免疫治療在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的策略優(yōu)化演講人04/免疫治療面臨的核心挑戰(zhàn)03/現(xiàn)有免疫治療策略及局限性02/引言01/免疫治療在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的策略優(yōu)化06/臨床轉(zhuǎn)化與未來展望05/策略優(yōu)化的關(guān)鍵方向目錄07/結(jié)語01免疫治療在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的策略優(yōu)化02引言引言兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤（Neuroblastoma,NB）是起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞的胚胎性惡性腫瘤，占兒童所有惡性腫瘤的8%-10%，且在嬰兒期惡性腫瘤中占比高達(dá)15%。其臨床異質(zhì)性極強(qiáng)：低危患兒通過手術(shù)±化療即可治愈，而高?；純杭词菇邮芏鄬W(xué)科綜合治療（包括手術(shù)、化療、放療、自體干細(xì)胞移植等），5年無事件生存率仍不足50%，復(fù)發(fā)/難治患兒的預(yù)后更差。傳統(tǒng)治療手段的瓶頸，使得探索新的治療策略成為必然。免疫治療通過激活或增強(qiáng)機(jī)體自身免疫系統(tǒng)識別并殺傷腫瘤細(xì)胞，為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療帶來了突破性希望。然而，作為實(shí)體瘤免疫治療的“難點(diǎn)領(lǐng)域”，神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤微環(huán)境免疫抑制性強(qiáng)、腫瘤抗原免疫原性低、兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育特殊性等問題，仍制約著免疫治療的療效。因此，優(yōu)化免疫治療策略、實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)高效且安全”的治療目標(biāo)，已成為當(dāng)前兒童腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與核心任務(wù)。引言作為一名長期深耕于兒童腫瘤臨床與基礎(chǔ)研究的工作者，我在見證免疫治療為部分患兒帶來生存獲益的同時(shí)，也深刻認(rèn)識到其面臨的挑戰(zhàn)。本文將結(jié)合當(dāng)前研究進(jìn)展與臨床實(shí)踐，系統(tǒng)梳理神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的現(xiàn)有策略、分析關(guān)鍵瓶頸，并深入探討策略優(yōu)化的方向與路徑。03現(xiàn)有免疫治療策略及局限性現(xiàn)有免疫治療策略及局限性神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的發(fā)展歷經(jīng)了從“非特異性免疫激活”到“靶向抗原特異性免疫應(yīng)答”的演進(jìn)，目前已涵蓋單克隆抗體、CAR-T細(xì)胞治療、腫瘤疫苗、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等多種策略。盡管部分療法已進(jìn)入臨床應(yīng)用，但其療效仍受限于腫瘤與免疫系統(tǒng)的復(fù)雜相互作用。1GD2靶向抗體治療：從非特異性到修飾優(yōu)化GD2（神經(jīng)節(jié)苷脂GD2）是神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞表面高度表達(dá)的特異性抗原，正常組織僅限于外周感覺神經(jīng)、黑色素細(xì)胞等，且表達(dá)水平極低，被譽(yù)為“最理想的腫瘤靶點(diǎn)”之一。基于此，抗GD2單克隆抗體成為神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的基石。-第一代抗GD2抗體：代表藥物為dinutuximab（ch14.18），為鼠源IgG3抗體，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）、補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）及抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用（ADCP）殺傷腫瘤細(xì)胞。2015年，dinutuximab聯(lián)合GM-CSF、IL-2的方案（COGANBL0032研究）使高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒5年無事件生存率從46%提升至66%，成為首個(gè)被FDA批準(zhǔn)用于高危NB的免疫治療藥物。