個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的多靶點(diǎn)協(xié)同策略演講人01個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的多靶點(diǎn)協(xié)同策略02引言：個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的時(shí)代背景與多靶點(diǎn)協(xié)同的必然選擇03臨床應(yīng)用與案例分析：多靶點(diǎn)協(xié)同策略的實(shí)踐驗(yàn)證04挑戰(zhàn)與未來展望：多靶點(diǎn)協(xié)同策略的突破方向目錄01個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的多靶點(diǎn)協(xié)同策略02引言：個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的時(shí)代背景與多靶點(diǎn)協(xié)同的必然選擇引言：個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的時(shí)代背景與多靶點(diǎn)協(xié)同的必然選擇在腫瘤治療領(lǐng)域，免疫調(diào)節(jié)治療已從“輔助角色”轉(zhuǎn)變?yōu)椤昂诵闹е?。以PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法，通過解除免疫抑制重?zé)C(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等多種惡性腫瘤中展現(xiàn)出持久的臨床獲益。然而，臨床實(shí)踐與基礎(chǔ)研究均揭示，單靶點(diǎn)治療的有效率仍普遍不足20%-40%，且部分初始響應(yīng)者會(huì)因繼發(fā)性耐藥導(dǎo)致疾病進(jìn)展。究其根源，免疫系統(tǒng)是一個(gè)高度復(fù)雜的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，其功能受遺傳背景、腫瘤微環(huán)境（TME）、微生物組等多維度因素調(diào)控，單一靶點(diǎn)干預(yù)難以覆蓋免疫逃逸的全部通路。作為一名深耕腫瘤免疫治療領(lǐng)域十余年的臨床研究者，我深刻體會(huì)到：當(dāng)面對(duì)一位PD-1抑制劑治療失敗的晚期NSCLC患者，僅憑“PD-L1陰性”或“TMB低”等單一生物標(biāo)志物判斷“無藥可醫(yī)”，是對(duì)免疫調(diào)節(jié)復(fù)雜性的簡化認(rèn)知。引言：個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的時(shí)代背景與多靶點(diǎn)協(xié)同的必然選擇事實(shí)上，該患者的腫瘤微環(huán)境可能存在Treg細(xì)胞浸潤、MDSC擴(kuò)增、代謝抑制（如腺苷積累）等多重免疫抑制機(jī)制，此時(shí)若能通過多靶點(diǎn)協(xié)同策略，同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1通路、清除Treg細(xì)胞、逆轉(zhuǎn)腺苷介導(dǎo)的免疫抑制，或可重新激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。這種基于個(gè)體免疫特征的多靶點(diǎn)協(xié)同，正是突破單靶點(diǎn)治療瓶頸的關(guān)鍵方向。本文將從個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)的理論基礎(chǔ)出發(fā)，系統(tǒng)闡述多靶點(diǎn)協(xié)同策略的必要性、核心設(shè)計(jì)原則、關(guān)鍵技術(shù)路徑及臨床應(yīng)用挑戰(zhàn)，以期為相關(guān)領(lǐng)域研究者提供系統(tǒng)性思考框架，推動(dòng)個(gè)體化免疫治療從“單靶點(diǎn)時(shí)代”邁向“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控時(shí)代”。二、個(gè)體化免疫調(diào)節(jié)治療的理論基礎(chǔ)：免疫系統(tǒng)復(fù)雜性與個(gè)體差異的深度解析免疫系統(tǒng)作為動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)：單靶點(diǎn)干預(yù)的局限性免疫系統(tǒng)的核心功能是“識(shí)別自我與非自我”，其實(shí)現(xiàn)依賴于T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）等多種免疫細(xì)胞的精密協(xié)作，以及細(xì)胞因子、趨化因子、免疫檢查點(diǎn)等信號(hào)分子的動(dòng)態(tài)平衡。