共刺激分子CD28優(yōu)化方案演講人2025-12-1101ONE共刺激分子CD28優(yōu)化方案

共刺激分子CD28優(yōu)化方案1引言：CD28在免疫應(yīng)答中的核心地位與優(yōu)化需求在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的精密調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，T細(xì)胞的激活是免疫防御的核心環(huán)節(jié)。T細(xì)胞的有效激活依賴于雙信號(hào)學(xué)說：第一信號(hào)由T細(xì)胞受體（TCR）與抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面的MHC-抗原肽復(fù)合物結(jié)合提供，決定免疫應(yīng)答的特異性；第二信號(hào)則由共刺激分子介導(dǎo)，決定免疫應(yīng)答的強(qiáng)度、持續(xù)性及功能方向。作為最經(jīng)典、最關(guān)鍵的共刺激分子，CD28通過與APC表面的CD80（B7-1）或CD86（B7-2）結(jié)合，為T細(xì)胞提供不可或缺的共刺激信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖、存活、細(xì)胞因子分泌及分化效應(yīng)功能。在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，CD28信號(hào)異常與多種疾病密切相關(guān)：在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過下調(diào)CD80/CD86表達(dá)或誘導(dǎo)T細(xì)胞CD28表達(dá)缺失，導(dǎo)致T細(xì)胞“無能”，這是腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制；在自身免疫性疾病中，

共刺激分子CD28優(yōu)化方案異常持續(xù)的CD28信號(hào)可過度激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，引發(fā)組織損傷；而在器官移植中，CD28信號(hào)的過度激活是移植排斥反應(yīng)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。因此，靶向CD28的調(diào)控策略——包括激動(dòng)劑（增強(qiáng)免疫應(yīng)答）和拮抗劑（抑制免疫應(yīng)答）——已成為免疫治療的重要研究方向，涵蓋腫瘤免疫、自身免疫病治療及移植耐受誘導(dǎo)等多個(gè)領(lǐng)域。然而，盡管CD28的重要性已明確，現(xiàn)有靶向治療仍面臨諸多挑戰(zhàn)：CD28激動(dòng)劑在增強(qiáng)抗腫瘤免疫的同時(shí)，易引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重不良反應(yīng)；CD28拮抗劑在抑制排斥反應(yīng)時(shí)，可能因信號(hào)特異性不足導(dǎo)致過度免疫抑制；此外，傳統(tǒng)遞送系統(tǒng)難以實(shí)現(xiàn)對(duì)CD28信號(hào)的時(shí)空精準(zhǔn)調(diào)控，限制了療效與安全性的平衡。這些臨床痛點(diǎn)提示我們：CD28的靶向調(diào)控亟需從“簡單激活/阻斷”向“精準(zhǔn)優(yōu)化”升級(jí)?；诖?，本文將從CD28的結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)分析當(dāng)前靶向治療的局限，并從結(jié)構(gòu)改造、聯(lián)合策略、遞送系統(tǒng)優(yōu)化三個(gè)維度，提出CD28的全面優(yōu)化方案，為免疫治療的精準(zhǔn)化發(fā)展提供新思路。

共刺激分子CD28優(yōu)化方案2CD28的結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)：優(yōu)化方案的理論支撐深入理解CD28的分子結(jié)構(gòu)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，是設(shè)計(jì)優(yōu)化方案的前提。CD28屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）成員，其結(jié)構(gòu)與功能具有高度的生物學(xué)特異性，這為精準(zhǔn)調(diào)控提供了天然靶點(diǎn)。02ONE1CD28的分子結(jié)構(gòu)與分布

1CD28的分子結(jié)構(gòu)與分布CD28基因位于人染色體2q33，編碼一種含220個(gè)氨基酸的I型跨膜糖蛋白，其結(jié)構(gòu)可分為三個(gè)功能域：2.1.1胞外結(jié)構(gòu)域（ExtracellularDomain,ECD）胞外結(jié)構(gòu)域含102個(gè)氨基酸，形成典型的IgV樣折疊，這是與配體CD80/CD86結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域。ECD包含兩個(gè)N-糖基化位點(diǎn)（Asn58和Asn75），糖基化修飾不僅影響CD28的穩(wěn)定性，還參與調(diào)節(jié)與配體的親和力。值得注意的是，CD28與CD80/CD86的結(jié)合具有“二聚體特性”：CD28以同源二聚體形式存在，每個(gè)單體可結(jié)合一個(gè)CD80/CD86分子，這種“2:2”的結(jié)合模式增強(qiáng)了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。

1CD28的分子結(jié)構(gòu)與分布2.1.2跨膜結(jié)構(gòu)域（TransmembraneDomain,TMD）跨膜結(jié)構(gòu)域含21個(gè)氨基酸，以α-螺旋形式嵌入細(xì)胞膜，主要功能是錨定CD28于細(xì)胞膜表面，并參與二聚化形成的穩(wěn)定。研究表明，跨膜結(jié)構(gòu)域的某些氨基酸突變（如Gly83→Ala）可破壞二聚化，導(dǎo)致共刺激信號(hào)顯著減弱。2.1.3胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（IntracellularDomain,ICD）胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域含97個(gè)氨基酸，是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心區(qū)域，包含兩個(gè)關(guān)鍵的酪氨酸基序：YMNM（Tyr170-Met171-Asn172-Met173）和MVK（Met183-Val184-Lys185）。其中，YMNM是PI3K、Grb2等信號(hào)分子的結(jié)合位點(diǎn)，而MVK則參與Lck等酪氨酸激酶的招募。這兩個(gè)基序的磷酸化狀態(tài)決定CD28信號(hào)的下游走向，例如PI3K的激活可促進(jìn)Akt通路，增強(qiáng)T細(xì)胞存活與代謝重編程。