然而，其鼠源特性導(dǎo)致的免疫原性（約30%患兒產(chǎn)生抗抗體）、較強(qiáng)的神經(jīng)毒性（疼痛、毛細(xì)血管滲漏綜合征發(fā)生率達(dá)80%以上）及血液學(xué)毒性，顯著限制了臨床應(yīng)用。1GD2靶向抗體治療：從非特異性到修飾優(yōu)化-第二代抗GD2抗體：通過人源化或Fc段修飾優(yōu)化療效與安全性。如humanized14.18（hu14.18-K322A）通過Fc段K322A突變增強(qiáng)ADCC效應(yīng)，同時(shí)降低CDC相關(guān)毒性；mogamulizumab為CC趨化因子受體4（CCR4）靶向抗體，雖非直接抗GD2，但可通過清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）解除免疫抑制，與抗GD2抗體聯(lián)合可增強(qiáng)療效。然而，這些改良仍未能完全解決腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制問題，如Tregs浸潤、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）擴(kuò)增等，導(dǎo)致部分患兒仍出現(xiàn)原發(fā)或繼發(fā)耐藥。2CAR-T細(xì)胞治療：實(shí)體瘤微環(huán)境下的“進(jìn)退兩難”嵌合抗原受體T（CAR-T）細(xì)胞治療通過基因工程技術(shù)改造患者自身T細(xì)胞，使其表達(dá)靶向GD2等腫瘤抗原的CAR，實(shí)現(xiàn)特異性殺傷。盡管CAR-T在血液腫瘤中取得突破，但在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中仍面臨多重挑戰(zhàn)：-靶點(diǎn)選擇與抗原逃逸：GD2CAR-T細(xì)胞在早期臨床試驗(yàn)（如COGADVL1421）中顯示出一定療效，客觀緩解率（ORR）約30%-50%，但緩解持續(xù)時(shí)間有限。其核心瓶頸在于：①腫瘤抗原異質(zhì)性——部分腫瘤細(xì)胞GD2表達(dá)缺失或下調(diào)，導(dǎo)致CAR-T“漏殺”；②CAR-T細(xì)胞在TME中的耗竭——神經(jīng)母細(xì)胞瘤TME富含抑制性細(xì)胞因子（如TGF-β、IL-10）和免疫細(xì)胞（如TAMs、MDSCs），可誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞分化為耗竭表型（PD-1+TIM-3+LAG-3+），失去殺傷功能。2CAR-T細(xì)胞治療：實(shí)體瘤微環(huán)境下的“進(jìn)退兩難”-浸潤與遷移障礙：實(shí)體瘤致密的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）及血管結(jié)構(gòu)阻礙CAR-T細(xì)胞浸潤至腫瘤核心部位。研究顯示，神經(jīng)母細(xì)胞瘤瘤內(nèi)CAR-T細(xì)胞浸潤率不足外周血給藥量的10%，且多分布于腫瘤邊緣，難以實(shí)現(xiàn)對腫瘤的“深度清除”。-神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)：GD2在神經(jīng)組織中的低表達(dá)可能導(dǎo)致“on-target,off-tumor”毒性，如2016年一項(xiàng)GD2CAR-T臨床試驗(yàn)中，1例患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性（腦?。罱K導(dǎo)致死亡。3腫瘤疫苗與免疫檢查點(diǎn)抑制劑：激活天然免疫的“雙刃劍”-腫瘤疫苗：通過遞送腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）或新抗原（neoantigens），激活機(jī)體特異性T細(xì)胞應(yīng)答。神經(jīng)母細(xì)胞瘤疫苗主要包括：①多肽疫苗（如GD2/GD3多肽）、②樹突狀細(xì)胞（DC）疫苗（負(fù)載腫瘤抗原的DC細(xì)胞）、③mRNA疫苗（編碼GD2、PHOX2B等抗原）。然而，神經(jīng)母細(xì)胞瘤新抗原負(fù)荷較低（平均<1個(gè)突變/Mb），且TME中DC細(xì)胞成熟障礙，導(dǎo)致疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答較弱，單藥療效有限。-免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）：通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性通路，解除T細(xì)胞“剎車”。然而，神經(jīng)母細(xì)胞瘤PD-L1表達(dá)率低（約15%-30%），且TME中Tregs占比高（可占浸潤淋巴細(xì)胞的30%以上），導(dǎo)致ICIs單藥治療ORR不足10%。盡管聯(lián)合抗GD2抗體或化療可部分提升療效，但兒童患者中免疫相關(guān)不良事件（irAEs，如免疫性肺炎、結(jié)腸炎）發(fā)生率顯著高于成人，限制了其廣泛應(yīng)用。