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞通過“免疫編輯”過程，逐步塑造出免疫抑制性微環(huán)境，其機(jī)制包括：1.免疫檢查點(diǎn)上調(diào)：PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等分子表達(dá)增加，抑制T細(xì)胞活化；2.免疫抑制性細(xì)胞浸潤：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM，M2型）等細(xì)胞亞群擴(kuò)增，抑制效應(yīng)免疫細(xì)胞功能；3.代謝微環(huán)境異常：腫瘤細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)性消耗葡萄糖、色氨酸，產(chǎn)生乳酸、腺苷等代謝物，抑制T細(xì)胞浸潤與功能；免疫系統(tǒng)作為動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)：單靶點(diǎn)干預(yù)的局限性4.免疫編輯與抗原丟失：腫瘤細(xì)胞通過抗原提呈缺陷、MHC分子下調(diào)等方式逃避免疫識(shí)別。單靶點(diǎn)治療（如PD-1抑制劑）僅針對(duì)上述機(jī)制中的“一環(huán)”，其他未被干預(yù)的通路可能成為代償性逃逸的“后路”。例如，PD-1抑制劑治療響應(yīng)者中，部分患者會(huì)出現(xiàn)“適應(yīng)性耐藥”，表現(xiàn)為Treg細(xì)胞比例升高或腺苷通路激活，此時(shí)若僅增加PD-1抑制劑劑量，不僅無法克服耐藥，反而可能增加免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。（二）個(gè)體化差異的來源：從“群體治療”到“個(gè)體精準(zhǔn)”的必然轉(zhuǎn)向免疫調(diào)節(jié)治療的個(gè)體化差異源于多維度因素的綜合作用，主要包括：免疫系統(tǒng)作為動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)：單靶點(diǎn)干預(yù)的局限性1.遺傳背景差異：HLA基因多態(tài)性影響抗原提呈效率，如HLA-DRB113:02等位基因與PD-1抑制劑響應(yīng)率相關(guān)；免疫相關(guān)基因（如CTLA-4、PD-1）的單核苷酸多態(tài)性（SNP）可影響藥物代謝與免疫應(yīng)答強(qiáng)度。2.腫瘤異質(zhì)性：同一患者的不同病灶、甚至同一病灶內(nèi)的腫瘤細(xì)胞亞群，可能存在免疫原性差異（如抗原表達(dá)水平不同），導(dǎo)致免疫逃逸的“空間異質(zhì)性”。3.微生物組調(diào)控：腸道菌群可通過代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）影響T細(xì)胞分化，調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)表達(dá)。例如，產(chǎn)Akkermansiamuciniphila菌屬的患者接受PD-1抑制劑治療后響應(yīng)率更高。4.生活方式與環(huán)境因素：吸煙、肥胖、慢性炎癥等狀態(tài)可通過改變免疫微環(huán)境影響治療免疫系統(tǒng)作為動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)：單靶點(diǎn)干預(yù)的局限性STEP3STEP2STEP1效果。例如，肥胖患者體內(nèi)脂肪組織源性Treg細(xì)胞擴(kuò)增，可能降低ICB療效。這些個(gè)體化差異決定了“一刀切”的治療策略難以滿足臨床需求，而基于患者免疫特征的多靶點(diǎn)協(xié)同，是實(shí)現(xiàn)“個(gè)體化精準(zhǔn)調(diào)控”的核心路徑。三、多靶點(diǎn)協(xié)同策略的必要性：從“單靶點(diǎn)阻斷”到“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”的范式轉(zhuǎn)變克服單靶點(diǎn)耐藥：多靶點(diǎn)協(xié)同的“組合拳”效應(yīng)單靶點(diǎn)耐藥可分為“原發(fā)性耐藥”（初始治療無效）和“繼發(fā)性耐藥”（治療響應(yīng)后進(jìn)展），其機(jī)制涉及免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的代償性激活。多靶點(diǎn)協(xié)同通過“阻斷逃逸通路、增強(qiáng)效應(yīng)功能、重塑微環(huán)境”三重機(jī)制，可有效克服耐藥：1.阻斷互補(bǔ)逃逸通路：例如，PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑，同時(shí)阻斷T細(xì)胞活化的“啟動(dòng)階段”（CTLA-4調(diào)控淋巴結(jié)內(nèi)T細(xì)胞活化）和“效應(yīng)階段”（PD-1調(diào)控外周組織T細(xì)胞功能），在黑色素瘤中可將客觀緩解率（ORR）從單藥PD-1抑制劑的40%提升至60%以上。