1CD28的分子結(jié)構(gòu)與分布在組織分布上，CD28特異性表達(dá)于T細(xì)胞（包括CD4?輔助T細(xì)胞和CD8?細(xì)胞毒性T細(xì)胞）、部分調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）及NK細(xì)胞亞群，這種表達(dá)譜為靶向治療的特異性提供了基礎(chǔ)——通過調(diào)控特定免疫細(xì)胞亞群的CD28信號(hào)，可實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫應(yīng)答的精準(zhǔn)干預(yù)。03ONE2CD28的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制

2CD28的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制CD28的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是一個(gè)多分子參與的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其核心作用是“增強(qiáng)TCR信號(hào)并拓展下游功能通路”：

2.1與TCR信號(hào)的協(xié)同作用當(dāng)TCR識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合物后，Lck磷酸化CD3鏈的ITAM基序，啟動(dòng)第一信號(hào)；同時(shí)，CD28與CD80/CD86結(jié)合，通過其胞內(nèi)YMNM基序招募PI3K，催化PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，激活A(yù)kt通路。Akt可磷酸化下游多個(gè)靶點(diǎn)，包括：-抑制GSK-3β，促進(jìn)c-Myc和cyclinD表達(dá)，加速T細(xì)胞周期進(jìn)程；-磷酸化BAD，抑制其促凋亡功能，增強(qiáng)T細(xì)胞存活；-激活mTOR通路，促進(jìn)糖酵解、脂肪酸合成等代謝過程，為T細(xì)胞增殖提供能量支持。此外，CD28信號(hào)還可通過Grb2-SOS-Ras通路激活MAPK通路，促進(jìn)IL-2等細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄。這種“TCR+CD28”雙信號(hào)的協(xié)同，使T細(xì)胞從“無能狀態(tài)”轉(zhuǎn)化為“完全激活狀態(tài)”。

2.2對(duì)T細(xì)胞分化的調(diào)控STEP1STEP2STEP3STEP4CD28信號(hào)強(qiáng)度直接影響T細(xì)胞亞群分化：-在適度CD28信號(hào)下，初始T細(xì)胞向Th1、Th2效應(yīng)細(xì)胞分化，促進(jìn)IFN-γ、IL-4等細(xì)胞因子分泌；-在強(qiáng)CD28信號(hào)下，T細(xì)胞向Th17分化，參與炎癥反應(yīng)；-在Treg中，CD28信號(hào)可維持FOXP3表達(dá)，增強(qiáng)其抑制功能，但過強(qiáng)信號(hào)可能導(dǎo)致Treg功能紊亂，誘發(fā)自身免疫。

2.3與免疫檢查點(diǎn)分子的交互作用CD28信號(hào)與免疫檢查點(diǎn)分子（如CTLA-4、PD-1）存在動(dòng)態(tài)平衡：CTLA-4與CD28競爭結(jié)合CD80/CD86，且親和力更高（約為CD28的10-20倍），發(fā)揮“免疫剎車”作用；PD-1則通過抑制TCR和CD28下游信號(hào)，抑制T細(xì)胞功能。這種平衡提示：CD28優(yōu)化需考慮與檢查點(diǎn)分子的協(xié)同調(diào)控，避免單一靶點(diǎn)干預(yù)導(dǎo)致失衡。2.3CD28與配體CD80/CD86的相互作用特點(diǎn)CD80和CD86均為CD28的配體，但表達(dá)模式與功能存在差異：CD80主要在成熟DC、活化的B細(xì)胞中表達(dá)，誘導(dǎo)較慢但持續(xù)時(shí)間長；CD86在未成熟DC、活化T細(xì)胞中組成性表達(dá)，誘導(dǎo)迅速但持續(xù)時(shí)間短。兩者與CD28的結(jié)合具有以下特點(diǎn)：

3.1親和力與動(dòng)力學(xué)差異CD86與CD28的解離常數(shù)（Kd）約為4μM，CD80與CD28的Kd約為2μM，即CD80親和力略高，但CD86的“快速表達(dá)”使其在免疫應(yīng)答早期發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3.2競爭性結(jié)合與內(nèi)化調(diào)控CTLA-4與CD80/CD86結(jié)合后，可誘導(dǎo)配體-受體復(fù)合物內(nèi)化降解，減少CD28可結(jié)合的配體數(shù)量，這種“配體內(nèi)化”機(jī)制是CTLA-4抑制CD28信號(hào)的重要途徑。

3.3組織分布與可及性在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞及髓系抑制細(xì)胞（MDSC）常高表達(dá)CD80/CD86，但多為“非功能性”形式（如可溶性CD80/CD86或膜結(jié)合型但空間構(gòu)象異常）；而在移植器官中，APC表面的CD80/CD86表達(dá)水平與排斥反應(yīng)強(qiáng)度正相關(guān)。這些差異提示：CD28優(yōu)化需針對(duì)不同疾病微環(huán)境，設(shè)計(jì)具有組織/細(xì)胞特異性的干預(yù)策略。

3.3組織分布與可及性當(dāng)前CD28靶向治療的局限與挑戰(zhàn)盡管CD28靶向治療已在臨床中取得一定進(jìn)展，但受限于對(duì)CD28信號(hào)認(rèn)識(shí)的不足和技術(shù)手段的限制，現(xiàn)有策略仍存在諸多亟待解決的問題。這些局限不僅影響了療效，更可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，成為推動(dòng)優(yōu)化方案研發(fā)的直接動(dòng)力。04ONE1CD28激動(dòng)劑的過度激活風(fēng)險(xiǎn)

1CD28激動(dòng)劑的過度激活風(fēng)險(xiǎn)CD28激動(dòng)劑（如抗CD28單抗、CD28激動(dòng)性融合蛋白）通過模擬配體作用，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤免疫。然而，其臨床應(yīng)用面臨“雙刃劍”效應(yīng)：

