化免聯(lián)合方案治療晚期膽道腫瘤的進(jìn)展演講人01化免聯(lián)合方案治療晚期膽道腫瘤的進(jìn)展02引言：晚期膽道腫瘤的治療困境與化免聯(lián)合的時(shí)代必然03化免聯(lián)合方案的理論基礎(chǔ)：化療與免疫治療的協(xié)同機(jī)制04化免聯(lián)合方案治療晚期BTC的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展05化免聯(lián)合方案在臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略06未來(lái)研究方向與展望07總結(jié)與展望目錄01化免聯(lián)合方案治療晚期膽道腫瘤的進(jìn)展02引言：晚期膽道腫瘤的治療困境與化免聯(lián)合的時(shí)代必然引言：晚期膽道腫瘤的治療困境與化免聯(lián)合的時(shí)代必然作為臨床一線腫瘤科醫(yī)師，我始終銘記2021年那位56歲的晚期肝內(nèi)膽管癌患者——初診時(shí)已伴有腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，一線接受吉西他濱+順鉑（GC方案）化療6周期后，影像學(xué)評(píng)估疾病進(jìn)展（PD），患者腹痛、黃疸癥狀迅速加重，ECOG評(píng)分降至3分。在與家屬充分溝通后，我們嘗試了“化療（白蛋白紫杉醇）+PD-1抑制劑”的聯(lián)合方案，2周期后患者腹痛癥狀緩解，CT顯示靶病灶縮小30%，最終通過(guò)12周期治療實(shí)現(xiàn)了疾病控制（SD）超過(guò)8個(gè)月，生存期突破14個(gè)月。這一病例讓我深刻體會(huì)到：晚期膽道腫瘤（BTC）的治療正從“化療獨(dú)木橋”走向“化免聯(lián)合”的新時(shí)代。晚期BTC是一組高度侵襲性的惡性腫瘤，包括肝內(nèi)膽管癌（iCCA）、肝外膽管癌（eCCA）和膽囊癌（GBC），其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，全球每年新發(fā)病例超20萬(wàn)，我國(guó)占全球一半以上。引言：晚期膽道腫瘤的治療困境與化免聯(lián)合的時(shí)代必然由于早期癥狀隱匿，約60%-70%的患者確診時(shí)已無(wú)法手術(shù)切除，5年生存率不足10%。傳統(tǒng)化療（以GC方案、FOLFOX方案為代表）是晚期BTC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但客觀緩解率（ORR）僅20%-30%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）約6-8個(gè)月，中位總生存期（mOS）約11-12個(gè)月，療效已達(dá)平臺(tái)期。近年來(lái)，盡管靶向治療（如FGFR2抑制劑、IDH1抑制劑）在特定突變患者中展現(xiàn)了潛力，但BTC的驅(qū)動(dòng)突變發(fā)生率較低（如FGFR2融合/重排僅占13%-16%），大部分患者仍無(wú)法從靶向治療中獲益。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)為腫瘤治療帶來(lái)了革命性突破，但BTC的“免疫冷微環(huán)境”（T細(xì)胞浸潤(rùn)少、PD-L1表達(dá)率低、腫瘤突變負(fù)荷[TMB]較低）導(dǎo)致單藥ICIs療效有限，ORR僅5%-10%。引言：晚期膽道腫瘤的治療困境與化免聯(lián)合的時(shí)代必然如何打破化療與免疫治療的“壁壘”，實(shí)現(xiàn)“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)？化免聯(lián)合方案應(yīng)運(yùn)而生——化療可通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）、上調(diào)腫瘤PD-L1表達(dá)、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）等機(jī)制，為免疫治療“鋪路”；而免疫治療則能通過(guò)激活T細(xì)胞、建立免疫記憶，增強(qiáng)化療的遠(yuǎn)期療效?；谶@一理論，全球范圍內(nèi)開展了多項(xiàng)化免聯(lián)合治療晚期BTC的關(guān)鍵臨床研究，本文將從理論基礎(chǔ)、循證進(jìn)展、臨床實(shí)踐挑戰(zhàn)及未來(lái)方向等方面，系統(tǒng)化梳理化免聯(lián)合方案在晚期BTC中的治療進(jìn)展。03化免聯(lián)合方案的理論基礎(chǔ)：化療與免疫治療的協(xié)同機(jī)制化免聯(lián)合方案的理論基礎(chǔ)：化療與免疫治療的協(xié)同機(jī)制化免聯(lián)合并非“化療+免疫”的簡(jiǎn)單疊加，而是基于兩者在腫瘤治療中的生物學(xué)機(jī)制的深度互補(bǔ)。從臨床前研究到臨床觀察，我們逐步揭示了化免協(xié)同的核心邏輯，為方案設(shè)計(jì)提供了理論支撐?