04免疫治療面臨的核心挑戰(zhàn)免疫治療面臨的核心挑戰(zhàn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的療效瓶頸，本質(zhì)上是腫瘤細(xì)胞“逃避免疫監(jiān)視”與機(jī)體“免疫應(yīng)答缺陷”共同作用的結(jié)果。深入解析這些挑戰(zhàn)，是制定優(yōu)化策略的前提。1腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性：免疫細(xì)胞的“圍剿戰(zhàn)場”神經(jīng)母細(xì)胞瘤TME是高度免疫抑制性的“冷微環(huán)境”，主要表現(xiàn)為：-免疫抑制性細(xì)胞浸潤：Tregs通過分泌IL-10、TGF-β抑制效應(yīng)T細(xì)胞功能；MDSCs通過精氨酸酶1（ARG1）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸、產(chǎn)生一氧化氮（NO）抑制T細(xì)胞增殖；腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）多極化為M2型，分泌IL-10、VEGF促進(jìn)腫瘤血管生成和免疫逃逸。-代謝競爭與營養(yǎng)剝奪：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1），大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸，導(dǎo)致TME中葡萄糖耗竭、乳酸堆積，抑制T細(xì)胞氧化磷酸化代謝；色氨酸代謝酶IDO、TDO的過度表達(dá)，消耗色氨酸并產(chǎn)生犬尿氨酸，激活T細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激通路，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。1腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性：免疫細(xì)胞的“圍剿戰(zhàn)場”-物理屏障與ECM重塑：神經(jīng)母細(xì)胞瘤瘤內(nèi)富含成纖維細(xì)胞，分泌大量膠原、纖連蛋白等ECM成分，形成致密的“纖維基質(zhì)屏障”，阻礙免疫細(xì)胞浸潤；同時(shí)，ECM中的層粘連蛋白、纖維連接蛋白可通過整合素信號通路抑制T細(xì)胞活化。2腫瘤抗原的異質(zhì)性與免疫原性低下：“靶點(diǎn)”的不確定性-抗原表達(dá)異質(zhì)性：同一患者的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶（如骨髓、骨）、甚至同一病灶的不同區(qū)域，GD2、PHOX2B、ALK等抗原的表達(dá)水平均存在顯著差異。這種“空間異質(zhì)性”導(dǎo)致靶向單一抗原的免疫治療（如抗GD2抗體、GD2CAR-T）難以清除所有腫瘤細(xì)胞，易復(fù)發(fā)。-新抗原負(fù)荷低：神經(jīng)母細(xì)胞瘤的突變頻率顯著成人實(shí)體瘤（如肺癌、黑色素瘤），全外顯子測序顯示其腫瘤突變負(fù)荷（TMB）平均<1個(gè)突變/Mb，可被MHC分子呈遞的新抗原數(shù)量極少，難以激活高效特異的T細(xì)胞應(yīng)答。-抗原呈遞缺陷：神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)下調(diào)（約40%-60%的患者），且抗原處理相關(guān)transporter（TAP）表達(dá)缺失，導(dǎo)致腫瘤抗原無法有效呈遞給CD8+T細(xì)胞，逃逸細(xì)胞免疫識別。1233兒童患者的特殊性：“小身體”的“大差異”-免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟：兒童T細(xì)胞庫多樣性低于成人，胸腺輸出功能活躍但naiveT細(xì)胞比例高，免疫記憶形成能力較弱；同時(shí)，兒童Tregs功能較成人活躍，天然免疫抑制傾向更強(qiáng)，可能導(dǎo)致免疫治療應(yīng)答低下。-治療相關(guān)毒性風(fēng)險(xiǎn)：兒童處于生長發(fā)育關(guān)鍵期，化療、放療等傳統(tǒng)治療已對器官功能（如心臟、內(nèi)分泌）造成潛在損傷；免疫治療可能疊加毒性，如抗GD2抗體的神經(jīng)毒性可能影響神經(jīng)發(fā)育，CAR-T治療的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）可能誘發(fā)多器官功能障礙，需更精細(xì)的劑量控制與毒性管理。-個(gè)體化治療難度大：兒童腫瘤樣本獲取困難（如穿刺取材量少），且患兒對反復(fù)有創(chuàng)操作的耐受性差，導(dǎo)致動(dòng)態(tài)監(jiān)測腫瘤抗原表達(dá)、TME狀態(tài)等指標(biāo)受限，難以實(shí)現(xiàn)真正的“個(gè)體化精準(zhǔn)治療”。05策略優(yōu)化的關(guān)鍵方向策略優(yōu)化的關(guān)鍵方向針對上述挑戰(zhàn)，神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的優(yōu)化需圍繞“增強(qiáng)特異性、克服抑制性、提升安全性”三大核心，從靶點(diǎn)選擇、聯(lián)合治療、細(xì)胞工程、個(gè)體化方案等多維度協(xié)同推進(jìn)。