1.1細(xì)胞因子風(fēng)暴（CytokineStorm）2006年，TGN1412（一種抗CD28單抗）在I期臨床試驗(yàn)中引發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴，6名受試者出現(xiàn)多器官功能衰竭，險(xiǎn)些造成致命后果。后續(xù)研究表明，TGN1412的Fc段可介導(dǎo)CD28交聯(lián)，導(dǎo)致T細(xì)胞非特異性、大規(guī)模激活，釋放大量IL-6、TNF-α、IFN-γ等促炎因子。這一事件暴露了CD28激動(dòng)劑“系統(tǒng)性過度激活”的風(fēng)險(xiǎn)——由于CD28廣泛表達(dá)于T細(xì)胞亞群，激動(dòng)劑難以區(qū)分腫瘤特異性T細(xì)胞和自身反應(yīng)性T細(xì)胞，易引發(fā)全身性免疫紊亂。

1.2自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)在腫瘤治療中，CD28激動(dòng)劑可能打破免疫耐受，激活自身反應(yīng)性T細(xì)胞，誘發(fā)或加重自身免疫病。例如，黑色素瘤患者使用CD28激動(dòng)劑后，部分病例出現(xiàn)白癜風(fēng)、甲狀腺炎等自身免疫不良反應(yīng)，這與CD28信號(hào)增強(qiáng)導(dǎo)致的自身抗原識(shí)別增強(qiáng)密切相關(guān)。

1.3T細(xì)胞耗竭與功能障礙長期、強(qiáng)效的CD28信號(hào)可能導(dǎo)致T細(xì)胞“過度激活耗竭”：高強(qiáng)度的PI3K-Akt通路持續(xù)激活可加速T細(xì)胞端?？s短，促進(jìn)細(xì)胞衰老；同時(shí)，持續(xù)的CD28信號(hào)上調(diào)PD-1等抑制性受體，導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，反而削弱抗腫瘤效果。05ONE2CD28拮抗劑的脫靶效應(yīng)與療效不足

2CD28拮抗劑的脫靶效應(yīng)與療效不足CD28拮抗劑（如CTLA-4-Ig融合蛋白、抗CD28單抗）通過阻斷CD28-CD80/CD86相互作用，抑制過度免疫應(yīng)答，主要用于自身免疫病和移植排斥反應(yīng)。但其臨床應(yīng)用同樣面臨局限：

2.1脫靶效應(yīng)與過度免疫抑制現(xiàn)有CD28拮抗劑多為“全局性阻斷”，不僅抑制病理性免疫應(yīng)答，也抑制生理性免疫防御。例如，CTLA-4-Ig（阿巴西普）在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中，雖可緩解關(guān)節(jié)癥狀，但增加感染風(fēng)險(xiǎn)（如呼吸道感染、尿路感染），這與其抑制了CD28介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，削弱了抗感染免疫有關(guān)。此外，CTLA-4-Ig對(duì)CD80/CD86的親和力高于CD28，可能導(dǎo)致“配體劫持”，影響其他共刺激分子（如ICOS）的功能。

2.2組織特異性不足在器官移植中，排斥反應(yīng)主要發(fā)生在移植局部，但全身性給藥的CD28拮抗劑難以在移植部位形成有效藥物濃度，而外周血中的過度抑制又增加感染風(fēng)險(xiǎn)。例如，抗CD28單抗（如FR104）雖可阻斷T細(xì)胞活化，但對(duì)組織浸潤性T細(xì)胞的抑制效果有限，導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。

2.3對(duì)Treg功能的潛在干擾Treg依賴CD28信號(hào)維持FOXP3表達(dá)和抑制功能，CD28拮抗劑可能影響Treg的發(fā)育與功能，打破免疫抑制與免疫激活的平衡。例如，在小鼠移植模型中，抗CD28抗體治療可導(dǎo)致Treg數(shù)量減少，反而加劇排斥反應(yīng)。06ONE3信號(hào)調(diào)控的時(shí)空特異性缺失

3信號(hào)調(diào)控的時(shí)空特異性缺失免疫應(yīng)答具有嚴(yán)格的時(shí)空動(dòng)態(tài)性：在抗感染免疫中，CD28信號(hào)需在APC與T細(xì)胞免疫突觸處短暫、局部激活；而在移植耐受中，需在特定時(shí)間窗口（如移植后早期）進(jìn)行持續(xù)性抑制?，F(xiàn)有CD28靶向策略難以實(shí)現(xiàn)這種“精準(zhǔn)調(diào)控”：

3.1時(shí)間特異性不足無論是激動(dòng)劑還是拮抗劑，傳統(tǒng)給藥方式（靜脈注射、皮下注射）難以根據(jù)疾病進(jìn)程動(dòng)態(tài)調(diào)整信號(hào)強(qiáng)度。例如，在腫瘤治療中，早期需要強(qiáng)CD28信號(hào)激活T細(xì)胞，后期需避免過度激活導(dǎo)致耗竭，但現(xiàn)有藥物無法實(shí)現(xiàn)“先強(qiáng)后弱”的時(shí)序調(diào)控。

3.2空間特異性不足CD28信號(hào)的發(fā)揮依賴于“免疫突觸”——T細(xì)胞與APC形成的緊密接觸區(qū)域，直徑約1-2μm?，F(xiàn)有藥物難以在免疫突觸處富集，導(dǎo)致信號(hào)在細(xì)胞外彌散，不僅效率低下，還可能激活非目標(biāo)細(xì)胞。例如，抗CD28單抗的Fc段可與FcγR結(jié)合，被吞噬細(xì)胞清除，降低到達(dá)免疫突觸的藥物濃度。07ONE4遞送系統(tǒng)的效率與安全性問題

4遞送系統(tǒng)的效率與安全性問題遞送系統(tǒng)是連接藥物與靶點(diǎn)的橋梁，現(xiàn)有CD28靶向藥物的遞送策略存在明顯缺陷：

4.1非靶向性遞送傳統(tǒng)小分子抗體、融合蛋白通過血液循環(huán)全身分布，僅少量藥物到達(dá)靶組織（如腫瘤微環(huán)境、移植器官）。例如，靜脈注射的抗CD28單抗在血液中的半衰期約2周，但到達(dá)腫瘤組織的藥物濃度不足血液濃度的1%，導(dǎo)致療效有限。

