骨髓增生異常綜合征診療指南演講人：日期:目錄CONTENTS1概述2診斷標(biāo)準(zhǔn)3分類與分期4治療策略5預(yù)后評估6隨訪與監(jiān)測概述01PART定義與流行病學(xué)疾病定義疾病亞型分類發(fā)病率與年齡分布骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組異質(zhì)性造血干細(xì)胞克隆性疾病，以無效造血、外周血細(xì)胞減少及高風(fēng)險向急性髓系白血病轉(zhuǎn)化為特征。世界衛(wèi)生組織（WHO）將其歸類為髓系腫瘤。全球年發(fā)病率約為4-5/10萬，隨年齡增長顯著上升，中位發(fā)病年齡為70歲，男女比例約為1.5:1。亞洲人群的發(fā)病率略高于歐美國家。根據(jù)WHO2016分類標(biāo)準(zhǔn)，MDS分為8個亞型，包括單系發(fā)育異常型、多系發(fā)育異常型、伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞型等，各亞型在預(yù)后和治療選擇上存在顯著差異。約80%病例為原發(fā)性，可能與造血干細(xì)胞獲得性基因突變（如TET2、SF3B1、ASXL1等）及表觀遺傳學(xué)改變相關(guān)。端?？s短和微環(huán)境異常也參與發(fā)病機制。病因與風(fēng)險因素原發(fā)性MDS病因接觸苯類化合物、放射線、烷化劑等環(huán)境毒素是明確誘因。既往接受過化療（尤其是拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑）或放療的患者，繼發(fā)MDS風(fēng)險增加10-20倍。繼發(fā)性MDS誘因家族性MDS約占5%，與DDX41、RUNX1等胚系突變相關(guān)。先天性骨髓衰竭綜合征（如范可尼貧血）患者后期易進展為MDS。遺傳易感性臨床表現(xiàn)血細(xì)胞減少癥狀貧血（乏力、蒼白）占90%，中性粒細(xì)胞減少（反復(fù)感染）占50%，血小板減少（出血傾向）占30%。癥狀嚴(yán)重程度與細(xì)胞減少程度相關(guān)。疾病轉(zhuǎn)化征象原始細(xì)胞比例升高（>5%）、新發(fā)染色體異常（如-7/7q-、復(fù)雜核型）或TP53突變提示可能向白血病轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為進行性全血細(xì)胞減少和髓外浸潤癥狀。髓外表現(xiàn)約15%患者出現(xiàn)脾腫大，5%伴肝腫大。部分患者可觀察到皮膚浸潤或漿細(xì)胞瘤等特殊表現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)02PART實驗室檢查要點全血細(xì)胞計數(shù)與形態(tài)學(xué)分析01通過外周血涂片觀察紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板形態(tài)異常，重點關(guān)注大紅細(xì)胞增多、中性粒細(xì)胞顆粒減少或假性Pelger-Huet畸形等特征性改變。血清鐵代謝指標(biāo)檢測02包括血清鐵、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度及總鐵結(jié)合力測定，用于鑒別鐵過載或鐵粒幼細(xì)胞性貧血等亞型。乳酸脫氫酶（LDH）與尿酸水平監(jiān)測03LDH升高提示細(xì)胞凋亡加速，尿酸水平異?？赡芊从彻撬锜o效造血程度，兩者均為疾病活動度評估的重要指標(biāo)。流式細(xì)胞術(shù)免疫表型分析04檢測CD34+祖細(xì)胞比例及髓系分化抗原（如CD13、CD33）異常表達(dá)，輔助識別克隆性造血群體。優(yōu)先選擇髂后上嵴進行雙標(biāo)本取材（抽吸涂片+活檢條），活檢條長度需≥1.5cm，采用Bouin液固定以避免脫鈣對細(xì)胞形態(tài)的影響。01040302骨髓活檢規(guī)范取材部位與標(biāo)本處理重點觀察骨髓細(xì)胞密度（增生程度）、巨核細(xì)胞形態(tài)異常（微巨核或分葉不良）、原始細(xì)胞分布（ALIP現(xiàn)象）及纖維化程度（網(wǎng)狀纖維染色分級）。組織病理學(xué)評估要點常規(guī)檢測CD34（原始細(xì)胞）、CD61（巨核細(xì)胞）、GlycophorinA（紅系）及MPO（粒系），必要時加做p53蛋白異常表達(dá)檢測。免疫組織化學(xué)染色方案通過特殊染色評估血管新生（CD34微血管密度）、炎癥因子浸潤（CD68+巨噬細(xì)胞）及細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)情況。骨髓基質(zhì)微環(huán)境分析遺傳學(xué)檢測方法常規(guī)染色體核型分析采用G顯帶技術(shù)檢測5q-、-7/del(7q)、+8、20q-等特征性異常，要求分析至少20個中期分裂相，檢出率閾值為5%。