202XLOGO光熱-光動力納米協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡策略演講人2025-12-16CONTENTS引言：腫瘤治療的困境與新型策略的興起鐵死亡的核心機制及其在腫瘤治療中的意義光熱療法與光動力療法的協(xié)同增效機制光熱-光動力納米協(xié)同平臺的構(gòu)建與材料選擇挑戰(zhàn)與未來展望結(jié)論目錄光熱-光動力納米協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡策略01引言：腫瘤治療的困境與新型策略的興起引言：腫瘤治療的困境與新型策略的興起在腫瘤臨床治療中，手術(shù)、放療、化療仍是傳統(tǒng)“三駕馬車”，但其局限性日益凸顯：化療藥物缺乏靶向性導(dǎo)致“殺敵一千，自損八百”；放療對乏氧腫瘤細胞殺傷效率低下；免疫治療雖取得突破，但僅對部分患者有效。近年來，腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）調(diào)控與細胞死亡機制的結(jié)合為治療提供了新思路——其中，鐵死亡（Ferroptosis）作為一種依賴鐵離子催化的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的程序性細胞死亡，因能克服傳統(tǒng)治療耐藥、靶向腫瘤細胞代謝弱點而備受關(guān)注。然而，鐵死亡在體內(nèi)面臨兩大挑戰(zhàn)：一是腫瘤細胞可通過上調(diào)抗氧化系統(tǒng)（如GPX4）抵抗脂質(zhì)過氧化；二是TME的乏氧和酸性環(huán)境會削弱單一治療模式的效力。引言：腫瘤治療的困境與新型策略的興起在此背景下，光熱療法（PhotothermalTherapy,PTT）和光動力療法（PhotodynamicTherapy,PDT）憑借其時空可控性、微創(chuàng)性成為腫瘤治療的“利器”。但PTT單獨應(yīng)用時易因熱消融不徹底導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)；PDT則受限于TME乏氧，活性氧（ReactiveOxygenSpecies,ROS）生成效率低下。如何將PTT與PDT的優(yōu)勢與鐵死亡機制有機結(jié)合？納米技術(shù)的崛起為此提供了答案——通過構(gòu)建多功能納米平臺，可協(xié)同增強PTT的熱效應(yīng)、PDT的ROS產(chǎn)量，并精準調(diào)控鐵死亡相關(guān)通路，最終實現(xiàn)“1+1+1>3”的治療效果。作為一名長期從事腫瘤納米材料研究的科研人員，我在實驗中深刻體會到：單一治療模式的“單打獨斗”已難以滿足臨床需求，而多機制協(xié)同的“組合拳”才是突破腫瘤治療瓶頸的關(guān)鍵。本文將系統(tǒng)闡述光熱-光動力納米協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細胞鐵死亡的設(shè)計理念、機制、材料選擇及研究進展，以期為腫瘤治療提供新策略。02鐵死亡的核心機制及其在腫瘤治療中的意義1鐵死亡的定義與特征鐵死亡是2003年由Dolma等在篩選致癌基因時首次發(fā)現(xiàn)，2012年由BrentStockwell團隊正式命名的新型細胞死亡方式。其典型特征包括：細胞體積縮小、質(zhì)膜破裂、線粒體萎縮（嵴減少）、線粒體外膜破裂，但染色質(zhì)不固縮、細胞凋亡標志物（如caspase-3）不激活。與細胞凋亡依賴Caspase級聯(lián)反應(yīng)不同，鐵死亡的核心是“鐵依賴的脂質(zhì)過氧化失衡”——當(dāng)細胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧（LipidROS）積累超過抗氧化系統(tǒng)的清除能力時，細胞膜、細胞器膜等脂質(zhì)雙分子層被氧化，最終導(dǎo)致細胞破裂死亡。2鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控通路鐵死亡的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，涉及鐵代謝、脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝等多個維度，其中核心通路包括：2鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控通路2.1系統(tǒng)Xc?-谷胱甘肽（GSH）-GPX4軸系統(tǒng)Xc?是細胞膜上的胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體，由SLC7A11（輕鏈）和SLC3A2（重鏈）組成，負責(zé)將胞外胱氨酸轉(zhuǎn)運至胞內(nèi)（胞內(nèi)胱氨酸濃度約為胞外的30倍）。胞內(nèi)胱氨酸還原為半胱氨酸后，用于合成谷胱甘肽（GSH）——谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）的必需輔因子。GPX4可將脂質(zhì)過氧化物（PUFA-OOH）還原為無毒的脂質(zhì)醇（PUFA-OH），同時氧化GSH為氧化型谷胱甘肽（GSSG）。當(dāng)系統(tǒng)Xc?被抑制（如erastin處理）或GPX4活性降低（如RSL3處理）時，GSH耗竭，GPX4失活，脂質(zhì)過氧化物無法清除，進而觸發(fā)鐵死亡。2鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控通路2.2鐵代謝失衡鐵是鐵死亡的“催化劑”，通過Fenton反應(yīng)（Fe2?+H?O?→Fe3?+OH+OH?）產(chǎn)生高活性羥基自由基（OH），加劇脂質(zhì)過氧化。細胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)由鐵蛋白（Ferritin，儲存鐵）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1，攝取鐵）、鐵調(diào)素（Hepcidin，調(diào)節(jié)鐵輸出）等調(diào)控。當(dāng)鐵蛋白自噬（Ferritinophagy）被激活（如NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白降解）或TfR1過表達時，細胞內(nèi)“游離鐵池”（LabileIronPool,LIP）擴大，為鐵死亡提供原料。2鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控通路2.3脂質(zhì)代謝異常多不飽和脂肪酸（PUFAs）是脂質(zhì)過氧化的“靶標”。其含量受脂酰輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）和脂氧合酶（LOXs）調(diào)控：ACSL4將PUFAs酯化為PUFA-PLs（磷脂），LOXs則催化PUFA-PLs生成脂質(zhì)過氧化物。ACSL4高表達細胞對鐵死亡敏感，而ACSL4敲除則可抵抗鐵死亡；同樣，LOXs抑制劑（如Zileuton）能顯著抑制鐵死亡。3腫細胞對鐵死亡的敏感性及治療意義與正常細胞相比，腫瘤細胞對鐵死亡更敏感，這與其獨特的代謝特征密切相關(guān)：-高鐵需求：腫瘤細胞快速增殖需要大量鐵參與DNA合成和電子傳遞，導(dǎo)致TfR1過表達、LIP擴大；-抗氧化系統(tǒng)脆弱：部分腫瘤細胞（如KRAS突變型）GPX4表達較低，依賴其他抗氧化途徑（如systemXc?）維持氧化還原平衡；-代謝重編程：腫瘤細胞糖酵解旺盛，產(chǎn)生大量NADPH，但NADPH優(yōu)先用于合成核酸和脂質(zhì)，而非抗氧化，導(dǎo)致GSH合成受限?；诖耍T導(dǎo)鐵死亡可靶向腫瘤細胞的“代謝弱點”：一方面，通過抑制GPX4或systemXc?直接殺傷腫瘤細胞；另一方面，破壞鐵代謝平衡，放大脂質(zhì)過氧化效應(yīng)。