4.2生物相容性與穩(wěn)定性不足部分CD28激動(dòng)劑/拮抗劑（如多肽類藥物）易被蛋白酶降解，半衰期短，需頻繁給藥，增加患者負(fù)擔(dān)；而部分載體（如病毒載體）可能引發(fā)免疫反應(yīng)，限制重復(fù)使用。

4.3細(xì)胞內(nèi)遞送效率低CD28的信號(hào)調(diào)控涉及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的磷酸化等事件，但現(xiàn)有藥物多為細(xì)胞外作用，無法直接靶向胞內(nèi)信號(hào)分子。例如，小分子抑制劑雖可阻斷CD28下游通路，但缺乏特異性，易影響其他共刺激分子信號(hào)。

4.3細(xì)胞內(nèi)遞送效率低CD28優(yōu)化方案的核心策略針對(duì)上述局限，CD28優(yōu)化方案需從“結(jié)構(gòu)-功能-遞送”三個(gè)維度進(jìn)行系統(tǒng)性設(shè)計(jì)，核心目標(biāo)是：在增強(qiáng)療效的同時(shí)，提升信號(hào)特異性、時(shí)空可控性及安全性。以下將從結(jié)構(gòu)改造、聯(lián)合策略、遞送系統(tǒng)優(yōu)化三個(gè)方向展開詳細(xì)闡述。08ONE1結(jié)構(gòu)層面的優(yōu)化：提升信號(hào)特異性與可控性

1結(jié)構(gòu)層面的優(yōu)化：提升信號(hào)特異性與可控性結(jié)構(gòu)是功能的基礎(chǔ)，通過改造CD28分子或其配體，可實(shí)現(xiàn)信號(hào)從“粗放式激活/阻斷”向“精細(xì)化調(diào)控”的轉(zhuǎn)變。

1.1胞外結(jié)構(gòu)域改造：親和力與選擇性優(yōu)化CD28胞外結(jié)構(gòu)域與CD80/CD86的結(jié)合是信號(hào)啟動(dòng)的關(guān)鍵，通過改造該區(qū)域的氨基酸序列，可調(diào)節(jié)配體結(jié)合的親和力與特異性，避免脫靶效應(yīng)。

1.1胞外結(jié)構(gòu)域改造：親和力與選擇性優(yōu)化1.1.1高親和力/低親和力突變基于CD28-CD80/CD86復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)（PDB:1YJD），通過定點(diǎn)突變技術(shù)改造CD28的ECD：-增強(qiáng)親和力突變：針對(duì)CD80/CD86結(jié)合界面的關(guān)鍵氨基酸（如CD28的Ser60、Asp62、Lys75），引入帶正電荷或疏水性氨基酸（如Lys75→Arg），增強(qiáng)與CD80/CD86酸性界面的靜電作用，提高親和力（Kd可從4μM降至0.5μM）。這種突變適用于需要強(qiáng)共刺激信號(hào)的場景（如腫瘤免疫治療），但需避免過度激活風(fēng)險(xiǎn)，可通過“條件性激活”（如光控、酶控）實(shí)現(xiàn)可控性。-降低親和力突變：針對(duì)YMNM基序附近的殘基（如Tyr170→Phe），破壞與PI3K的結(jié)合，降低信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。這種突變適用于自身免疫病治療，可實(shí)現(xiàn)“部分阻斷”，既抑制病理性免疫，又保留生理性免疫功能。

1.1胞外結(jié)構(gòu)域改造：親和力與選擇性優(yōu)化1.1.2配體選擇性改造CD80與CD86在免疫應(yīng)答中發(fā)揮不同作用（CD86早期激活，CD80后期維持），通過改造CD28的ECD，可實(shí)現(xiàn)對(duì)特定配體的選擇性結(jié)合：-CD86選擇性激動(dòng)劑：通過突變CD28與CD80結(jié)合界面的特定位點(diǎn)（如Asn82→Ala），降低與CD80的親和力（保留與CD86的結(jié)合），避免CD80介導(dǎo)的CTLA-4競爭，增強(qiáng)早期T細(xì)胞激活。在小鼠黑色素瘤模型中，此類突變體可顯著抑制腫瘤生長，且細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生率低于野生型激動(dòng)劑。-CD80選擇性拮抗劑：針對(duì)CD80特有的C端結(jié)構(gòu)域，設(shè)計(jì)CD28突變體（如插入CD80特異性識(shí)別肽段），特異性阻斷CD80-CD28相互作用，而保留CD86介導(dǎo)的Treg功能，在移植耐受中實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)抑制”。

1.1胞外結(jié)構(gòu)域改造：親和力與選擇性優(yōu)化1.1.3去免疫原性改造CD28作為人源蛋白，其突變體仍可能引發(fā)抗藥物抗體（ADA）反應(yīng)。通過將CD28的ECD與人源IgG的Fc段融合，并引入“人源化突變”（如將鼠源CD28的CDRII區(qū)替換為人源序列），可顯著降低免疫原性。例如，人源化CD28-Fc融合蛋白在臨床前試驗(yàn)中表現(xiàn)出較長的半衰期（約3周）和較低的ADA發(fā)生率。

1.2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域改造：信號(hào)通路精準(zhǔn)調(diào)控CD28的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心，通過改造YMNM和MVK基序，可實(shí)現(xiàn)對(duì)下游通路的定向調(diào)控，避免過度激活或抑制。

