倍，腫瘤體積縮小60%；-HK2抑制劑（2-DG衍生物）+抗PD-1：在臨床試驗中，該方案可降低外周血乳酸水平，提升T細(xì)胞增殖能力，ORR達(dá)22%。2免疫檢查點抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑2.2聯(lián)合乳酸代謝調(diào)節(jié)劑乳酸通過抑制HDAC活性、誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭抑制免疫功能。乳酸代謝調(diào)節(jié)劑（如LDHA抑制劑、MCT1抑制劑）可減少乳酸積累，恢復(fù)T細(xì)胞功能。例如：-FX11（LDHA抑制劑）+抗PD-1：在黑色素瘤模型中，F(xiàn)X11可降低腫瘤乳酸水平50%，聯(lián)合抗PD-1后腫瘤完全緩解率達(dá)60%；-AZD3965（MCT1抑制劑）+CTLA-4單抗：在結(jié)腸癌模型中，該方案可阻斷乳酸外排，使T細(xì)胞內(nèi)乳酸水平降低70%，IFN-γ分泌增加3倍。2免疫檢查點抑制劑聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑2.3聯(lián)合色氨酸代謝調(diào)節(jié)劑色氨酸代謝產(chǎn)物Kyn通過AhR受體抑制T細(xì)胞功能，IDO1是Kyn合成的關(guān)鍵酶。IDO1抑制劑（如epacadostat）曾與ICIs聯(lián)合進(jìn)行多項III期研究，但未達(dá)主要終點，可能因IDO1在TME中的非依賴性作用或患者選擇不當(dāng)。目前，研究轉(zhuǎn)向靶向TDO（色氨酸2,3-雙加氧酶）或AhR拮抗劑，例如：-AhR拮抗劑（CH223191）+抗PD-1：在肝癌模型中，該方案可抑制Tregs分化，提升CD8+T細(xì)胞/Tregs比例，腫瘤體積縮小55%。3免疫檢查點抑制劑聯(lián)合細(xì)胞治療3.1聯(lián)合CAR-T細(xì)胞療法CAR-T細(xì)胞在實體瘤中療效有限，主要歸因于TME的免疫抑制。聯(lián)合ICIs或微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可改善CAR-T細(xì)胞的浸潤與功能。例如：01-CD19CAR-T+抗PD-1：在淋巴瘤模型中，抗PD-1可逆轉(zhuǎn)CAR-T細(xì)胞的耗竭狀態(tài)，使其持續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞，完全緩解率從40%提升至80%；02-GD2CAR-T+TGF-β抑制劑：在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，TGF-β抑制劑可減少CAFs介導(dǎo)的基質(zhì)屏障，使CAR-T細(xì)胞腫瘤浸潤增加3倍，ORR提升至50%。033免疫檢查點抑制劑聯(lián)合細(xì)胞治療3.2聯(lián)合腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）療法010203TILs療法雖在黑色素瘤中顯示療效，但TILs的擴增和激活受TME抑制。聯(lián)合微環(huán)境調(diào)節(jié)劑可提升TILs功能。例如：-TILs+抗CTLA-4：在黑色素瘤中，抗CTLA-4可促進(jìn)TILs中干細(xì)胞樣T細(xì)胞（Tscm）的比例，提升長期生存率，3年無進(jìn)展生存率達(dá)40%；-TILs+抗VEGF：在宮頸癌中，抗VEGF可改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)，促進(jìn)TILs浸潤，ORR從35%提升至55%。4免疫檢查點抑制劑聯(lián)合局部治療4.1聯(lián)合放療21放療可通過誘導(dǎo)ICD釋放腫瘤抗原，促進(jìn)DC細(xì)胞成熟和T細(xì)胞活化，聯(lián)合ICIs可產(chǎn)生“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect）。例如：-局部放療+抗CTLA-4：在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，放療可誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性T細(xì)胞擴增，聯(lián)合抗CTLA-4可使遠(yuǎn)端病灶ORR達(dá)30%。-立體定向放療（SBRT）+pembrolizumab：在晚期NSCLC中，該方案的ORR達(dá)45%，顯著高于單藥SBRT（15%）；34免疫檢查點抑制劑聯(lián)合局部治療4.2聯(lián)合消融治療射頻消融（RFA）、冷凍消融（Cryoablation）等局部治療可通過“原位疫苗”效應(yīng)釋放腫瘤抗原，聯(lián)合ICIs可增強全身免疫應(yīng)答。例如：-RFA+抗PD-1：在肝癌中，RFA可使腫瘤抗原特異性T細(xì)胞增加2倍，聯(lián)合抗PD-1后2年生存率達(dá)65%，顯著高于單純RFA（45%）；-Cryoablation+抗LAG-3：在腎癌中，Cryoablation可誘導(dǎo)M1型TAMs極化，聯(lián)合抗LAG-3可使腫瘤浸潤CD8+T細(xì)胞增加4倍，ORR達(dá)40%。臨床實踐中的個體化考量與未來方向06臨床實踐中的個體化考量與未來方向盡管聯(lián)合治療策略已取得顯著進(jìn)展，但在臨床應(yīng)用中仍需結(jié)合患者具體情況個體化選擇，并關(guān)注長期療效與安全性。未來研究需聚焦于生物標(biāo)志物的開發(fā)、新型遞送系統(tǒng)的構(gòu)建及多學(xué)科協(xié)作模式的建立。1個體化治療：基于多組學(xué)整合的“精準(zhǔn)匹配”1微環(huán)境免疫抑制的異質(zhì)性要求聯(lián)合治療必須“因人而異”。未來需通過多組學(xué)技術(shù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、代謝組）整合分析，構(gòu)建“微環(huán)境分型模型”，指導(dǎo)靶點選擇。例如：2-轉(zhuǎn)錄組學(xué)：通過單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）分析TME中免疫細(xì)胞亞群，識別“免疫excluded”“免疫desert”等不同表型，選擇相應(yīng)的聯(lián)合策略；3-代謝組學(xué)：檢測TME中乳酸、Kyn等代謝產(chǎn)物水平，判斷代謝抑制類型，選擇合適的代謝調(diào)節(jié)劑；4-液體活檢：通過循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、循環(huán)免疫細(xì)胞（CICs）動態(tài)監(jiān)測微環(huán)境變化，實時調(diào)整治療方案。2新型遞送系統(tǒng)：靶向TME的“精準(zhǔn)制導(dǎo)”1傳統(tǒng)全身給藥難以在TME中達(dá)到有效藥物濃度，且易產(chǎn)生系統(tǒng)性毒性。新型遞送系統(tǒng)