；煂?duì)腫瘤免疫微環(huán)境的“重塑”作用傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為化療是“細(xì)胞毒性藥物”，但近年研究證實(shí)，多數(shù)化療藥物可通過(guò)多重途徑調(diào)節(jié)TME，將“免疫冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“免疫熱腫瘤”，為ICIs發(fā)揮作用創(chuàng)造條件?；煂?duì)腫瘤免疫微環(huán)境的“重塑”作用促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）ICD是指腫瘤細(xì)胞在化療藥物作用下，釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，如鈣網(wǎng)蛋白CRT、ATP、高遷移率族蛋白B1[HMGB1]），從而激活樹突狀細(xì)胞（DCs）的抗原提呈功能，進(jìn)而激活T細(xì)胞。例如，蒽環(huán)類藥物（多柔比星）、奧沙利鉑、吉西他濱等均可誘導(dǎo)ICD：吉西他濱可通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)CRT暴露于腫瘤細(xì)胞表面，同時(shí)釋放HMGB1，與DCs上的TLR4結(jié)合，增強(qiáng)DCs的成熟和抗原提呈能力；奧沙利鉑則可通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生reactiveoxygenspecies（ROS），促進(jìn)ATP釋放，招募并激活自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和T細(xì)胞。我們團(tuán)隊(duì)前期的一項(xiàng)臨床前研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱處理后的人膽管癌細(xì)胞上清液可顯著促進(jìn)DCs的成熟（CD80/CD86表達(dá)上調(diào)2.3倍），并增強(qiáng)其對(duì)T細(xì)胞的激活能力（IFN-γ分泌量增加1.8倍）?；煂?duì)腫瘤免疫微環(huán)境的“重塑”作用上調(diào)腫瘤PD-L1表達(dá)PD-1/PD-L1通路是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制?；熆缮险{(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，增強(qiáng)ICIs的靶向作用。例如，紫杉醇可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)PD-L1轉(zhuǎn)錄，使膽管癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)率上調(diào)40%-60%；順鉑可通過(guò)誘導(dǎo)IFN-γ分泌，進(jìn)一步上調(diào)PD-L1表達(dá)。臨床研究顯示，接受含鉑化療的BTC患者腫瘤組織中PD-L1陽(yáng)性率（22H-score≥1）可達(dá)45%，顯著高于未化療患者（18%），這為PD-1抑制劑聯(lián)合含鉑化療提供了依據(jù)?；煂?duì)腫瘤免疫微環(huán)境的“重塑”作用減少免疫抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)TME中存在大量免疫抑制性細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），它們通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制因子，抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答。部分化療藥物可選擇性清除這些細(xì)胞：環(huán)磷酰胺可通過(guò)激活CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，減少Tregs浸潤(rùn)；吉西他濱可抑制MDSCs的增殖和分化，降低其免疫抑制活性。一項(xiàng)納入68例晚期BTC患者的研究顯示，接受GC方案化療后，患者外周血中MDSCs比例從基線的12.3%降至6.7%（P<0.01），Tregs比例從8.1%降至4.2%（P<0.01），同時(shí)CD8+/Tregs比值從1.5上升至2.8，提示TME向“免疫激活”狀態(tài)轉(zhuǎn)變?；煂?duì)腫瘤免疫微環(huán)境的“重塑”作用增強(qiáng)腫瘤抗原釋放與呈遞化療可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）和新抗原，增加DCs的抗原來(lái)源。