2.逆轉(zhuǎn)免疫抑制性微環(huán)境：針對(duì)Treg細(xì)胞，可通過抗CCR4抗體（如Mogamulizumab）清除Treg，或通過PI3Kδ抑制劑（如Idelalisib）抑制Treg功能，與PD-1抑制劑聯(lián)用可改善“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉(zhuǎn)化?？朔伟悬c(diǎn)耐藥：多靶點(diǎn)協(xié)同的“組合拳”效應(yīng)3.增強(qiáng)效應(yīng)免疫細(xì)胞功能：例如，IL-2/IL-15激動(dòng)劑可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞與NK細(xì)胞增殖，與PD-1抑制劑聯(lián)用可增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)；同時(shí)，OX40激動(dòng)劑可增強(qiáng)T細(xì)胞活化與記憶形成，減少T細(xì)胞耗竭。擴(kuò)大治療窗口：平衡療效與安全性的關(guān)鍵單靶點(diǎn)治療常因“脫靶效應(yīng)”導(dǎo)致irAEs，如PD-1抑制劑引發(fā)的肺炎、結(jié)腸炎等，其發(fā)生機(jī)制與免疫檢查點(diǎn)在正常組織中的生理功能相關(guān)。多靶點(diǎn)協(xié)同可通過“精準(zhǔn)調(diào)控”擴(kuò)大治療窗口：1.時(shí)空序貫給藥：例如，先采用低劑量CTLA-4抑制劑清除Treg，再給予PD-1抑制劑激活效應(yīng)T細(xì)胞，可減少CTLA-4抑制劑相關(guān)的結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)（因CTLA-4在腸道Treg中高表達(dá)）。2.局部靶向遞送：通過納米顆粒、外泌體等載體將多靶點(diǎn)藥物（如PD-1抑制劑+IDO抑制劑）富集于腫瘤部位，減少全身暴露，降低irAEs發(fā)生率。例如，負(fù)載抗PD-1抗體的腫瘤靶向納米顆粒在小鼠模型中，可將藥物在腫瘤組織的富集率提升5倍，同時(shí)降低肝毒性。覆蓋免疫調(diào)節(jié)全維度：從“單一通路”到“系統(tǒng)調(diào)控”免疫調(diào)節(jié)治療需覆蓋“免疫識(shí)別、活化、增殖、效應(yīng)、記憶”全周期，多靶點(diǎn)協(xié)同可通過“多環(huán)節(jié)干預(yù)”實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性調(diào)控：1.增強(qiáng)抗原提呈：通過STING激動(dòng)劑、TLR激動(dòng)劑激活DC細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤抗原提呈，聯(lián)合PD-1抑制劑可提高T細(xì)胞識(shí)別效率；2.促進(jìn)T細(xì)胞浸潤：通過抗CXCR4抗體（阻斷腫瘤細(xì)胞歸巢信號(hào)）、抗VEGF抗體（改善腫瘤血管異常），增加CD8+T細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤，與PD-1抑制劑聯(lián)用可改善“excludedphenotype”腫瘤的響應(yīng)率；3.維持T細(xì)胞記憶：通過ICOS激動(dòng)劑、抗CD137抗體（4-1BB）增強(qiáng)T細(xì)胞記憶形成，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。四、多靶點(diǎn)協(xié)同策略的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)：從“理論構(gòu)架”到“臨床實(shí)踐”的技術(shù)路徑個(gè)體化靶點(diǎn)選擇：基于多組學(xué)特征的“精準(zhǔn)匹配”多靶點(diǎn)協(xié)同的核心是“因人而異”的靶點(diǎn)選擇，需整合多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建“免疫特征圖譜”：1.基因組與轉(zhuǎn)錄組學(xué)：通過腫瘤組織全外顯子測(cè)序（WES）或RNA-seq，識(shí)別驅(qū)動(dòng)基因突變（如KRAS、EGFR）與免疫相關(guān)基因表達(dá)譜（如IFN-γ信號(hào)、抗原提呈相關(guān)基因）。例如，KRAS突變型NSCLC中，STK11突變常伴隨PD-L1低表達(dá)與Treg浸潤，此時(shí)PD-1抑制劑聯(lián)合STING激動(dòng)劑可能更有效。2.蛋白組與代謝組學(xué)：通過流式細(xì)胞術(shù)（FCM）、質(zhì)譜成像等技術(shù)，檢測(cè)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞表型（如T細(xì)胞耗竭標(biāo)志物PD-1、TIM-3，巨噬細(xì)胞表型CD163、CD206）與代謝物（如腺苷、乳酸）水平。