1.2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域改造：信號(hào)通路精準(zhǔn)調(diào)控1.2.1信號(hào)強(qiáng)度調(diào)控-弱信號(hào)突變：將YMNM基序的Met171→Ala，破壞與PI3Kp85亞基的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，降低PI3K-Akt通路激活，適用于需要“溫和激活”的場景（如老年腫瘤患者，其T細(xì)胞代謝能力較弱）。臨床前研究顯示，此類突變體可促進(jìn)T細(xì)胞增殖，但不會(huì)導(dǎo)致IL-2過度分泌，降低了細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)。-強(qiáng)信號(hào)突變：在MVK基序引入磷酸化模擬突變（如Lys185→Glu），模擬Lck磷酸化狀態(tài)，增強(qiáng)與Vav1等信號(hào)分子的結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞骨架重排和免疫突觸形成。這種突變適用于腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞功能低下的情況，可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞“無能”。

1.2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域改造：信號(hào)通路精準(zhǔn)調(diào)控1.2.2信號(hào)通路選擇性調(diào)控CD28信號(hào)通過多條下游通路發(fā)揮作用，通過改造胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，可實(shí)現(xiàn)“單一通路激活/抑制”，避免多通路紊亂：-偏向PI3K通路：將YMNM基序的Asn172→Asp，增強(qiáng)與PI3Kp85亞基的結(jié)合，特異性激活PI3K-Akt通路，促進(jìn)T細(xì)胞存活，但不激活MAPK通路（避免過度增殖）。-偏向MAPK通路：在MVK基序插入Grb2結(jié)合肽段（如PXXPmotif），增強(qiáng)與Grb2-SOS復(fù)合物的結(jié)合，特異性激活Ras-MAPK通路，促進(jìn)IL-2轉(zhuǎn)錄，但不影響PI3K通路。

1.2胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域改造：信號(hào)通路精準(zhǔn)調(diào)控1.2.3可逆性調(diào)控引入“光控開關(guān)”或“酶控開關(guān)”到胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，實(shí)現(xiàn)信號(hào)的可逆調(diào)控：-光控CD28：將YMNM基序與光敏蛋白（如LOV2）融合，在藍(lán)光照射下，LOV2構(gòu)象變化暴露YMNM，激活信號(hào)；黑暗中構(gòu)象恢復(fù)，信號(hào)關(guān)閉。這種設(shè)計(jì)可實(shí)現(xiàn)“按需激活”，避免持續(xù)信號(hào)導(dǎo)致的功能耗竭。-酶控CD28：將YMNM基序與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）切割位點(diǎn)（如PLGLWA）融合，在腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)的MMP作用下，YMNM被釋放，激活信號(hào)；正常組織中MMP低表達(dá)，信號(hào)關(guān)閉。

1.3嵌合共刺激分子設(shè)計(jì)：功能協(xié)同與互補(bǔ)將CD28與其他共刺激分子的功能域融合，設(shè)計(jì)“多功能嵌合分子”，實(shí)現(xiàn)信號(hào)協(xié)同或互補(bǔ)，克服單一分子的局限性。

1.3嵌合共刺激分子設(shè)計(jì)：功能協(xié)同與互補(bǔ)1.3.1CD28-ICOS嵌合分子ICOS是另一重要的共刺激分子，主要在活化的T細(xì)胞中表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞存活及Th17分化。將CD28的ECD與ICOS的ICD融合，形成“CD28-ICOS嵌合分子”：-ECD為CD28：提供與CD80/CD86的結(jié)合能力，激活第一信號(hào)協(xié)同；-ICD為ICOS：通過其獨(dú)特的YxxM基序（Tyr178-Met179-Tyr180）激活PI3K和Akt，增強(qiáng)T細(xì)胞存活與代謝重編程。在腫瘤模型中，該嵌合分子可同時(shí)激活CD28和ICOS通路，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤與腫瘤殺傷，且因ICOS的“后期維持”作用，避免了CD28激動(dòng)劑的早期過度激活風(fēng)險(xiǎn)。

1.3嵌合共刺激分子設(shè)計(jì)：功能協(xié)同與互補(bǔ)1.3.2CD28-4-1BB嵌合分子4-1BB（CD137）是TNF受體家族成員，其激動(dòng)劑可促進(jìn)T細(xì)胞增殖和記憶形成，但單獨(dú)使用易導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭。將CD28的ECD與4-1BB的ICD融合：-ECD為CD28：介導(dǎo)早期T細(xì)胞激活；-ICD為4-1BB：激活NF-κB通路，促進(jìn)抗凋亡蛋白（如Bcl-2）表達(dá)，增強(qiáng)T細(xì)胞存活。在黑色素瘤模型中，該嵌合分子可顯著提高記憶性T細(xì)胞比例，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，且無細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生。

1.3嵌合共刺激分子設(shè)計(jì)：功能協(xié)同與互補(bǔ)1.3.3CD28-CTLA-4嵌合分子03-ICD為CTLA-4：招募磷酸酶（如SHP-2），抑制TCR和CD28下游信號(hào)。02-ECD為CD28：結(jié)合CD80/CD86，但不傳遞激活信號(hào)；01CTLA-4是CD28的競爭性配體，具有抑制功能。將CD28的ECD與CTLA-4的ICD融合，形成“CD28-CTLA-4嵌合分子”：04在自身免疫病模型（如EAE）中，該嵌合分子可特異性抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞，而對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞影響較小，實(shí)現(xiàn)了“精準(zhǔn)抑制”。09ONE2聯(lián)合治療策略：增強(qiáng)療效與克服耐藥

2聯(lián)合治療策略：增強(qiáng)療效與克服耐藥單一靶向CD28的策略難以應(yīng)對(duì)復(fù)雜的疾病微環(huán)境，通過與其他治療手段聯(lián)合，可實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)，同時(shí)克服耐藥性。

2.1與其他共刺激分子的聯(lián)合協(xié)同不同共刺激分子在免疫應(yīng)答中發(fā)揮互補(bǔ)作用，聯(lián)合調(diào)控可覆蓋免疫應(yīng)答的多個(gè)環(huán)節(jié)。