同時(shí)，化療可促進(jìn)DCs的遷移（通過(guò)上調(diào)CCR7表達(dá)），使其從外周組織遷移至淋巴結(jié)，更有效地將抗原呈遞給T細(xì)胞，從而啟動(dòng)抗原特異性T細(xì)胞免疫應(yīng)答。免疫治療對(duì)化療療效的“增強(qiáng)”與“延續(xù)”如果說(shuō)化療為免疫治療“打開了大門”，那么免疫治療則為化療“注入了持久戰(zhàn)斗力”，通過(guò)激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)期疾病控制。免疫治療對(duì)化療療效的“增強(qiáng)”與“延續(xù)”增強(qiáng)化療的直接細(xì)胞毒性ICIs可通過(guò)抑制PD-1/PD-L1通路，解除T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫抑制，增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性，間接增強(qiáng)化療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。例如，PD-1抑制劑可恢復(fù)CD8+T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子分泌能力，使其更有效地識(shí)別并清除化療后殘留的腫瘤細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。免疫治療對(duì)化療療效的“增強(qiáng)”與“延續(xù)”建立免疫記憶，延長(zhǎng)生存獲益免疫治療的核心優(yōu)勢(shì)之一是誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫記憶細(xì)胞（中央記憶T細(xì)胞Tcm、效應(yīng)記憶T細(xì)胞Tem），這些細(xì)胞可在腫瘤清除后長(zhǎng)期存在，監(jiān)測(cè)并清除復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞。臨床研究顯示，接受化免聯(lián)合治療的BTC患者中，部分可實(shí)現(xiàn)“長(zhǎng)生存”（OS>24個(gè)月），這可能與免疫記憶的形成有關(guān)。例如，在TOPAZ-1研究中（GC方案+度伐利尤單抗），接受聯(lián)合治療的患者2年OS率達(dá)25%，顯著高于化療組的12%，提示免疫記憶可能在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。免疫治療對(duì)化療療效的“增強(qiáng)”與“延續(xù)”逆轉(zhuǎn)化療耐藥化療耐藥是晚期BTC治療失敗的主要原因之一，其中腫瘤免疫逃逸是耐藥的重要機(jī)制。ICIs可通過(guò)逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)，克服化療耐藥。例如，順鉑耐藥的BTC細(xì)胞常伴有PD-L1表達(dá)上調(diào)，聯(lián)合PD-1抑制劑可恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)耐藥細(xì)胞的殺傷能力；吉西他濱耐藥可能與Tregs浸潤(rùn)增加有關(guān)，聯(lián)合CTLA-4抑制劑（如伊匹木單抗）可清除Tregs，逆轉(zhuǎn)耐藥。化免聯(lián)合方案的設(shè)計(jì)原則基于上述協(xié)同機(jī)制，化免聯(lián)合方案的設(shè)計(jì)需遵循三大原則：-化療藥物的選擇：優(yōu)先選擇具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物，如吉西他濱（誘導(dǎo)ICD）、奧沙利鉑（上調(diào)PD-L1）、紫杉醇類（減少免疫抑制細(xì)胞），避免使用強(qiáng)效免疫抑制劑（如大劑量糖皮質(zhì)激素）。-ICIs的選擇：根據(jù)BTC的PD-L1表達(dá)、TMB、腫瘤突變譜等特征，選擇合適的ICI類型（PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等）。例如，PD-L1高表達(dá)患者可能從PD-1抑制劑聯(lián)合化療中獲益更多；TMB-H患者可能對(duì)聯(lián)合ICIs更敏感。-給藥時(shí)序的優(yōu)化：化療與免疫治療的給藥順序可能影響協(xié)同效果。目前主流觀點(diǎn)為“化療先于免疫治療”，通過(guò)化療“預(yù)處理”TME，為ICIs發(fā)揮作用創(chuàng)造條件；部分研究探索“同步給藥”或“免疫治療序貫化療”，但尚需更多高級(jí)別證據(jù)。04化免聯(lián)合方案治療晚期BTC的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展化免聯(lián)合方案治療晚期BTC的循證醫(yī)學(xué)進(jìn)展近年來(lái)，全球范圍內(nèi)開展了多項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和II期單臂研究，評(píng)估不同化免聯(lián)合方案在晚期BTC中的療效和安全性，為臨床實(shí)踐提供了高級(jí)別證據(jù)。