例如，腺苷高表達(dá)患者可聯(lián)合CD73抑制劑（如Oleclumab）與PD-1抑制劑。個(gè)體化靶點(diǎn)選擇：基于多組學(xué)特征的“精準(zhǔn)匹配”3.微生物組檢測(cè)：通過16SrRNA測(cè)序或宏基因組分析，評(píng)估腸道菌群組成，指導(dǎo)益生菌干預(yù)或糞菌移植（FMT）聯(lián)合免疫治療。例如，產(chǎn)Akkermansia菌屬缺失的患者，可通過FMT聯(lián)合PD-1抑制劑提升響應(yīng)率。協(xié)同方案設(shè)計(jì)：基于“生物網(wǎng)絡(luò)模型”的優(yōu)化組合靶點(diǎn)協(xié)同需避免“簡單疊加”，需基于“生物網(wǎng)絡(luò)調(diào)控模型”優(yōu)化組合：1.靶點(diǎn)功能互補(bǔ)性：選擇在不同免疫調(diào)控環(huán)節(jié)發(fā)揮作用的靶點(diǎn)，如“免疫檢查點(diǎn)+免疫刺激劑”（PD-1抑制劑+OX40激動(dòng)劑）、“免疫檢查點(diǎn)+代謝調(diào)節(jié)”（PD-1抑制劑+IDO抑制劑）。2.給藥時(shí)序與劑量：例如，CTLA-4抑制劑需在PD-1抑制劑前給藥（先清除Treg，再激活效應(yīng)T細(xì)胞）；抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）需與PD-1抑制劑同步給藥（改善腫瘤缺氧與浸潤）。3.生物標(biāo)志物指導(dǎo)的動(dòng)態(tài)調(diào)整：通過液體活檢（ctDNA、外周血免疫細(xì)胞監(jiān)測(cè)）動(dòng)態(tài)評(píng)估治療應(yīng)答，及時(shí)調(diào)整靶點(diǎn)組合。例如，治療中若發(fā)現(xiàn)MDSC比例升高，可加用CSF-1R抑制劑（如Pexidartinib）清除MDSC。新型遞送技術(shù)：實(shí)現(xiàn)“靶向富集”與“可控釋放”多靶點(diǎn)藥物的遞送效率是影響療效的關(guān)鍵，新型遞送技術(shù)可顯著提高腫瘤局部藥物濃度，減少全身毒性：1.納米顆粒遞送系統(tǒng)：如脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒可負(fù)載多種藥物（如PD-1抑制劑+化療藥），通過EPR效應(yīng)富集于腫瘤部位。例如，負(fù)載抗PD-1抗體與紫杉醇的納米顆粒在肝癌模型中，可將腫瘤內(nèi)藥物濃度提升3倍，同時(shí)降低骨髓毒性。2.外泌體遞送：外泌體作為天然納米載體，可負(fù)載siRNA、miRNA等核酸藥物，靶向遞送至免疫細(xì)胞。例如，負(fù)載抗PD-1抗體的DC來源外泌體，可特異性靶向腫瘤浸潤T細(xì)胞，增強(qiáng)局部免疫應(yīng)答。3.智能響應(yīng)型遞送系統(tǒng)：如pH響應(yīng)型納米顆粒（在腫瘤酸性微環(huán)境中釋放藥物）、酶響應(yīng)型納米顆粒（在腫瘤特異性酶激活下釋放藥物），實(shí)現(xiàn)“按需釋放”，提高藥物利用度。03臨床應(yīng)用與案例分析：多靶點(diǎn)協(xié)同策略的實(shí)踐驗(yàn)證實(shí)體瘤中的多靶點(diǎn)協(xié)同應(yīng)用1.黑色素瘤：PD-1抑制劑（Nivolumab）+CTLA-4抑制劑（Ipilimumab）是晚期黑色素瘤的一線治療方案，CheckMate067研究顯示，聯(lián)合治療的中位總生存期（OS）達(dá)72.1個(gè)月，顯著優(yōu)于單藥Nivolumab（36.9個(gè)月）或Ipilimumab（19.9個(gè)月）。個(gè)體化策略方面，對(duì)于高腫瘤突變負(fù)荷（TMB>10mut/Mb）患者，聯(lián)合治療ORR可達(dá)57%；而對(duì)于TMB低患者，可考慮PD-1抑制劑+TIL細(xì)胞聯(lián)合治療。2.非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）：PD-1抑制劑（Pembrolizumab）+化療是驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，KEYNOTE-189研究顯示，聯(lián)合治療的中位OS達(dá)22.0個(gè)月，顯著優(yōu)于單純化療（10.7個(gè)月）。對(duì)于PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）且TMB高患者，實(shí)體瘤中的多靶點(diǎn)協(xié)同應(yīng)用可考慮PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療（KEYNOTE-598研究，ORR41.9%）；而對(duì)于EGFR突變患者，PD-1抑制劑需聯(lián)合EGFR-TKI（如Osimertinib），但需警惕間質(zhì)性肺炎風(fēng)險(xiǎn)。