白塞病靜脈血栓形成的機(jī)制及抗凝治療2026白塞病（Behcet'sdisease，BD），是一種慢性自身炎癥性疾病，表現(xiàn)為進(jìn)展與緩解相交替的自然病程。該病在“絲綢之路”途經(jīng)區(qū)域較為流行，主要集中于東亞、中東及地中海沿岸地區(qū)，而在北美及歐洲較為罕見，具有顯著的地理分布差異性，因此也被稱為“絲綢之路”病

［1,2］

。由于BD可侵犯全身所有血管，故患者各組織、器官均可能受累。1989年國際白塞病研究組（InternationalStudyGroupforBeh?et'sDisease，ISG）制訂的BD診斷標(biāo)準(zhǔn)中

［3］

，納入了復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、外陰潰瘍、眼部損傷、皮膚損害及針刺試驗陽性等幾類臨床表現(xiàn)，用于BD的臨床診斷。在后續(xù)的臨床實踐中，由于該標(biāo)準(zhǔn)診斷敏感性較低，各國專家在上一版指南的基礎(chǔ)上對其進(jìn)行了修訂，于2014版ICBD（TheInternationalCriteriaforBeh?et'sDisease）指南中加入了神經(jīng)系統(tǒng)及血管表現(xiàn)。該指南已被證實具有良好的診斷敏感性及特異性

［4］

，并沿用至今，為BD的臨床診治提供了便利。臨床上BD可分為血管型白塞?。╲ascularBehcet'sdisease，VBD）、眼白塞綜合征、神經(jīng)白塞綜合征、腸白塞綜合征等幾型，本文對VBD尤其是靜脈血栓形成這一表現(xiàn)的機(jī)制及抗凝治療策略進(jìn)行綜述。

一、

VBD概述VBD被廣泛用于描述以血管受累為主要臨床表現(xiàn)的一類BD患者

［5］

。流行病學(xué)調(diào)查顯示

［6］

，約有1/3的BD患者可出現(xiàn)血管受累，其中男性及年輕起病者風(fēng)險更高，累及靜脈系統(tǒng)的比例高于動脈系統(tǒng)（3∶1）。VBD按照病變類型，可分為擴(kuò)張性和狹窄性疾病。擴(kuò)張性病變以各型動脈瘤為主，如腹主動脈瘤（abdominalaorticaneurysm，AAA）、肺動脈瘤（pulmonaryarteryaneurysm，PAA）等，且以假性動脈瘤居多。狹窄性病變主要為血栓形成所引起的閉塞或狹窄

［7］

。VBD患者相較于其他BD臨床表型群體而言預(yù)后更差，尤其是累及大血管及重要分支血管者，其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率均有不同程度的提高

［5］

。因而，早期識別VBD患者，并采取更為激進(jìn)的治療措施將有助于極大改善該類患者群體的不良預(yù)后，延長患者壽命。

二、VBD靜脈血栓形成事件VBD以血栓性淺靜脈炎（superficialthrombophlebitis）和深靜脈血栓形成（deepveinthrombosis，DVT）最為常見，約占VBD隊列人群的15%~40%。VBD靜脈血栓常累及患者四肢，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的血栓后綜合征（post-thromboticsyndrome，PTS）

［8］

。此外，BD靜脈血栓也可出現(xiàn)在下腔靜脈、上腔靜脈、肝靜脈（合并布加綜合征）、門靜脈、腦靜脈竇（cerebralvenoussinuses，CVS）或右心室等非典型部位，并表現(xiàn)出相應(yīng)臨床癥狀，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡

［9］

。值得注意的是，合并DVT的VBD患者極易出現(xiàn)下肢受累，但肺栓塞卻較為罕見。因其血栓與靜脈壁黏附較為緊密，多為原位血栓，故其血栓栓塞事件的發(fā)生率較一般血栓形成患者更低

［10］

。而這也被視為炎癥誘導(dǎo)所致VBD血栓形成的特點之一。

三、VBD靜脈血栓形成機(jī)制VBD靜脈血栓形成的病理機(jī)制至今仍不明確，尚缺乏一套完整的理論對其進(jìn)行充分解釋。此外，單一致病因素也難以闡釋VBD靜脈血栓形成的全貌。目前研究認(rèn)為，遺傳、炎癥及感染因素是VBD靜脈血栓形成的三大主要原因

［6］

。（一）遺傳因素BD具有明顯的家族遺傳傾向，特定人群中凝血因子的遺傳多態(tài)性，如Leiden第五因子，可能會為VBD患者血栓形成事件增加額外風(fēng)險

［5，11］

。同樣，遺傳易感性也在各類系統(tǒng)性血管炎（包括BD）中得到證實。對HLA-B51等位基因的研究發(fā)現(xiàn)，BD患者中HLA-B51基因陽性率較一般人群高，且與凝血及內(nèi)皮功能異常相關(guān)，可增加血栓事件的發(fā)生率。但約80%的BD患者缺乏HLA-B51等位基因的情況，高度提示仍有其他因素在靜脈血栓形成機(jī)制中發(fā)揮作用