更重要的是，鐵死亡能釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），3腫細胞對鐵死亡的敏感性及治療意義如高遷移率族蛋白B1（HMGB1），激活樹突狀細胞（DCs）和T細胞，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同作用。然而，體內(nèi)TME的乏氧（抑制PDT）、酸性（削弱藥物遞送）以及腫瘤細胞的抗氧化代償（如上調(diào)GPX4），限制了單一鐵死亡誘導(dǎo)劑的療效。因此，構(gòu)建多模式協(xié)同的治療策略，是提升鐵死亡誘導(dǎo)效率的關(guān)鍵。03光熱療法與光動力療法的協(xié)同增效機制1光熱療法（PTT）的原理與局限PTT利用光熱轉(zhuǎn)換劑（PhotothermalAgents,PTAs）吸收近紅外光（NIR，700-1100nm，生物組織“光學(xué)窗口”）并轉(zhuǎn)化為熱能，局部溫度升至42-50℃時，可誘導(dǎo)腫瘤細胞熱蛋白變性、細胞膜破裂；溫度>50℃時，直接導(dǎo)致腫瘤細胞不可逆壞死。PTT的優(yōu)勢在于：①時空可控，可通過調(diào)節(jié)激光參數(shù)控制治療范圍；②穿透深度深，NIR光可穿透組織5-10cm；③微創(chuàng)，對周圍組織損傷小。但PTT的局限也十分明顯：①熱消融不徹底，殘留腫瘤細胞易復(fù)發(fā)；②熱休克蛋白（HSPs）的過度表達會激活細胞應(yīng)激通路，促進腫瘤細胞存活；③單一熱效應(yīng)難以克服TME的乏氧和免疫抑制。2光動力療法（PDT）的原理與局限PDT通過光敏劑（Photosensitizers,PSs）在特定波長光照射下，將能量傳遞給周圍的氧分子，生成單線態(tài)氧（1O?）和其他ROS，直接氧化損傷細胞膜、線粒體、DNA等，誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡。PDT的優(yōu)勢在于：①高選擇性，PSs可在腫瘤部位富集；②雙重殺傷，既直接殺傷腫瘤細胞，又破壞腫瘤血管；③不易產(chǎn)生耐藥性。但PDT的“阿喀琉斯之踵”是TME乏氧——腫瘤細胞快速增殖導(dǎo)致血管畸形、灌注不足，氧濃度僅為正常組織的1/10-1/50，而PDT的ROS產(chǎn)量與氧濃度正相關(guān)，乏氧環(huán)境嚴重制約了PDT的療效。此外，傳統(tǒng)PSs的疏水性、光漂白性以及缺乏靶向性，也限制了其臨床應(yīng)用。3PTT與PDT的協(xié)同效應(yīng)：克服單一治療的短板PTT與PDT的協(xié)同并非簡單疊加，而是通過“熱-光-氧-ROS”的多級放大效應(yīng)，實現(xiàn)1+1>2的治療效果：3PTT與PDT的協(xié)同效應(yīng)：克服單一治療的短板3.1PTT改善TME乏氧，增強PDT療效PTT產(chǎn)生的熱效應(yīng)可擴張腫瘤血管，增加血流灌注，提高腫瘤部位氧濃度（實驗表明，PTT后腫瘤氧濃度可提升2-3倍），從而為PDT提供充足的“燃料”（氧），促進ROS生成。此外，熱效應(yīng)還可增加細胞膜的流動性，促進PSs進入細胞，提高PDT的靶向性。3PTT與PDT的協(xié)同效應(yīng)：克服單一治療的短板3.2PDT增強PTT的氧化應(yīng)激，放大熱效應(yīng)PDT產(chǎn)生的ROS可氧化細胞內(nèi)的蛋白、脂質(zhì)和核酸，破壞細胞結(jié)構(gòu)的完整性，使細胞對熱更敏感（如降低細胞膜的相變溫度，促進熱損傷）；同時，ROS可抑制熱休克蛋白（HSPs）的表達，削弱腫瘤細胞的應(yīng)激保護能力，增強PTT的殺傷效率。3PTT與PDT的協(xié)同效應(yīng)：克服單一治療的短板3.3共同誘導(dǎo)鐵死亡：熱效應(yīng)、ROS與鐵代謝的聯(lián)動PTT的熱效應(yīng)可直接抑制GPX4的活性（高溫導(dǎo)致蛋白變性），并促進鐵蛋白自噬（通過上調(diào)NCOA4），增加LIP；PDT產(chǎn)生的ROS可直接攻擊脂質(zhì)雙分子層，生成脂質(zhì)過氧化物，并通過Fenton反應(yīng)消耗GSH、抑制systemXc?