4.1靶點(diǎn)選擇與修飾的精細(xì)化：從“單一靶點(diǎn)”到“多靶點(diǎn)協(xié)同”-新型腫瘤抗原的挖掘與驗(yàn)證：除GD2外，神經(jīng)母細(xì)胞瘤高表達(dá)的其他抗原（如B7-H3、CD171、PHOX2B、ALK突變蛋白）正成為新的研究熱點(diǎn)。例如，B7-H3在90%以上的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中高表達(dá)，且與不良預(yù)后相關(guān)，抗B7-H3CAR-T細(xì)胞在臨床前模型中顯示出強(qiáng)效抗腫瘤活性；PHOX2B是神經(jīng)母細(xì)胞瘤的特異性轉(zhuǎn)錄因子，其突變肽段可作為新抗原來源，用于個(gè)性化疫苗開發(fā)。通過單細(xì)胞測序、蛋白質(zhì)組學(xué)等技術(shù)，系統(tǒng)解析不同抗原在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)譜與免疫原性，可篩選出“高特異性、高表達(dá)、低脫靶”的理想靶點(diǎn)。策略優(yōu)化的關(guān)鍵方向-雙特異性/多特異性CAR-T設(shè)計(jì)：針對抗原異質(zhì)性，構(gòu)建靶向兩種抗原（如GD2+CD171）的CAR-T細(xì)胞，或同時(shí)靶向腫瘤抗原與免疫檢查點(diǎn)（如GD2-CAR-PD-1scFv）的“armoredCAR-T”，可降低抗原逃逸風(fēng)險(xiǎn)，并增強(qiáng)T細(xì)胞在TME中的持久性。例如，臨床前研究顯示，GD2/CD171雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞對GD2低表達(dá)腫瘤細(xì)胞仍保持殺傷活性，且體內(nèi)浸潤能力顯著優(yōu)于單靶點(diǎn)CAR-T。-Fc段工程化優(yōu)化抗體效應(yīng)功能：通過抗GD2抗體的Fc段修飾（如LALA突變降低CDC效應(yīng)、G236A突變增強(qiáng)ADCC效應(yīng)），可在保留腫瘤殺傷活性的同時(shí)，減輕神經(jīng)毒性；此外，半衰期延長技術(shù)（如PEG化、FcRn融合蛋白）可減少給藥頻次，提升患兒依從性。2聯(lián)合治療方案的協(xié)同設(shè)計(jì)：打破“免疫抑制壁壘”-免疫治療與化療/放療的序貫聯(lián)合：化療藥物（如環(huán)磷酰胺、順鉑）可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原（如ATP、HMGB1），激活DC細(xì)胞成熟，為免疫治療“預(yù)熱”；同時(shí)，化療可清除免疫抑制性細(xì)胞（如MDSCs、Tregs），重塑TME。放療通過局部產(chǎn)生“遠(yuǎn)端效應(yīng)”（abscopaleffect），增強(qiáng)腫瘤抗原釋放，并促進(jìn)T細(xì)胞浸潤，與免疫治療具有協(xié)同作用。例如，COGANBL1531研究顯示，大劑量化療序貫GD2抗體聯(lián)合IL-2，可使高危NB患兒3年無事件生存率提升至72%。-免疫治療與靶向藥物的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”：神經(jīng)母細(xì)胞瘤常見的驅(qū)動(dòng)基因（如ALK、MYCN、ALK）是靶向治療的重要靶點(diǎn)。ALK抑制劑（如Lorlatinib）可抑制腫瘤增殖，減少免疫抑制性細(xì)胞因子分泌，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞浸潤；MYCN抑制劑（如BET抑制劑JQ1）可下調(diào)PD-L1表達(dá)，解除T細(xì)胞抑制。此外，抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）可改善腫瘤乏氧狀態(tài)，減少ECM沉積，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤。2聯(lián)合治療方案的協(xié)同設(shè)計(jì)：打破“免疫抑制壁壘”-免疫檢查點(diǎn)抑制劑的“精準(zhǔn)應(yīng)用”：針對PD-L1低表達(dá)但Tregs高浸潤的患者，聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如Ipilimumab）可清除Tregs；針對TIM-3高表達(dá)的耗竭T細(xì)胞，聯(lián)合TIM-3抑制劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能。為減少irAEs，可采用“局部給藥”（如瘤內(nèi)注射ICIs）或“間歇給藥”策略，通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清細(xì)胞因子及T細(xì)胞亞群變化，優(yōu)化用藥時(shí)機(jī)與劑量。