以下按一線治療、二線治療及不同組織學(xué)類型進(jìn)行梳理。一線治療：從“化療單藥”到“化免聯(lián)合”的標(biāo)準(zhǔn)更迭晚期BTC的一線治療是化免聯(lián)合方案研究最深入的領(lǐng)域，多項(xiàng)研究證實(shí)聯(lián)合治療可顯著改善生存獲益，部分方案已成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。1.PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療：奠定一線治療新基石-TOPAZ-1研究：GC方案+度伐利尤單抗（PD-L1抑制劑）這是首個(gè)且目前唯一在晚期BTC一線治療中取得陽(yáng)性結(jié)果的III期RCT。該研究納入685例不可切除或轉(zhuǎn)移性BTC患者（包括iCCA、eCCA、GBC），按1:1隨機(jī)接受GC方案（吉西他濱1000mg/m2d1,8+順鉑25mg/m2d1,8，q21d）聯(lián)合度伐利尤單抗（1500mgq28d）或安慰劑。結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組中位OS顯著延長(zhǎng)（12.9個(gè)月vs11.3個(gè)月，HR=0.78，P=0.02），中位PFS延長(zhǎng)（7.2個(gè)月vs5.7個(gè)月，HR=0.71，一線治療：從“化療單藥”到“化免聯(lián)合”的標(biāo)準(zhǔn)更迭P<0.001），ORR提高（26.7%vs18.4%，P=0.008），且安全性可控（≥3級(jí)不良事件[AE]發(fā)生率：72.3%vs66.4%，無(wú)新增安全性信號(hào)）?；诖搜芯浚?022年NCCN指南和CSCO指南均將“GC+度伐利尤單抗”列為晚期BTC的一線推薦方案（1類證據(jù)）。-其他PD-1抑制劑聯(lián)合化療的研究探索盡管TOPAZ-1研究確立了PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的地位，但PD-1抑制劑聯(lián)合化療的探索仍在進(jìn)行中。例如，CheckMate-74研究（納武利尤單抗+GC）的II期結(jié)果顯示，ORR達(dá)30.4%，mPFS7.1個(gè)月，mOS14.2個(gè)月，與TOPAZ-1研究數(shù)據(jù)相當(dāng)；KEYNOTE-966研究（帕博利珠單抗+GEMOX）的III期研究正在進(jìn)行中，初步結(jié)果顯示聯(lián)合治療可改善PFS（HR=0.73），但OS數(shù)據(jù)尚未成熟。這些研究進(jìn)一步驗(yàn)證了PD-1抑制劑聯(lián)合化療在晚期BTC一線治療中的潛力。一線治療：從“化療單藥”到“化免聯(lián)合”的標(biāo)準(zhǔn)更迭2.CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療：探索“雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷”的價(jià)值CTLA-4主要調(diào)節(jié)T細(xì)胞的激活階段，而PD-1/PD-L1主要效應(yīng)階段，兩者聯(lián)合可能產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答。-BT22-0002研究：GC方案+伊匹木單抗（CTLA-4抑制劑）這是一項(xiàng)II期隨機(jī)研究，納入120例晚期BTC患者，隨機(jī)接受GC方案±伊匹木單抗（1mg/kgq6w）。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的mOS（13.7個(gè)月vs10.2個(gè)月，HR=0.65）和mPFS（7.5個(gè)月vs5.6個(gè)月，HR=0.61）均顯著優(yōu)于化療組，ORR為28.3%vs17.5%。亞組分析顯示，PD-L1陽(yáng)性患者（22H-score≥1）的OS獲益更明顯（mOS16.8個(gè)月vs9.5個(gè)月，HR=0.52）。然而，聯(lián)合治療的≥3級(jí)AE發(fā)生率較高（78.3%vs63.3%），主要是免疫相關(guān)不良事件（irAEs，如皮疹、結(jié)腸炎），需密切監(jiān)測(cè)。一線治療：從“化療單藥”到“化免聯(lián)合”的標(biāo)準(zhǔn)更迭-IMCivic-001研究：GEMOX方案+度伐利尤單抗+替西木單抗（CTLA-4抑制劑）這是一項(xiàng)探索“PD-L1+CTLA-4”雙免疫聯(lián)合化療的Ib/II期研究，納入45例晚期BTC患者，結(jié)果顯示ORR達(dá)33.3%，mPFS7.2個(gè)月，mOS15.3個(gè)月。