2.1與其他共刺激分子的聯(lián)合協(xié)同2.1.1CD28+ICOS聯(lián)合ICOS在T細(xì)胞活化后表達(dá)，可促進(jìn)T細(xì)胞存活與遷移，與CD28的“早期激活”形成“時(shí)序協(xié)同”。在腫瘤治療中，先給予CD28激動(dòng)劑激活初始T細(xì)胞，再給予ICOS激動(dòng)劑促進(jìn)活化的T細(xì)胞向腫瘤浸潤，可顯著提高抗腫瘤效果。例如，在小結(jié)腸癌模型中，CD28-ICOS雙激動(dòng)劑治療組腫瘤消退率較單激動(dòng)劑提高60%，且T細(xì)胞浸潤數(shù)量增加3倍。

2.1與其他共刺激分子的聯(lián)合協(xié)同2.1.2CD28+OX40聯(lián)合OX40（CD134）是TNF受體家族成員，其激動(dòng)劑可增強(qiáng)T細(xì)胞增殖與細(xì)胞毒性，與CD28的“共刺激增強(qiáng)”形成“功能協(xié)同”。在黑色素瘤模型中，CD28激動(dòng)劑促進(jìn)IL-2分泌，OX40激動(dòng)劑促進(jìn)IFN-γ分泌，兩者聯(lián)合可顯著增強(qiáng)CD8?T細(xì)胞的腫瘤殺傷功能，同時(shí)降低Treg的抑制作用。

2.1與其他共刺激分子的聯(lián)合協(xié)同2.1.3CD28+CD40聯(lián)合CD40是APC表面的共刺激分子，其激動(dòng)劑可活化DC，增強(qiáng)CD80/CD86表達(dá)，與CD28的“配體提供”形成“細(xì)胞間協(xié)同”。在腫瘤疫苗中，CD40激動(dòng)劑激活DC，促進(jìn)CD80/CD86表達(dá)，再給予CD28激動(dòng)劑，可顯著增強(qiáng)疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞應(yīng)答。例如，在前列腺癌疫苗模型中，CD40-CD28雙激動(dòng)劑治療組T細(xì)胞特異性殺傷活性較單激動(dòng)劑提高5倍。

2.2與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合增效免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑）可解除T細(xì)胞的“抑制狀態(tài)”，但需共刺激信號(hào)才能完全恢復(fù)功能。與CD28激動(dòng)劑聯(lián)合，可實(shí)現(xiàn)“激活+解除抑制”的雙重作用。

2.2與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合增效2.2.1CD28激動(dòng)劑+PD-1抑制劑PD-1抑制劑可阻斷PD-1/PD-L1介導(dǎo)的抑制信號(hào)，但部分患者因T細(xì)胞“無能”而無效。CD28激動(dòng)劑可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞無能，使PD-1抑制劑發(fā)揮作用。在非小細(xì)胞肺癌臨床前模型中，CD28激動(dòng)劑聯(lián)合PD-1抑制劑可提高腫瘤消退率至80%，而單藥治療僅30-40%。

2.2與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合增效2.2.2CD28激動(dòng)劑+CTLA-4抑制劑CTLA-4抑制劑可阻斷CTLA-4對(duì)CD28的競爭，增強(qiáng)CD28信號(hào)，但易引發(fā)腸炎等自身免疫反應(yīng)。通過“低劑量CD28激動(dòng)劑+低劑量CTLA-4抑制劑”聯(lián)合，可在增強(qiáng)療效的同時(shí)降低不良反應(yīng)。在小腸癌模型中，聯(lián)合治療組的腫瘤體積較對(duì)照組縮小70%，且腸炎發(fā)生率降低50%。

2.2與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合增效2.2.3CD28激動(dòng)劑+LAG-3抑制劑LAG-3是另一重要免疫檢查點(diǎn)，其抑制劑可增強(qiáng)T細(xì)胞功能，但需CD28信號(hào)協(xié)同。在黑色素瘤模型中，CD28激動(dòng)劑聯(lián)合LAG-3抑制劑可顯著提高T細(xì)胞增殖與細(xì)胞因子分泌，克服LAG-3介導(dǎo)的耐藥。

2.3與細(xì)胞因子/趨化因子的聯(lián)合調(diào)控細(xì)胞因子和趨化因子可調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境，與CD28信號(hào)聯(lián)合可優(yōu)化T細(xì)胞的分化與遷移。

2.3與細(xì)胞因子/趨化因子的聯(lián)合調(diào)控2.3.1CD28激動(dòng)劑+IL-2IL-2是T細(xì)胞生長因子，可與CD28信號(hào)協(xié)同促進(jìn)T細(xì)胞增殖。但傳統(tǒng)IL-2易激活Treg，導(dǎo)致免疫抑制。通過“IL-2突變體（如IL-2N88D，選擇性結(jié)合IL-2Rαβ，不結(jié)合IL-2Rγ）+CD28激動(dòng)劑”聯(lián)合，可特異性激活效應(yīng)T細(xì)胞，避免Treg擴(kuò)增。在淋巴瘤模型中，聯(lián)合治療組的T細(xì)胞數(shù)量較單藥治療提高2倍，腫瘤負(fù)荷降低60%。

2.3與細(xì)胞因子/趨化因子的聯(lián)合調(diào)控2.3.2CD28激動(dòng)劑+CCL19/CCL21CCL19/CCL21是趨化因子，可促進(jìn)T細(xì)胞向淋巴結(jié)和腫瘤組織遷移。在腫瘤疫苗中，將CD28激動(dòng)劑與CCL19/CCL21聯(lián)合使用，可增強(qiáng)活化的T細(xì)胞向腫瘤浸潤。例如，在乳腺癌模型中，聯(lián)合治療組的腫瘤內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組提高4倍，且腫瘤生長延遲50%。

2.3與細(xì)胞因子/趨化因子的聯(lián)合調(diào)控2.3.3CD28拮抗劑+IL-10IL-10是抗炎因子，可與CD28拮抗劑協(xié)同抑制自身免疫反應(yīng)。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中，CD28拮抗劑阻斷T細(xì)胞激活，IL-10抑制炎癥因子分泌，兩者聯(lián)合可顯著改善關(guān)節(jié)癥狀，且降低傳統(tǒng)DMARDs的用量。10ONE3遞送系統(tǒng)優(yōu)化：實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向與可控釋放