FISH探針組合選擇針對高風(fēng)險亞型配置5q31/EGR1、7q31/D7S486、CEP8及20q12/D20S108探針，可提高微小克隆檢出敏感性至1%-2%。二代測序（NGS）基因panel覆蓋SF3B1、TET2、ASXL1、RUNX1等40個高頻突變基因，要求測序深度≥500×，變異等位基因頻率（VAF）報告閾值為1%。表觀遺傳學(xué)檢測包括全基因組甲基化分析（HM450K芯片）及TET2/IDH1/2突變相關(guān)羥甲基化檢測，用于預(yù)后分層和治療反應(yīng)預(yù)測。分類與分期03PARTWHO分類系統(tǒng)表現(xiàn)為單一細(xì)胞系（紅細(xì)胞、粒細(xì)胞或巨核細(xì)胞）發(fā)育異常，外周血細(xì)胞減少，但原始細(xì)胞比例<5%，骨髓原始細(xì)胞<5%。需結(jié)合形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)綜合診斷。骨髓中環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞≥15%，伴或不伴單系/多系發(fā)育異常，SF3B1基因突變常見，預(yù)后相對較好。≥2個髓系細(xì)胞系發(fā)育異常，外周血原始細(xì)胞<5%，骨髓原始細(xì)胞<5%，常伴隨復(fù)雜染色體異常，進展風(fēng)險較高。骨髓原始細(xì)胞5%-19%（EB-1為5%-9%，EB-2為10%-19%），或外周血原始細(xì)胞2%-19%，提示向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化風(fēng)險顯著增加。MDS伴單系發(fā)育異常（MDS-SLD）MDS伴環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞（MDS-RS）MDS伴多系發(fā)育異常（MDS-MLD）MDS伴原始細(xì)胞增多（MDS-EB）IPSS-R分期指南中位生存期8.8年，白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險極低，治療以支持治療和觀察為主，如輸血和促紅細(xì)胞生成素。極低危組（IPSS-R≤1.5）中位生存期5.3年，可考慮免疫調(diào)節(jié)劑（如來那度胺）或去甲基化藥物（如阿扎胞苷）延緩進展。低危組（IPSS-R1.5-3.0）中位生存期1.6年，推薦積極干預(yù)，如HSCT或高強度化療，需密切監(jiān)測分子殘留?。∕RD）。高危組（IPSS-R4.5-6.0）中位生存期0.8年，疾病進展迅速，需優(yōu)先考慮臨床試驗或姑息治療，優(yōu)化生活質(zhì)量。極高危組（IPSS-R>6.0）中位生存期3年，需個體化評估是否進行造血干細(xì)胞移植（HSCT），或聯(lián)合去甲基化藥物與靶向治療。中危組（IPSS-R3.0-4.5）分子亞型區(qū)分SF3B1突變型01常見于MDS-RS亞型，對促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)良好，預(yù)后較好，但需監(jiān)測鐵過載并發(fā)癥。TP53突變型02多伴隨復(fù)雜核型，對傳統(tǒng)化療耐藥，中位生存期短，需探索TP53靶向治療或免疫療法。ASXL1/RUNX1突變型03提示不良預(yù)后，易進展為AML，去甲基化藥物療效有限，需早期考慮HSCT。剪接體突變型（U2AF1/SRSF2/ZRSR2）04與造血分化阻滯相關(guān)，可能影響移植后復(fù)發(fā)率，需結(jié)合突變負(fù)荷制定治療方案。治療策略04PART支持性治療措施輸血支持針對貧血患者定期輸注紅細(xì)胞，維持血紅蛋白水平＞80g/L；血小板減少患者需根據(jù)出血風(fēng)險輸注血小板，預(yù)防自發(fā)性出血。造血生長因子應(yīng)用重組人促紅細(xì)胞生成素（EPO）聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）可改善貧血，降低輸血依賴，尤其適用于血清EPO水平＜500U/L患者。感染防治鐵過載管理中性粒細(xì)胞減少患者需預(yù)防性使用抗生素，出現(xiàn)發(fā)熱時立即進行血培養(yǎng)并經(jīng)驗性覆蓋革蘭氏陰/陽性菌及真菌。長期輸血患者需監(jiān)測血清鐵蛋白，＞1000μg/L時啟動鐵螯合劑（如地拉羅司）治療，減少器官損傷風(fēng)險。免疫調(diào)節(jié)治療促分化治療來那度胺適用于伴5q-缺失的低?；颊?，50%患者可脫離輸血依賴，需監(jiān)測骨髓抑制和靜脈血栓風(fēng)險。全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合維生素D3可能改善造血功能，但療效有限，需個體化評估。