［12,13］

。在以色列人群隊列研究中，MEFV被視為BD潛在的易感基因和修飾基因，并與血栓形成相關(guān)聯(lián)

［14］

。此外，對BD遺傳易感性的表觀遺傳學(xué)功能性特征分析發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞可能參與BD發(fā)生、進(jìn)展的病理過程，提示在遺傳因素的基礎(chǔ)上，免疫因素參與發(fā)揮的作用需得到進(jìn)一步重視

［15］

。（二）炎癥/免疫因素VBD的炎癥免疫應(yīng)答過程至今仍未完全闡明。當(dāng)下研究者普遍認(rèn)為，與其他類型的易栓癥相比，系統(tǒng)性炎癥在BD靜脈血栓形成中發(fā)揮主要作用。1.炎癥：炎癥因素可引發(fā)BD患者體內(nèi)凝血級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)高凝狀態(tài)及內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而調(diào)控血栓形成

［16］

。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，通過其標(biāo)志物一氧化氮生成的減少

［17］

及vWF和血栓調(diào)節(jié)蛋白在BD活動期患者體內(nèi)表達(dá)的升高得到證實

［11］

。此外，低度炎癥相關(guān)標(biāo)志物（如促炎細(xì)胞因子、C反應(yīng)蛋白和血清淀粉樣蛋白A等）的升高也揭示了炎癥在VBD靜脈血栓形成中的重要作用。2.固有免疫：自然殺傷（NK）細(xì)胞、γδT細(xì)胞和中性粒細(xì)胞是人體固有免疫的重要組成成分，是抵抗感染性疾病的關(guān)鍵防線，也是參與BD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞。NK細(xì)胞除直接發(fā)揮細(xì)胞毒性作用外，還可通過分泌細(xì)胞因子，調(diào)控其他免疫細(xì)胞功能。研究表明，BD患者體內(nèi)活化的中性粒細(xì)胞功能亢進(jìn)，趨化作用增強(qiáng)，浸潤定位于血管周圍，而非其他系統(tǒng)性血管炎所致管壁內(nèi)壁炎癥

［18］

，并伴有活性氧產(chǎn)生，可導(dǎo)致纖維蛋白結(jié)構(gòu)改變以及功能損傷，最終引發(fā)下游凝血過程，與血栓形成事件相關(guān)聯(lián)

［19］

。此外，研究也發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞的高內(nèi)在活化水平與HLA-B51基因表達(dá)相關(guān)聯(lián)，共同形成了BD患者靜脈血栓形成的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

［20］

。3.獲得性免疫：近年來獲得性免疫也被證實參與BD的發(fā)病機(jī)制，主要表現(xiàn)為Th1、Th17等T淋巴細(xì)胞對不同類型抗原的過度應(yīng)答，過量分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能障礙，間接調(diào)控血栓形成，且其表達(dá)量與疾病活動性密切關(guān)聯(lián)

［21］

。目前越來越多的證據(jù)表明，獲得性免疫系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞因子對BD的發(fā)生和進(jìn)展起到至關(guān)重要的作用，深入探索BD病理進(jìn)程中獲得性免疫調(diào)控機(jī)制將有助于未來生物療法的進(jìn)一步開發(fā)。（三）感染因素臨床報道的不一致性及缺乏重復(fù)性，使得目前尚難以明確誘導(dǎo)BD進(jìn)展的感染源。據(jù)現(xiàn)有研究，細(xì)菌或病毒感染，諸如鏈球菌、單純皰疹病毒等，可激發(fā)易感人群體內(nèi)的免疫應(yīng)答及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)加劇，引起內(nèi)皮損傷，促進(jìn)靜脈血栓形成事件的發(fā)生及疾病進(jìn)展

［22］

。其在BD發(fā)病機(jī)制中的上游作用不容忽視。VBD靜脈血栓形成是一個復(fù)雜的動態(tài)病理過程，當(dāng)下任何單一致病因素均只能部分解釋其病理機(jī)制。對VBD靜脈血栓形成機(jī)制及遺傳、炎癥、感染三因素之間交互關(guān)系的深入探究，有助于后續(xù)制定更有針對性的臨床治療策略以及改善患者預(yù)后。

四、VBD抗凝治療現(xiàn)狀基于炎癥、免疫等相關(guān)因素在靜脈血栓形成事件中的重要作用，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑被視為VBD的主流治療方案，而生物制劑也在越來越多相關(guān)研究中展現(xiàn)出良好的療效

［23］

。有研究報道，口服糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺被成功用于VBD患者PAA及肺血栓栓塞癥的治療

［24］

；秋水仙堿治療VBD患者DVT取得完全緩解，并在隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象

［25］

。目前研究者普遍認(rèn)為，VBD靜脈血栓形成主要是血管壁炎癥誘導(dǎo)的結(jié)果，因而對VBD患者是否應(yīng)該常規(guī)采取抗凝治療，學(xué)界仍未達(dá)成一致共識。2008版歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）對BD的管理建議中，考慮到BD患者可能發(fā)生血栓及PAA，且該病患者發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險，較一般DVT患者而言更低，故不推薦使用抗凝、抗血小板或抗纖溶藥物，以減低可能的致命性出血風(fēng)險

