AbMole詳解：PROTAC跨越不可成藥，精準靶向蛋白降解在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，PROTAC（Proteolysis-TargetingChimera，靶向蛋白降解嵌合體）技術(shù)正引領(lǐng)著一場革命，為那些傳統(tǒng)難以成藥的蛋白靶點提供了全新的成藥思路。本文將結(jié)合該部分研究性文章及綜述，給您簡單介紹PROTAC技術(shù)的原理、發(fā)展歷程、應(yīng)用前景及其面臨的挑戰(zhàn)。一.PROTAC技術(shù)的基本原理PROTAC技術(shù)是一種創(chuàng)新的靶向蛋白降解策略，通過小分子嵌合體同時招募目標蛋白（POI）和E3泛素連接酶，誘導(dǎo)目標蛋白的泛素化進而被蛋白酶體降解。這一過程實現(xiàn)了對目標蛋白的“催化性降解”，區(qū)別于傳統(tǒng)小分子抑制劑的“一對一”結(jié)構(gòu)抑制模式。PROTAC分子由三個主要部分組成：與目標蛋白結(jié)合的配體、與E3泛素連接酶結(jié)合的配體以及連接兩者的連接子（Linker）。這種設(shè)計使得PROTAC分子能夠像橋梁一樣，將目標蛋白與E3泛素連接酶拉近，誘導(dǎo)目標蛋白的泛素化并被蛋白酶體識別降解（如圖1所示）。

圖1PROTAC技術(shù)的基本原理：基于泛素化的蛋白降解途徑二.PROTAC技術(shù)的發(fā)展歷程PROTAC技術(shù)的概念最早可以追溯到2001年，由Sakamoto等人首次報道了首個全合成的PROTAC分子Protac-1，它成功地誘導(dǎo)了目標蛋白METAP2的降解。自那時起，PROTAC技術(shù)經(jīng)歷了從肽類PROTAC到全合成小分子PROTAC的演變，連接子長度的優(yōu)化、配體親和力的提升以及E3泛素連接酶種類的拓展，共同推動了PROTAC技術(shù)的快速發(fā)展。高品質(zhì)抑制劑、細胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽，盡在AbMole。近年來，隨著多個PROTAC分子進入臨床試驗，并顯示出良好的安全性和有效性，PROTAC技術(shù)的潛力得到了廣泛認可。特別是針對雄激素受體（AR）和雌激素受體（ER）的PROTAC分子ARV-110和ARV-471，已經(jīng)在前列腺癌和乳腺癌的治療中展現(xiàn)出初步療效，為PROTAC技術(shù)的臨床應(yīng)用奠定了堅實基礎(chǔ)。

圖2PROTAC技術(shù)的發(fā)展歷程三.PROTAC技術(shù)的應(yīng)用前景1.攻克“不可成藥”靶點傳統(tǒng)小分子藥物往往難以作用于那些具有平坦、淺口袋活性位點或表面光滑、缺乏結(jié)合位點的蛋白。而PROTAC技術(shù)通過誘導(dǎo)蛋白降解而非直接抑制其活性，極大地擴展了可成藥靶點的范圍。許多在癌癥和其他疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白，因此有望成為PROTAC技術(shù)的新靶點。

圖3靶向不可成藥的蛋白質(zhì)的PROTAC2.提高藥物選擇性PROTAC分子通過同時結(jié)合目標蛋白和E3泛素連接酶，實現(xiàn)了對目標蛋白的高效、特異性降解。這種機制避免了傳統(tǒng)小分子藥物可能產(chǎn)生的脫靶效應(yīng)，提高了藥物的選擇性和安全性。3.克服耐藥性針對某些已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的蛋白靶點，PROTAC技術(shù)通過誘導(dǎo)其完全降解，而非簡單抑制其功能，可能有效繞過耐藥機制，為耐藥性疾病的治療提供新途徑。4.拓展治療領(lǐng)域目前，大多數(shù)進入臨床試驗的PROTAC分子集中在腫瘤領(lǐng)域。然而，隨著技術(shù)的不斷成熟，PROTAC技術(shù)有望在自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域發(fā)揮更大作用。例如，針對亨廷頓病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病中的致病蛋白tau和α-突觸核蛋白，PROTAC技術(shù)展現(xiàn)出潛在的降解能力。四.PROTAC技術(shù)面臨的挑戰(zhàn)盡管PROTAC技術(shù)展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景，但其發(fā)展仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1.藥物設(shè)計復(fù)雜性PROTAC分子的設(shè)計需要同時考慮目標蛋白配體和E3泛素連接酶配體的選擇、連接子的長度和柔韌性等因素。這些因素的優(yōu)化需要復(fù)雜的計算模擬和大量的實驗驗證，增加了藥物研發(fā)的難度和成本。2.藥物代謝和藥代動力學PROTAC分子通常需要較高的有效濃度才能發(fā)揮作用，這對其藥代動力學性質(zhì)提出了更高要求。此外，PROTAC分子的體內(nèi)穩(wěn)定性和代謝途徑也需要深入研究，以確保其在體內(nèi)的有效性和安全性。AbMole是ChemBridge中國區(qū)官方指定合作伙伴。3.免疫原性對于某些PROTAC分子而言，其重復(fù)給藥可能引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致藥物失效或產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，在PROTAC分子的設(shè)計和臨床應(yīng)用中，需要充分評估其免疫原性風險。4.新型E3泛素連接酶的開發(fā)目前大多數(shù)PROTAC分子依賴于少數(shù)幾種已知的E3泛素連接酶（如CRBN、VHL等）。然而，這些連接酶的基因組缺失或突變可能導(dǎo)致腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性。因此，探索新型E3泛素連接酶并探索其在PROTAC技術(shù)中的應(yīng)用顯得尤為重要。參考文獻[1]SUNX,GAOH,YANGY,etal.PROTACs:greatopportunitiesforacademiaandindustry[J].Signaltransductionandtargetedtherapy,2019,4:64.[2]BéKéSM,LANGLEYDR,CREWSCM.PROTACtargetedproteindegraders:thepastisprologue[J].NaturereviewsDrugdiscovery,2022,21(3):181-200.[3]ZHANGC,LIUY,LI