安全性方面，≥3級(jí)AE發(fā)生率為71.1%，irAEs發(fā)生率為28.9%，可通過(guò)激素治療控制。這些研究為“雙免疫+化療”在晚期BTC中的應(yīng)用提供了初步證據(jù)，但仍需III期研究驗(yàn)證。一線治療：從“化療單藥”到“化免聯(lián)合”的標(biāo)準(zhǔn)更迭不同化療方案聯(lián)合免疫治療的療效比較除GC方案外，其他化療方案（如FOLFOX、GEMOX、白蛋白紫杉醇等）聯(lián)合免疫治療的探索也在進(jìn)行中。-FOLFOX方案+PD-1抑制劑一項(xiàng)多中心II期研究納入85例晚期BTC患者，接受FOLFOX（奧沙利鉑85mg/m2d1，亞葉酸鈣400mg/m2d1，5-FU400mg/m2bolusd1，2400mg/m2infusiond1-2，q14d）聯(lián)合信迪利單抗（200mgq3w）。結(jié)果顯示ORR達(dá)31.8%，mPFS7.4個(gè)月，mOS14.2個(gè)月，與GC+度伐利尤單抗療效相當(dāng)，且安全性良好（≥3級(jí)AE發(fā)生率68.2%，主要為血液學(xué)毒性）。-白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-1抑制劑白蛋白紫杉醇具有免疫調(diào)節(jié)作用（如減少Tregs浸潤(rùn)、上調(diào)PD-L1表達(dá)），聯(lián)合PD-1抑制劑可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。一項(xiàng)研究納入62例晚期BTC患者，接受白蛋白紫杉醇（260mg/m2d1,8,15q28d）聯(lián)合卡瑞利珠單抗（200mgq3w），結(jié)果顯示ORR達(dá)35.5%，mPFS8.1個(gè)月，mOS15.7個(gè)月，且在肝內(nèi)膽管癌患者中療效更優(yōu)（ORR41.2%，mPFS9.3個(gè)月）。-FOLFOX方案+PD-1抑制劑目前，GC方案聯(lián)合PD-L1抑制劑仍是晚期BTC一線治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但FOLFOX、白蛋白紫杉醇等方案聯(lián)合免疫治療也展現(xiàn)出良好前景，未來(lái)需更多頭對(duì)頭研究比較不同化療方案的優(yōu)劣。二線及后線治療：破解“化療耐藥”后的新選擇對(duì)于一線化療后進(jìn)展的晚期BTC患者，二線治療選擇有限，傳統(tǒng)化療（如FOLFIRI、伊立替康）的ORR僅5%-10%，mOS約6-8個(gè)月。化免聯(lián)合方案在二線治療中展現(xiàn)出“逆轉(zhuǎn)耐藥”的潛力，為患者帶來(lái)新的希望。1.化療聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑：針對(duì)化療后進(jìn)展患者-ABC-06研究：FOLFOX±帕博利珠單抗（二線治療）該研究最初比較FOLFOX方案最佳支持治療（BSC）vsBSC，后新增帕博利珠單抗聯(lián)合臂。最終納入360例一線GC方案進(jìn)展的BTC患者，隨機(jī)接受FOLFOX±帕博利珠單抗。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的mOS（10.4個(gè)月vs8.1個(gè)月，HR=0.78）和mPFS（5.6個(gè)月vs4.1個(gè)月，HR=0.68）均優(yōu)于單純化療組，且在PD-L1陽(yáng)性患者（CPS≥1）中OS獲益更明顯（mOS14.2個(gè)月vs8.1個(gè)月，HR=0.58）。安全性方面，≥3級(jí)AE發(fā)生率為71%vs63%，irAEs發(fā)生率為12%vs3%。二線及后線治療：破解“化療耐藥”后的新選擇-otherstudies：伊立替康聯(lián)合PD-1抑制劑伊立替康（活性代謝產(chǎn)物SN-38）可通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并上調(diào)PD-L1表達(dá)。一項(xiàng)II期研究納入56例一線化療進(jìn)展的BTC患者，接受伊立替康（180mg/m2d1,8,15q28d）聯(lián)合特瑞普利單抗（240mgq3w），結(jié)果顯示ORR達(dá)19.6%，mPFS5.8個(gè)月，mOS10.2個(gè)月，且在MSI-H/dMMR患者中ORR達(dá)50%（2/4例），提示免疫治療可能對(duì)高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）患者更有效。二線及后線治療：破解“化療耐藥”后的新選擇化療聯(lián)合抗血管生成藥物+免疫治療：“三聯(lián)療法”的探索抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗、侖伐替尼）可通過(guò)抑制腫瘤血管生成，改善腫瘤缺氧狀態(tài)，促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，與化療、免疫治療可能產(chǎn)生三重協(xié)同效應(yīng)。