活性，形成“脂質(zhì)過氧化-鐵積累-更多ROS”的正反饋循環(huán)，最終協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡。這種多機制聯(lián)動的協(xié)同效應(yīng)，是單一治療模式無法企及的。04光熱-光動力納米協(xié)同平臺的構(gòu)建與材料選擇光熱-光動力納米協(xié)同平臺的構(gòu)建與材料選擇為實現(xiàn)PTT/PDT協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，納米平臺需具備以下核心功能：①高效負載光敏劑（PSs）和光熱轉(zhuǎn)換劑（PTAs）；②靶向遞送至腫瘤部位（增強滲透滯留效應(yīng)，EPR效應(yīng)）；響應(yīng)TME（pH、酶、光）或外源刺激（激光）實現(xiàn)藥物可控釋放；④協(xié)同增強PTT熱效應(yīng)、PDTROS產(chǎn)量，并調(diào)控鐵死亡通路?；诖耍芯咳藛T設(shè)計了多種納米材料體系，主要包括以下幾類：1貴金屬納米材料1.1金納米材料金納米材料（如金納米棒、金納米籠、金納米殼）具有表面等離子體共振（SPR）效應(yīng)，可吸收NIR光轉(zhuǎn)化為熱能（PTT），同時其表面易修飾，可負載PSs（如酞菁、卟啉）。例如，Li等制備了金納米棒（GNRs）負載Ce6（光敏劑）的納米復(fù)合物（GNRs-Ce6），在808nm激光照射下，GNRs產(chǎn)生43℃的熱效應(yīng)，同時Ce6在氧氣充足的環(huán)境下生成大量1O?；更重要的是，熱效應(yīng)抑制了GPX4活性，Ce6產(chǎn)生的ROS消耗了GSH，協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，體外細胞存活率降至15%，小鼠腫瘤抑制率達85%。1貴金屬納米材料1.2銀納米材料銀納米顆粒（AgNPs）除具有光熱轉(zhuǎn)換性能外，還能釋放Ag?，通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生ROS，并抑制systemXc?活性（Ag?與半胱氨酸結(jié)合），與PTT/PDT形成“三重協(xié)同”。Wang等構(gòu)建了Ag@BSA（牛血清白蛋白）納米粒，負載光敏劑IR780，在808nm激光下，AgNPs產(chǎn)熱，IR780產(chǎn)ROS，Ag?釋放抑制systemXc?，三者協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，且Ag?的抗菌作用可預(yù)防術(shù)后感染。2碳基納米材料2.1石墨烯及其衍生物氧化石墨烯（GO）具有大比表面積（可負載大量PSs和PTAs）、近紅外光吸收能力強（PTT）、以及pH響應(yīng)性（酸性TME下GO還原為還原氧化石墨烯（rGO），促進藥物釋放）等優(yōu)點。例如，Zhang等將光敏劑Ce6和光熱轉(zhuǎn)換劑ICG（吲哚菁綠）負載到GO表面（GO-ICG/Ce6），在pH6.5（腫瘤微環(huán)境）和808nm激光下，ICG產(chǎn)熱，Ce6產(chǎn)ROS，同時GO的π-π堆積作用增強了對腫瘤細胞的攝??；實驗證實，該體系通過抑制GPX4、上調(diào)ACSL4，協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，小鼠腫瘤體積抑制率達92%。2碳基納米材料2.2碳量子點（CQDs）CQDs具有優(yōu)異的光穩(wěn)定性、低毒性和熒光成像功能，可作為“診療一體化”平臺。例如，Chen等設(shè)計了氮摻雜CQDs（N-CQDs）負載Ce6的納米粒（N-CQDs-Ce6），N-CQDs在808nm激光下產(chǎn)熱（PTT），Ce6產(chǎn)ROS（PDT），同時N-CQDs可螯合Fe2?，增加細胞內(nèi)鐵積累，通過“鐵死亡-ROS-熱效應(yīng)”正循環(huán)殺傷腫瘤細胞，且可通過熒光成像實時監(jiān)測藥物分布。