3細(xì)胞治療產(chǎn)品的工程化改良：打造“超級免疫細(xì)胞”-CAR-T細(xì)胞的“功能增強(qiáng)”：①共刺激分子優(yōu)化：將傳統(tǒng)的CD28共刺激域替換為4-1BB或ICOS，可增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在TME中的持久性；②細(xì)胞因子基因修飾：在CAR-T細(xì)胞中分泌IL-15、IL-7等細(xì)胞因子，促進(jìn)自身增殖并抵抗耗竭；③代謝重編程：通過過表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1或線粒體轉(zhuǎn)錄因子TFAM，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞在低糖、乏氧TME中的代謝適應(yīng)能力。-新型免疫細(xì)胞平臺的開發(fā)：除CAR-T外，CAR-NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞）憑借“無需HLG配型、低細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)、可分泌多種細(xì)胞因子”等優(yōu)勢，正成為神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的新方向。例如，GD2CAR-NK細(xì)胞在臨床前模型中可有效清除腫瘤，且無明顯神經(jīng)毒性；CAR-M細(xì)胞（改造巨噬細(xì)胞）可吞噬腫瘤細(xì)胞并呈遞抗原，激活適應(yīng)性免疫，形成“免疫記憶”。3細(xì)胞治療產(chǎn)品的工程化改良：打造“超級免疫細(xì)胞”-局部給藥與遞送系統(tǒng)優(yōu)化：為解決CAR-T細(xì)胞浸潤障礙，可開發(fā)“局部給藥裝置”（如腫瘤內(nèi)注射、動(dòng)脈介入灌注），提高瘤內(nèi)藥物濃度；同時(shí)，利用納米載體（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）包裹CAR-T細(xì)胞或免疫刺激因子，實(shí)現(xiàn)靶向遞送，減少全身毒性。例如，負(fù)載IL-12的納米粒聯(lián)合GD2CAR-T細(xì)胞，可通過局部高濃度IL-2激活NK細(xì)胞，協(xié)同清除腫瘤。4.4個(gè)體化治療策略的精準(zhǔn)實(shí)施：從“群體治療”到“一人一策”-基于多組學(xué)分析的分子分型：通過全基因組測序（WGS）、轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）、蛋白組學(xué)等技術(shù)，解析患者的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、新抗原譜、TME免疫細(xì)胞浸潤特征（如Tregs/CD8+T細(xì)胞比值），構(gòu)建“免疫治療響應(yīng)預(yù)測模型”。例如，MYCN擴(kuò)增、TMB低的患者可能對ICIs不敏感，而新抗原負(fù)荷高、T細(xì)胞浸潤豐富的患者更可能從CAR-T治療中獲益。3細(xì)胞治療產(chǎn)品的工程化改良：打造“超級免疫細(xì)胞”-動(dòng)態(tài)監(jiān)測與實(shí)時(shí)調(diào)整：利用液體活檢技術(shù)（ctDNA、外泌體）動(dòng)態(tài)監(jiān)測腫瘤抗原表達(dá)、耐藥突變及免疫應(yīng)答狀態(tài)，及時(shí)調(diào)整治療方案。例如，若檢測到GD2表達(dá)下調(diào)，可切換為B7-H3CAR-T治療；若出現(xiàn)T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物（PD-1、TIM-3）高表達(dá)，可聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。-個(gè)體化疫苗與TCR-T細(xì)胞治療：針對具有高特異性新抗原的患者，通過mRNA疫苗或DC疫苗激活自身T細(xì)胞；對于T細(xì)胞浸潤不足的患者，可分離腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），體外擴(kuò)增后回輸，或通過TCR-T技術(shù)改造T細(xì)胞，使其識別腫瘤特異性抗原。盡管這些技術(shù)成本較高且操作復(fù)雜，但隨著基因測序與細(xì)胞制備技術(shù)的進(jìn)步，其在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中的應(yīng)用前景廣闊。06臨床轉(zhuǎn)化與未來展望臨床轉(zhuǎn)化與未來展望神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療的優(yōu)化，不僅依賴于基礎(chǔ)研究的突破，更需要“基礎(chǔ)-臨床-產(chǎn)業(yè)”的協(xié)同創(chuàng)新，以及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的緊密合作。當(dāng)前，全球已有超過200項(xiàng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤免疫治療相