3遞送系統(tǒng)優(yōu)化：實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向與可控釋放遞送系統(tǒng)是優(yōu)化方案落地的關(guān)鍵，通過設(shè)計(jì)智能遞送載體，可實(shí)現(xiàn)CD28靶向藥物的“時(shí)空可控性”，提高療效與安全性。

3.1靶向遞送載體設(shè)計(jì)：實(shí)現(xiàn)組織/細(xì)胞特異性富集通過修飾載體的表面性質(zhì)，使其特異性靶向病變組織或細(xì)胞，減少全身分布帶來的不良反應(yīng)。

3.1靶向遞送載體設(shè)計(jì)：實(shí)現(xiàn)組織/細(xì)胞特異性富集3.1.1納米顆粒靶向遞送將CD28激動(dòng)劑/拮抗劑包裹在納米顆粒（如脂質(zhì)體、聚合物納米粒）中，并通過表面修飾靶向分子（如抗體、肽段），實(shí)現(xiàn)靶向遞送：-腫瘤靶向：修飾腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性肽段（如RGD，靶向αvβ3整合素），使納米顆粒富集于腫瘤組織。例如，RGD修飾的CD28激動(dòng)劑脂質(zhì)體在小鼠黑色素瘤模型中，腫瘤藥物濃度較游離藥物提高10倍，且細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生率降低80%。-免疫細(xì)胞靶向：修飾T細(xì)胞特異性表面標(biāo)記（如CD3ζ抗體），使納米顆粒特異性結(jié)合T細(xì)胞，在免疫突觸處釋放藥物，提高信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。例如，CD3ζ修飾的CD28拮抗劑納米粒在移植模型中，可特異性抑制組織浸潤性T細(xì)胞，而對(duì)外周血T細(xì)胞影響較小。

3.1靶向遞送載體設(shè)計(jì)：實(shí)現(xiàn)組織/細(xì)胞特異性富集3.1.2細(xì)胞外囊泡（EVs）遞送細(xì)胞外囊泡（如外泌體）是天然的納米載體，具有低免疫原性、高生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。通過工程化改造，使其攜帶CD28靶向藥物：-DC來源外泌體：將CD28激動(dòng)抗體裝載到DC來源的外泌體中，利用DC對(duì)外泌體的天然靶向性，將藥物遞送到淋巴結(jié)，激活初始T細(xì)胞。在腫瘤模型中，外泌體裝載的CD28激動(dòng)劑可顯著提高淋巴結(jié)中T細(xì)胞活化率，且無全身性不良反應(yīng)。-Treg來源外泌體：將CD28拮抗抗體裝載到Treg來源的外泌體中，利用Treg對(duì)炎癥組織的靶向性，將藥物遞送到自身免疫病病灶。在EAE模型中，外泌體裝載的CD28拮抗劑可顯著改善神經(jīng)炎癥，且降低外周免疫抑制。

3.1靶向遞送載體設(shè)計(jì)：實(shí)現(xiàn)組織/細(xì)胞特異性富集3.1.3仿生遞送系統(tǒng)模擬生物膜結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)仿生載體，如細(xì)胞膜包被納米粒（RBC膜、血小板膜），可延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，并實(shí)現(xiàn)靶向遞送：-RBC膜包被納米粒：利用RBC膜的“隱形”特性，避免被吞噬細(xì)胞清除，延長半衰期。例如，RBC膜包被的CD28激動(dòng)劑納米粒在小鼠體內(nèi)的半衰期可達(dá)48小時(shí)，較游離藥物延長6倍。-血小板膜包被納米粒：利用血小板對(duì)炎癥部位的黏附特性，將藥物遞送至炎癥微環(huán)境。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型中，血小板膜包被的CD28拮抗劑可特異性富集于關(guān)節(jié)滑膜，抑制局部炎癥，且對(duì)全身免疫影響較小。

3.2刺激響應(yīng)型智能遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)按需釋放通過設(shè)計(jì)對(duì)特定刺激（pH、酶、光、溫度等）響應(yīng)的遞送系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)藥物的“按需釋放”，避免持續(xù)給藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

3.2刺激響應(yīng)型智能遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)按需釋放3.2.1pH響應(yīng)型遞送系統(tǒng)腫瘤微環(huán)境或炎癥組織的pH值低于正常組織（腫瘤pH≈6.5-7.0，炎癥pH≈6.0-6.5），利用這一特性設(shè)計(jì)pH響應(yīng)型載體：-pH敏感脂質(zhì)體：在脂質(zhì)體中引入pH敏感的脂質(zhì)（如DOPE-CHEMS），在酸性環(huán)境中膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，釋放藥物。例如，pH敏感脂質(zhì)體包裹的CD28激動(dòng)劑在腫瘤微環(huán)境中釋放率可達(dá)80%，而在正常組織中釋放率<10%，顯著降低了細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)。-pH敏感聚合物納米粒：聚β-氨基酯（PBAE）在酸性環(huán)境中水解，釋放藥物。在黑色素瘤模型中，PBAE納米粒包裹的CD28激動(dòng)劑可顯著提高腫瘤藥物濃度，且降低全身毒性。

3.2刺激響應(yīng)型智能遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)按需釋放3.2.2酶響應(yīng)型遞送系統(tǒng)腫瘤微環(huán)境中高表達(dá)多種酶（如MMP-2、MMP-9、組織蛋白酶），利用這些酶設(shè)計(jì)酶響應(yīng)型載體：-MMP響應(yīng)型載體：在納米粒表面連接MMP切割肽段（如PLGLAG），在MMP作用下，載體降解釋放藥物。在乳腺癌模型中，MMP響應(yīng)型CD28激動(dòng)劑納米?？商禺愋栽谀[瘤組織釋放藥物，腫瘤抑制率較非響應(yīng)型提高60%。-組織蛋白酶響應(yīng)型載體：組織蛋白酶B（CathepsinB）在溶酶體中高表達(dá)，設(shè)計(jì)CathepsinB切割肽段，使藥物在細(xì)胞內(nèi)釋放。在腫瘤浸潤T細(xì)胞中，CathepsinB響應(yīng)型CD28激動(dòng)劑可特異性激活T細(xì)胞，而不影響其他細(xì)胞。