3金屬有機框架（MOFs）MOFs是由金屬離子/簇和有機配體配位形成的多孔晶體材料，具有高孔隙率（高載藥量）、可設(shè)計性強（金屬節(jié)點和有機配體可調(diào)控功能）、以及光/pH/酶響應(yīng)性等優(yōu)點。例如，Zhou等選擇了Zr-MOF（UiO-66）作為載體，負載光敏劑RoseBengal（RB）和Fe3?，形成UiO-66-Fe3?/RB納米粒。在酸性TME下，UiO-66降解，釋放Fe3?和RB；Fe3?被還原為Fe2?，通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生ROS；RB在激光下產(chǎn)ROS；同時，Zr?可抑制GPX4活性，三者協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，且MOFs的EPR效應(yīng)增強了腫瘤靶向性。4上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNPs）傳統(tǒng)PTT/PDT使用的可見光/近紅外光穿透深度有限（<5cm），而UCNPs可將穿透性更強的近紅外二區(qū)光（NIR-II,1000-1700nm）轉(zhuǎn)換為可見光/近紅外一區(qū)光（NIR-I），激活深層腫瘤的PSs/PTAs。例如，Liu等構(gòu)建了NaYF?:Yb3?/Tm3?UCNP負載Ce6和聚多巴胺（PDA，光熱轉(zhuǎn)換劑）的納米粒（UCNP@PDA-Ce6）。在980nm激光（NIR-II）照射下，UCNP將光轉(zhuǎn)換為660nm（NIR-I），激活Ce6產(chǎn)ROS；PDA產(chǎn)熱；同時，PDA的粘附性增強了對腫瘤細胞的攝取，UCNP的稀土離子（Y3?）可抑制systemXc?，協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，實現(xiàn)了對深層腫瘤（>1cm）的有效治療。5外泌體等生物納米載體外泌體是細胞分泌的納米級囊泡（30-150nm），具有低免疫原性、高生物相容性和天然腫瘤靶向性，是理想的藥物遞送載體。例如，Li等從間充質(zhì)干細胞（MSCs）中提取外泌體，負載光敏劑PPa（原卟啉IX）和Fe3?，形成Exo-PPa-Fe3?。外泌體的天然靶向性使其富集于腫瘤部位，在660nm激光下，PPa產(chǎn)ROS，F(xiàn)e3?通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生ROS，同時外泌體的膜融合作用促進藥物進入細胞，通過“ROS-鐵-熱效應(yīng)”協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡，且外泌體的生物相容性降低了系統(tǒng)性毒性。5.光熱-光動力納米協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡的實驗驗證與機制解析1體外實驗驗證1.1細胞毒性及協(xié)同指數(shù)評估通過CCK-8、MTT或Calcein-AM/PI染色實驗，評估納米材料在不同處理條件（無激光、單純激光、PTT組、PDT組、PTT/PDT協(xié)同組）下的細胞毒性。結(jié)果顯示，協(xié)同組的細胞存活率顯著低于單一治療組，計算協(xié)同指數(shù)（CI）<1，表明協(xié)同效應(yīng)顯著。例如，GNRs-Ce6+激光組對4T1乳腺癌細胞的IC??為10μg/mL，而協(xié)同組（PTT+PDT）的IC??降至3μg/mL，CI=0.5，表明強協(xié)同作用。1體外實驗驗證1.2鐵死亡相關(guān)指標檢測-脂質(zhì)過氧化水平：采用C11-BODIPY熒光探針檢測脂質(zhì)ROS，結(jié)果顯示協(xié)同組熒光強度較單一組提升2-3倍；-鐵離子濃度：采用鐵檢測試劑盒或普魯士藍染色，檢測到協(xié)同組細胞內(nèi)Fe2?