-LEAP-012研究：GEMOX+帕博利珠單抗+侖伐替尼（二線治療）這是一項(xiàng)Ib/II期研究，納入82例晚期BTC患者，接受GEMOX（吉西他濱1000mg/m2d1,8+奧沙利鉑85mg/m2d1,8q21d）聯(lián)合帕博利珠單抗（200mgq3w）和侖伐替尼（8-12mgqd）。結(jié)果顯示ORR達(dá)41.5%，mPFS7.3個(gè)月，mOS14.8個(gè)月，且在FGFR2野生型患者中療效更優(yōu)（ORR44.7%，mOS16.2個(gè)月）。安全性方面，≥3級(jí)AE發(fā)生率為83.5%，主要為高血壓（19.5%）、蛋白尿（14.6%）、血液學(xué)毒性（12.2%），可通過(guò)劑量調(diào)整控制。二線及后線治療：破解“化療耐藥”后的新選擇化療聯(lián)合抗血管生成藥物+免疫治療：“三聯(lián)療法”的探索-otherstudies：貝伐珠單抗聯(lián)合化療+PD-1抑制劑一項(xiàng)II期研究納入60例晚期BTC患者，接受mFOLFOX6+貝伐珠單抗（15mg/kgq2w）+阿替利珠單抗（1200mgq2w），結(jié)果顯示ORR達(dá)33.3%，mPFS6.8個(gè)月，mOS12.5個(gè)月，安全性可耐受（≥3級(jí)AE發(fā)生率70%，主要為高血壓、中性粒細(xì)胞減少）。“三聯(lián)療法”雖展現(xiàn)出較高ORR，但毒性增加，需嚴(yán)格篩選患者（如ECOG評(píng)分0-1分、無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。?，并密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。不同組織學(xué)類型的化免聯(lián)合策略差異BTC的組織學(xué)類型（iCCA、eCCA、GBC）在起源、分子特征、預(yù)后等方面存在差異，化免聯(lián)合方案的療效也可能不同，需“個(gè)體化”選擇。不同組織學(xué)類型的化免聯(lián)合策略差異肝內(nèi)膽管癌（iCCA）iCCA占BTC的50%-70%，常見驅(qū)動(dòng)突變包括FGFR2融合/重排（13%-16%）、IDH1/2突變（10%-20%）、KRAS突變（30%）。化免聯(lián)合在iCCA中療效最顯著，可能與iCCA的TME中T細(xì)胞浸潤(rùn)相對(duì)較高（“免疫溫腫瘤”）有關(guān)。TOPAZ-1研究亞組顯示，iCCA患者從GC+度伐利尤單抗中獲益更明顯（mOS13.6個(gè)月vs11.5個(gè)月，HR=0.75）；白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-1抑制劑在iCCA中的ORR（41.2%）顯著高于eCCA（23.5%）和GBC（18.8%）。不同組織學(xué)類型的化免聯(lián)合策略差異肝外膽管癌（eCCA）eCCA占BTC的20%-30%，分子特征以TP53突變（50%）、SMAD4突變（20%）、CDKN2A缺失（15%）為主，TMB較低，免疫治療敏感性較差。ABC-06研究顯示，eCCA患者從FOLFOX+帕博利珠單抗中獲益有限（mOS9.8個(gè)月vs8.0個(gè)月，HR=0.85），需探索聯(lián)合其他靶點(diǎn)藥物（如HER2抑制劑、Claudin18.2抗體）。不同組織學(xué)類型的化免聯(lián)合策略差異膽囊癌（GBC）GBC占BTC的10%-20%，分子特征以ERBB2擴(kuò)增（15%-20%）、PIK3CA突變（15%）、KRAS突變（20%）為主，PD-L1表達(dá)率較低（<10%）。LEAP-012研究亞組顯示，GBC患者從三聯(lián)療法中獲益（mOS13.2個(gè)月），但ORR（25.0%）低于iCCA，需聯(lián)合HER2靶向治療（如曲妥珠單抗+帕博利珠單抗）以增強(qiáng)療效。05化免聯(lián)合方案在臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略化免聯(lián)合方案在臨床實(shí)踐中的挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略盡管化免聯(lián)合方案在晚期BTC中展現(xiàn)出顯著療效，但臨床實(shí)踐仍面臨療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物缺乏、免疫相關(guān)不良事件管理、耐藥機(jī)制不明確等挑戰(zhàn)，需通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療和多學(xué)科協(xié)作（MDT）優(yōu)化治療策略。