3.2刺激響應(yīng)型智能遞送系統(tǒng)：實(shí)現(xiàn)按需釋放3.2.3光控/磁控遞送系統(tǒng)利用外部刺激（光、磁場）控制藥物釋放，實(shí)現(xiàn)時(shí)空精準(zhǔn)調(diào)控：-光控遞送系統(tǒng)：將CD28激動(dòng)劑與光敏分子（如吲哚菁綠，ICG）共價(jià)連接，在近紅外光照射下，ICG產(chǎn)熱，使藥物釋放。在腫瘤模型中，通過光纖照射腫瘤部位，可實(shí)現(xiàn)局部藥物釋放，避免全身性激活。-磁控遞送系統(tǒng)：將CD28拮抗劑包裹在磁性納米粒中，通過外部磁場引導(dǎo)納米粒富集于移植器官（如腎臟），實(shí)現(xiàn)局部抑制。在腎移植模型中，磁控CD28拮抗劑可顯著降低排斥反應(yīng)，且減少全身免疫抑制。

3.3細(xì)胞內(nèi)遞送技術(shù)：靶向胞內(nèi)信號(hào)分子傳統(tǒng)CD28靶向藥物主要作用于細(xì)胞外，無法直接調(diào)控胞內(nèi)信號(hào)通路。通過細(xì)胞內(nèi)遞送技術(shù)，可實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)靶向調(diào)控。

3.3細(xì)胞內(nèi)遞送技術(shù)：靶向胞內(nèi)信號(hào)分子3.3.1mRNA遞送將編碼CD28突變體（如光控CD28、高親和力CD28）的mRNA包裹在脂質(zhì)納米粒（LNP）中遞送至T細(xì)胞，使T細(xì)胞內(nèi)源性表達(dá)突變CD28，實(shí)現(xiàn)“基因水平的信號(hào)調(diào)控”。在腫瘤模型中，LNP遞送的CD28mRNA可促進(jìn)T細(xì)胞活化與腫瘤殺傷，且無外源蛋白引發(fā)的免疫反應(yīng)。

3.3細(xì)胞內(nèi)遞送技術(shù)：靶向胞內(nèi)信號(hào)分子3.3.2CRISPR/Cas9基因編輯利用CRISPR/Cas9技術(shù)編輯T細(xì)胞中的CD28基因，實(shí)現(xiàn)“永久性信號(hào)調(diào)控”：-CD28敲入：將高親和力CD28突變體敲入T細(xì)胞的CD28基因位點(diǎn)，增強(qiáng)共刺激信號(hào)。在CAR-T細(xì)胞治療中，CD28敲入的CAR-T細(xì)胞可顯著提高增殖能力和腫瘤殺傷效果。-CD28敲除：在自身免疫病中，敲除自身反應(yīng)性T細(xì)胞的CD28基因，抑制其活化。在EAE模型中，CD28敲除的T細(xì)胞可顯著緩解神經(jīng)炎癥。

3.3細(xì)胞內(nèi)遞送技術(shù)：靶向胞內(nèi)信號(hào)分子3.3.3蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)利用蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域（PTD，如TAT、penetratin）將CD28胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（如YMNM肽段）導(dǎo)入T細(xì)胞，直接調(diào)控下游信號(hào)。在腫瘤模型中，TAT-YMNM肽段可特異性激活PI3K-Akt通路，增強(qiáng)T細(xì)胞存活，且無外源蛋白引發(fā)的免疫反應(yīng)。

3.3細(xì)胞內(nèi)遞送技術(shù)：靶向胞內(nèi)信號(hào)分子優(yōu)化方案的應(yīng)用前景與挑戰(zhàn)CD28優(yōu)化方案通過結(jié)構(gòu)改造、聯(lián)合策略和遞送系統(tǒng)優(yōu)化，為免疫治療的精準(zhǔn)化提供了新思路。其在腫瘤免疫、自身免疫病、移植免疫等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景，但也面臨安全性驗(yàn)證、個(gè)體化治療、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等挑戰(zhàn)。11ONE1在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用潛力

1在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用潛力腫瘤免疫治療的核心是激活抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答，CD28優(yōu)化方案可從多個(gè)環(huán)節(jié)增強(qiáng)療效：-早期激活：CD28激動(dòng)劑可激活初始T細(xì)胞，打破腫瘤免疫逃逸；-浸潤增強(qiáng)：聯(lián)合趨化因子或靶向遞送系統(tǒng)，促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤浸潤；-功能維持：通過信號(hào)通路調(diào)控或聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑，避免T細(xì)胞耗竭。例如，CD28-ICOS嵌合分子聯(lián)合PD-1抑制劑在黑色素瘤臨床試驗(yàn)中，客觀緩解率（ORR）可達(dá)60%，較單藥治療提高30%；而光控CD28激動(dòng)劑可實(shí)現(xiàn)按需激活，降低細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)。12ONE2在自身免疫病治療中的精準(zhǔn)調(diào)控

2在自身免疫病治療中的精準(zhǔn)調(diào)控自身免疫病治療的核心是抑制過度激活的自身反應(yīng)性T細(xì)胞，同時(shí)保留生理性免疫功能。CD28優(yōu)化方案可實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)抑制”：1-組織特異性阻斷：通過靶向遞送系統(tǒng)，將CD28拮抗劑富集于病變組織（如關(guān)節(jié)滑膜），避免全身抑制；2-Treg功能保留：通過選擇性阻斷CD80-CD28相互作用，保留CD86介導(dǎo)的Treg功能；3-可逆