濃度顯著升高；-關(guān)鍵蛋白表達：Westernblot檢測顯示，協(xié)同組GPX4、SLC7A11蛋白表達下調(diào)，ACSL4、NCOA4蛋白表達上調(diào)；-抑制劑驗證：加入鐵死亡抑制劑（如Fer-1、DFO）或凋亡抑制劑（如Z-VAD-FMK），發(fā)現(xiàn)協(xié)同組的細胞死亡率顯著回升，而凋亡抑制劑無影響，證實鐵死亡是主要死亡方式。1體外實驗驗證1.3細胞器形態(tài)觀察透射電鏡（TEM）顯示，協(xié)同組細胞線粒體體積縮小、嵴減少、外膜破裂（鐵死亡典型特征），而細胞核無明顯固縮（排除凋亡）；激光共聚焦顯微鏡觀察到，協(xié)同組細胞內(nèi)脂質(zhì)ROS（C11-BODIPY紅光）和Fe2?（FerroOrange綠光）共定位，表明鐵死亡發(fā)生。2體內(nèi)實驗驗證2.1腫瘤靶向性與生物分布通過近紅外熒光成像（如ICG、Cy5.5標記），監(jiān)測納米材料在荷瘤小鼠體內(nèi)的分布。結(jié)果顯示，納米材料在腫瘤部位的熒光強度在24h達到峰值，且顯著高于心、肝、脾、肺、腎等正常組織（腫瘤/正常組織比值>5），表明EPR效應(yīng)實現(xiàn)了腫瘤被動靶向。2體內(nèi)實驗驗證2.2體內(nèi)治療效果與安全性構(gòu)建皮下瘤（如4T1、CT26）或原位瘤（如乳腺癌、肝癌）小鼠模型，隨機分為對照組、激光組、PTT組、PDT組、協(xié)同組，每周測量腫瘤體積和體重。結(jié)果顯示：-腫瘤抑制率：協(xié)同組腫瘤體積抑制率達85%-95%，顯著高于單一治療組（PTT組：50%-60%；PDT組：40%-50%）；-生存期延長：協(xié)同組小鼠中位生存期延長至40-50天，而對照組僅為15-20天；-安全性評價：體重變化、血常規(guī)（白細胞、血小板）、生化指標（ALT、AST、BUN、Cr）顯示，各組間無顯著差異，表明納米材料具有良好的生物相容性。2體內(nèi)實驗驗證2.3機制解析與免疫激活-腫瘤組織病理學(xué)：HE染色顯示協(xié)同組腫瘤組織大量壞死；TUNEL染色顯示細胞凋亡/死亡顯著增加；普魯士藍染色顯示鐵沉積增多；01-鐵死亡通路驗證：Westernblot檢測腫瘤組織顯示，GPX4、SLC7A11表達下調(diào)，ACSL4、NCOA4表達上調(diào)，與體外實驗一致。03-免疫微環(huán)境分析：免疫組化顯示，協(xié)同組腫瘤組織中CD8?T細胞浸潤增多，Treg細胞浸潤減少；血清中IFN-γ、IL-2等促炎因子水平升高，IL-10等免疫抑制因子水平降低；023優(yōu)勢與突破STEP1STEP2STEP3STEP4與傳統(tǒng)治療相比，光熱-光動力納米協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡策略具有三大優(yōu)勢：1.多機制協(xié)同：PTT改善乏氧、PDT增強ROS、鐵死亡放大氧化應(yīng)激，三者形成正反饋循環(huán)，克服單一治療局限；2.時空可控：激光照射可精確控制治療范圍和時機，避免對正常組織的損傷；3.免疫激活：鐵死亡釋放的DAMPs激活抗腫瘤免疫，將局部治療轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)性治療，抑制遠端轉(zhuǎn)移。05挑戰(zhàn)與未來展望挑戰(zhàn)與未來展望盡管光熱-光動力納米協(xié)同誘導(dǎo)鐵死亡策略取得了顯著進展，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：1納米材料的安全性目前大多數(shù)納米材料仍處于臨床前研究階段，其長期毒性、生物降解性及免疫原性尚不明確。例如，貴金屬納米材料可能在肝、脾等器官蓄積，引發(fā)慢性毒性；碳基納米材料的長期代謝途徑尚不清楚。未來需開發(fā)生物可降解、低免疫原性的納米材料（如外泌體、MOFs的金屬離子節(jié)點選擇Zn2?、Mg2?等）。2腫瘤異質(zhì)性與耐藥性不同腫瘤細胞甚至同一腫瘤的不同細胞亞群，對鐵死亡的敏感性存在差異（如KRAS突變型腫瘤對