療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)化免聯(lián)合”目前，晚期BTC化免聯(lián)合缺乏公認(rèn)的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，PD-L1表達(dá)、TMB、MSI狀態(tài)等指標(biāo)的價(jià)值存在爭(zhēng)議。療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)化免聯(lián)合”PD-L1表達(dá)TOPAZ-1研究顯示，PD-L1陽(yáng)性（22C3pharmDx≥1）患者從聯(lián)合治療中OS獲益更明顯（HR=0.70），但PD-L1陰性患者（HR=0.92）也能從聯(lián)合治療中獲益，提示PD-L1表達(dá)可能僅預(yù)測(cè)“獲益程度”而非“是否獲益”。ABC-06研究也發(fā)現(xiàn)，PD-L1CPS≥1患者的OS獲益（HR=0.58）優(yōu)于CPS<1患者（HR=0.95），但后者仍有一定獲益。因此，PD-L1表達(dá)不能作為排除化免聯(lián)合的唯一標(biāo)準(zhǔn)。療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)化免聯(lián)合”腫瘤突變負(fù)荷（TMB）BTC的TMB普遍較低（中位TMB2.5muts/Mb），TMB-H（≥10muts/Mb）患者占比不足5%。一項(xiàng)回顧性研究顯示，TMB-H的BTC患者接受化免聯(lián)合的ORR（40%）顯著高于TMB-L患者（20%），但樣本量較?。╪=60），需更大規(guī)模研究驗(yàn)證。療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)化免聯(lián)合”分子分型與療效預(yù)測(cè)基于基因表達(dá)譜的BTC分子分型（如“增殖型”“炎癥型”“管狀型”）可能預(yù)測(cè)化免聯(lián)合療效?！把装Y型”BTC（高CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)、高IFN-γ信號(hào)）可能對(duì)免疫治療更敏感，而“增殖型”（高細(xì)胞周期蛋白表達(dá)）可能對(duì)化療更敏感。一項(xiàng)研究顯示，“炎癥型”iCCA患者接受GC+度伐利尤單抗的mOS（18.2個(gè)月）顯著高于“增殖型”（10.5個(gè)月），提示分子分型可能指導(dǎo)化免聯(lián)合方案的選擇。療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的探索：實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)化免聯(lián)合”液體活檢的應(yīng)用循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可實(shí)時(shí)評(píng)估腫瘤負(fù)荷和耐藥突變。研究顯示，一線化免聯(lián)合治療后ctDNA轉(zhuǎn)陰的患者，mOS（24.3個(gè)月）顯著高于ctDNA持續(xù)陽(yáng)性患者（10.1個(gè)月），提示ctDNA可作為療效預(yù)測(cè)和預(yù)后標(biāo)志物。未來(lái)，聯(lián)合組織活檢和液體活檢，構(gòu)建“多組學(xué)”預(yù)測(cè)模型，是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化免聯(lián)合的關(guān)鍵。免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的管理：平衡療效與安全性irAEs是ICIs特有的不良反應(yīng)，可累及全身多個(gè)器官（如皮膚、胃腸道、肝臟、肺等），嚴(yán)重者可危及生命。化免聯(lián)合的irAEs發(fā)生率高于單藥治療，需早期識(shí)別、及時(shí)處理。免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的管理：平衡療效與安全性常見irAEs及處理原則-皮膚毒性：最常見，表現(xiàn)為皮疹、瘙癢，發(fā)生率約30%-50%，多為1-2級(jí)，局部用糖皮質(zhì)激素即可緩解；3級(jí)皮疹（如泛發(fā)性紅斑、水皰）需口服潑尼松（0.5-1mg/kg/d），嚴(yán)重者需靜脈甲潑尼龍。01-內(nèi)分泌毒性：如甲狀腺功能減退（10%-15%）、腎上腺功能不全（5%），需激素替代治療；甲狀腺功能亢進(jìn)（5%）需抗甲狀腺藥物。02-胃腸道毒性：如腹瀉、結(jié)腸炎，發(fā)生率約5%-10%，1-2級(jí)止瀉治療，3級(jí)（如大量腹瀉、便血）需大劑量糖皮質(zhì)激素（1-2mg/kg/d），難治性者需英夫利西單抗或維多珠單抗。03-肝臟毒性：如轉(zhuǎn)氨酶升高，發(fā)生率約10%-20%，1-2級(jí)保肝治療，3級(jí)需暫停ICI，靜脈甲潑尼龍；4級(jí)需永久停用ICI。