3.腎細(xì)胞癌（RCC）：PD-1抑制劑（Nivolumab）+CTLA-4抑制劑（Ipilimumab）是中高危晚期RCC的一線治療方案，CheckMate214研究顯示，聯(lián)合治療的中位OS達(dá)47.0個(gè)月，顯著舒美替尼（Sunitinib，26.6個(gè)月）。對(duì)于VEGF高表達(dá)患者，可聯(lián)合抗VEGF抗體（貝伐珠單抗），進(jìn)一步改善PFS。血液腫瘤中的多靶點(diǎn)協(xié)同應(yīng)用1.淋巴瘤：CD19CAR-T細(xì)胞治療是復(fù)發(fā)難治性B細(xì)胞淋巴瘤的有效手段，但約30%-50%患者會(huì)出現(xiàn)“原發(fā)性耐藥”或“繼發(fā)性耐藥”。多靶點(diǎn)協(xié)同策略包括：CAR-T聯(lián)合PD-1抑制劑（解決CAR-T耗竭）、CAR-T聯(lián)合CTLA-4抑制劑（增強(qiáng)T細(xì)胞活化）、雙特異性CAR-T（如CD19/CD20CAR-T）減少抗原逃逸。例如，JULIET研究中，CD19CAR-T（Kymriah）聯(lián)合PD-1抑制劑在復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中，ORR達(dá)76%。2.多發(fā)性骨髓瘤（MM）：BCMACAR-T細(xì)胞（Abecma）是復(fù)發(fā)難治性MM的有效治療，但耐藥問題仍存在。多靶點(diǎn)協(xié)同策略包括：BCMACAR-T聯(lián)合GPRC5DCAR-T（雙靶點(diǎn)CAR-T，克服抗原丟失）、CAR-T聯(lián)合IMiD藥物（如Lenalidomide，增強(qiáng)T細(xì)胞功能）。例如，Ib期CARTITUDE-4研究顯示，BCMACAR-T聯(lián)合Daratumumab（抗CD38抗體）可顯著延長PFS。個(gè)體化案例分享：從“耐藥”到“緩解”的多靶點(diǎn)協(xié)同實(shí)踐病例：58歲男性，肺腺腺癌（EGFRexon19del），一線厄洛替尼治療12個(gè)月后進(jìn)展，T790M陰性，PD-L1（TPS5%），TMB8mut/Mb，外周血流式顯示Treg細(xì)胞比例升高（12%vs正常人3%），腫瘤組織RNA-seq顯示IDO1高表達(dá)。治療方案：PD-1抑制劑（Pembrolizumab200mgq3w）+IDO抑制劑（Epacadostat300mgqd）+抗CCR4抗體（Mogamulizumab1.0mg/kgq4w）。治療2個(gè)月后，腫瘤縮小50%，Treg細(xì)胞比例降至5%，治療8個(gè)月后達(dá)到PR，持續(xù)緩解至今。本案例體現(xiàn)了基于Treg浸潤與IDO表達(dá)的個(gè)體化多靶點(diǎn)協(xié)同策略，克服了EGFR-TKI耐藥后的免疫抑制微環(huán)境。04挑戰(zhàn)與未來展望：多靶點(diǎn)協(xié)同策略的突破方向當(dāng)前面臨的主要挑戰(zhàn)1.靶點(diǎn)選擇的復(fù)雜性：免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)包含數(shù)百個(gè)靶點(diǎn)，如何從“海量靶點(diǎn)”中篩選出“個(gè)體化最優(yōu)組合”仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程；2.生物標(biāo)志物的缺乏：目前尚無成熟的“多靶點(diǎn)協(xié)同療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物”，難以精準(zhǔn)篩選優(yōu)勢(shì)人群；3.治療毒性的疊加：多靶點(diǎn)協(xié)同可能增加irAEs風(fēng)險(xiǎn)，如PD-1抑制劑+CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療的3級(jí)irAEs發(fā)生率高達(dá)55%，高于單藥治療（15%-20%）；4.醫(yī)療成本與可及性：多靶點(diǎn)聯(lián)合治療費(fèi)用高昂（如PD-1+CTLA-4年治療費(fèi)用超20萬元），限制了其在臨床中的普及。未來突破方向1.AI驅(qū)動(dòng)的多靶點(diǎn)協(xié)同設(shè)計(jì)：利用機(jī)器學(xué)習(xí)整合多組學(xué)數(shù)據(jù)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、微生物組），構(gòu)建“免疫應(yīng)答預(yù)測(cè)模型”，實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)組合的個(gè)體化優(yōu)化。例如，MIT開發(fā)的Immuno-PredictiveAI模型可通過腫瘤基因表達(dá)譜預(yù)測(cè)PD-1抑