去甲基化藥物臨床試驗參與阿扎胞苷或地西他濱可延緩疾病進展，總有效率30%-40%，推薦皮下注射或靜脈輸注5-7天/28天周期。優(yōu)先推薦CD47抑制劑、luspatercept等新型藥物臨床試驗，尤其對傳統(tǒng)治療無效患者。低危組治療方案高危組治療方案強化化療采用阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類藥物（如“7+3”方案），完全緩解率40%-60%，適用于年齡＜60歲且體能狀態(tài)良好患者。02040301靶向治療IDH1/2突變患者可使用艾伏尼布或恩西地平，F(xiàn)LT3抑制劑（如米哚妥林）聯(lián)合化療可提高緩解率。異基因造血干細(xì)胞移植唯一根治手段，推薦中危-2/高危組且符合移植條件者，預(yù)處理方案需根據(jù)年齡和合并癥調(diào)整（如減低強度預(yù)處理）。聯(lián)合策略去甲基化藥物（HMA）聯(lián)合BCL-2抑制劑（維奈克拉）顯著提升緩解率（CR+CRi達(dá)70%），但需警惕骨髓抑制和感染風(fēng)險。預(yù)后評估05PART生存率預(yù)測模型WPSS（WHO分類預(yù)后評分系統(tǒng)）結(jié)合WHO分型、輸血依賴性和染色體異常，動態(tài)評估患者預(yù)后，尤其適用于輸血依賴型患者的長期生存預(yù)測。MDACC（MDAnderson癌癥中心模型）整合基因突變譜（如TP53、ASXL1等）和臨床特征，對接受去甲基化藥物治療的患者提供更精準(zhǔn)的生存預(yù)測。IPSS-R（修訂版國際預(yù)后評分系統(tǒng)）基于骨髓原始細(xì)胞比例、染色體核型、血細(xì)胞減少程度等參數(shù)，將患者分為極低危、低危、中危、高危和極高危五組，5年生存率從60%降至10%以下。030201并發(fā)癥管理要點感染防控中性粒細(xì)胞減少患者需預(yù)防性使用抗生素，定期監(jiān)測真菌感染指標(biāo)（如G試驗、GM試驗），必要時采用粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）支持治療。血小板＜10×10?/L時輸注血小板，合并纖溶亢進者可加用氨甲環(huán)酸，同時避免使用NSAIDs等影響血小板功能的藥物。輸血依賴患者每3個月監(jiān)測血清鐵蛋白，鐵蛋白＞1000μg/L時啟動祛鐵治療（如地拉羅司、去鐵胺），預(yù)防心肝功能障礙。出血風(fēng)險管理鐵過載處理生活質(zhì)量評估指標(biāo)03患者報告結(jié)局（PROs）通過電子化平臺實時采集乏力程度、活動耐量等主觀指標(biāo)，輔助臨床決策調(diào)整支持治療方案。02FACT-Leu白血病特異性量表增加骨髓增生異常綜合征特有的癥狀模塊（如輸血依賴、皮膚瘀斑），評估疾病特異性癥狀負(fù)擔(dān)。01EORTCQLQ-C30量表涵蓋軀體功能、角色功能、疲勞、疼痛等15個維度，特別關(guān)注化療后惡心/嘔吐、呼吸困難等治療相關(guān)癥狀對生活的影響。隨訪與監(jiān)測06PART監(jiān)測頻率與方法每1-3個月需進行全血細(xì)胞計數(shù)（CBC），重點關(guān)注血紅蛋白、中性粒細(xì)胞及血小板水平變化，以評估疾病穩(wěn)定性或進展風(fēng)險。定期血常規(guī)檢查每6-12個月或臨床懷疑疾病轉(zhuǎn)化時需復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)檢測，尤其針對高風(fēng)險患者需縮短間隔。通過二代測序（NGS）定期檢測TP53、ASXL1等高頻突變基因的變異等位基因頻率（VAF），預(yù)測克隆演變趨勢。骨髓穿刺與活檢長期輸血患者需每3-6個月監(jiān)測血清鐵蛋白、肝功能及心臟MRI（若鐵過載風(fēng)險高），指導(dǎo)祛鐵治療調(diào)整。鐵蛋白與臟器功能評估01020403分子標(biāo)志物動態(tài)跟蹤復(fù)發(fā)與進展識別血象持續(xù)惡化血紅蛋白<80g/L、中性粒細(xì)胞<0.5×10?/L或血小板<50×10?/L進行性下降，提示可能進展至急性髓系白血?。ˋML）。骨髓原始細(xì)胞比例升高原始細(xì)胞≥5%或較基線增加≥50%時需警惕疾病轉(zhuǎn)化，結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)檢測免疫表型異常進一步確認(rèn)。新發(fā)細(xì)胞遺傳學(xué)異常出現(xiàn)復(fù)雜核型、-7/7q-或TP53突變等高風(fēng)險遺傳學(xué)改變，即使血象穩(wěn)定也需升級治療策略。臨床癥狀變化不明原因發(fā)熱、骨痛、肝脾腫大或髓外浸潤表現(xiàn)，可能提示疾病進展需緊急評估。指導(dǎo)患者每日體溫監(jiān)測、避免