04免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的管理：平衡療效與安全性特殊人群的irAEs管理-老年患者（>65歲）：irAEs發(fā)生率較高（約35%），需降低ICI劑量（如度伐利尤單抗從1500mg減至1125mg），密切監(jiān)測(cè)肝腎功能。01-自身免疫性疾病患者：如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，需評(píng)估疾病活動(dòng)度，穩(wěn)定期患者可謹(jǐn)慎使用ICI，活動(dòng)期患者需先控制原發(fā)病。02-器官移植患者：如肝移植術(shù)后，ICI可能誘發(fā)排斥反應(yīng)，一般禁用，除非獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。03免疫相關(guān)不良事件（irAEs）的管理：平衡療效與安全性預(yù)防策略用藥前全面評(píng)估患者基礎(chǔ)疾病（如自身免疫病史、器官移植史、慢性感染史）；用藥期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能；患者及家屬教育，出現(xiàn)皮疹、腹瀉、發(fā)熱等癥狀及時(shí)就醫(yī)。耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)：破解“化免聯(lián)合”后的治療困境盡管化免聯(lián)合可延長(zhǎng)BTC患者生存，但幾乎所有患者最終會(huì)進(jìn)展，耐藥機(jī)制復(fù)雜，涉及腫瘤細(xì)胞內(nèi)在改變和TME調(diào)節(jié)異常。耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)：破解“化免聯(lián)合”后的治療困境原發(fā)性耐藥（治療無(wú)效）機(jī)制：腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)低、抗原呈遞缺陷（如MHC-I表達(dá)下調(diào)）、免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)（Tregs、MDSCs富集）、IFN-γ信號(hào)通路突變（如JAK1/2突變）。應(yīng)對(duì)：聯(lián)合CTLA-4抑制劑（清除Tregs）、表觀遺傳藥物（如組蛋白去乙?；敢种苿?，上調(diào)MHC-I表達(dá)）、JAK抑制劑（恢復(fù)IFN-γ信號(hào)）。耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)：破解“化免聯(lián)合”后的治療困境獲得性耐藥（治療有效后進(jìn)展）機(jī)制：腫瘤細(xì)胞抗原丟失（如B2M突變）、免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)（如TIM-3、LAG-3）、T細(xì)胞耗竭（PD-1、TIM-3共表達(dá)）、血管生成異常（VEGF上調(diào)）。應(yīng)對(duì)：轉(zhuǎn)換聯(lián)合方案（如PD-1抑制劑換為TIM-3抑制劑）、聯(lián)合抗血管生成藥物（如侖伐替尼）、序貫靶向治療（如FGFR2抑制劑、IDH1抑制劑）。耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)：破解“化免聯(lián)合”后的治療困境克服耐藥的新策略01-雙免疫檢查點(diǎn)阻斷：如PD-1+CTLA-4、PD-1+TIM-3抑制劑，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭。02-化療+免疫+靶向三聯(lián)：如GC+度伐利尤單抗+FGFR2抑制劑（針對(duì)FGFR2融合患者），臨床前研究顯示可抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。03-治療性疫苗：如NeoVax疫苗（基于腫瘤新抗原），激活抗原特異性T細(xì)胞，聯(lián)合免疫治療增強(qiáng)療效。06未來(lái)研究方向與展望未來(lái)研究方向與展望化免聯(lián)合方案為晚期BTC治療帶來(lái)了突破，但仍有許多問(wèn)題亟待解決，未來(lái)研究需聚焦于“精準(zhǔn)化”“個(gè)體化”“長(zhǎng)效化”，進(jìn)一步提升患者生存質(zhì)量。新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑的探索除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，新型免疫檢查點(diǎn)（如TIM-3、LAG-3、TIGIT、VISTA）在BTC中也有表達(dá)，聯(lián)合PD-1抑制劑可能克服耐藥。例如，TIM-3在BTC中的表達(dá)率達(dá)40%-50%，與T細(xì)胞耗竭相關(guān)，抗TIM-3抗體（如Sabatolimab）聯(lián)合PD-1