［26］

。在2018年更新的EULAR建議中，對BD急性DVT的管理，建議采用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素-A）

［27］

。針對難治性靜脈血栓，可采用單克隆抗-TNF抗體進(jìn)行治療。多項針對VBD抗凝治療的回顧性研究顯示，單用免疫抑制劑組與聯(lián)用免疫抑制劑及抗凝藥物組相比，在血管相關(guān)事件再發(fā)率上并無顯著差異

［28］

；應(yīng)用免疫抑制藥物可極大降低靜脈血栓的復(fù)發(fā)率，而并未發(fā)現(xiàn)抗凝治療與DVT、顱內(nèi)靜脈血栓形成再發(fā)風(fēng)險降低的關(guān)聯(lián)

［29,30,31］

。同時，抗凝治療對PTS的發(fā)生并無改善

［32］

，且存在使用口服抗凝藥引起大咯血致死的病例報道

［33］

。但部分臨床相關(guān)文獻(xiàn)的報道表現(xiàn)出臨床實際診療過程與指南推薦意見的不一致性，如Madureira，Rodrigues等建議BD患者心腔內(nèi)血栓的治療除采用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑外，可聯(lián)用抗凝治療

［34,35,36］

。對頸內(nèi)靜脈血栓形成患者，聯(lián)用甲氨蝶呤及抗凝藥物治療表現(xiàn)出良好療效

［37］

。對北京協(xié)和醫(yī)院1993—2013年收治的93例BD患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)

［38］

，對未檢出共患PAA的血栓形成患者，均聯(lián)用抗凝或抗血小板藥物進(jìn)行治療。1例VBD合并DVT的患者在停用華法林后出現(xiàn)癥狀反復(fù)，并最終死于該病中罕見的肺栓塞，或提示長期抗凝治療的潛在獲益

［39］

?？紤]到BD地理分布的異質(zhì)性，對BD非流行區(qū)（如英國）的一項調(diào)查顯示

［40］

，約89%的患者聯(lián)用華法林進(jìn)行抗凝治療，僅有2例因不良反應(yīng)（1例PAA繼發(fā)咯血，1例上消化道出血）停止抗凝治療

［41］

，然而在BD流行區(qū)（如土耳其）抗凝治療則較為保守

［42］

。近來有部分研究為VBD患者聯(lián)用抗凝治療提供了支持性證據(jù)。研究顯示，長期抗凝治療對處于遺傳性血栓前狀態(tài)或先前有過血栓形成病史的BD患者而言，可能是必要的（一項病例報道提示，BD患者服用華法林4年后停用出現(xiàn)腦矢狀竇血栓形成）

［43］

。Vautier等

［44］

新近開展了一項多中心、回顧性研究，共納入44例接受直接口服抗凝藥合并DVT的BD患者，首次證實患有DVT的BD患者采用直接口服抗凝藥進(jìn)行治療可降低血栓復(fù)發(fā)的風(fēng)險，與改善病情的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）聯(lián)用具有協(xié)同效果，揭示了VBD患者的潛在獲益可能且無重大安全隱患。綜合分析在VBD靜脈血栓形成中聯(lián)用抗凝治療的臨床實踐，主要包括如下三種情況：①對于BD非流行區(qū)，該病罕見且診斷困難，臨床醫(yī)師相關(guān)診治經(jīng)驗不足，以靜脈血栓形成起病的患者，應(yīng)首先考慮其他更為常見的病因，并及時開始抗凝治療

［40］

；②有相關(guān)研究表明

［43］

，合并PAA的VBD靜脈血栓形成患者，采用抗凝治療，其出血事件的發(fā)生率僅為2%，及時停用后患者癥狀好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)致死性出血事件，且對于非流行區(qū)而言，血栓形成所致肺栓塞的風(fēng)險高于抗凝所帶來的出血風(fēng)險，在癥狀出現(xiàn)時先采用抗凝治療，患者獲益的可能性更大；③部分BD患者共患其他自身免疫性疾病，如抗磷脂抗體綜合征

［45］

，聯(lián)用抗凝治療有助于相關(guān)癥狀的緩解。然而，BD作為一種罕見病，其病例數(shù)的稀少限制了臨床隨機(jī)對照試驗（RCT）的開展，當(dāng)下的研究主要為回顧性研究以及臨床醫(yī)師的個人診治經(jīng)驗。很多臨床問題尚無RCT研究結(jié)論來支持，如：VBD靜脈血栓形成事件是否應(yīng)該常規(guī)給予抗凝治療？對于非流行區(qū)BD患者，率先啟動抗凝治療，在明確診斷之后是否應(yīng)停用抗凝治療？如何確定抗凝治療的劑量及療程以最大程度防止出血事件的發(fā)生？對于BD合并動脈瘤患者，圍手術(shù)期的抗凝管理策略應(yīng)當(dāng)如何制定？長期抗凝是否有助于降低BD患者靜脈血栓形成事件的再發(fā)生率？這一系列問題的解答，均有待未來更多前瞻性、RCT的開展。

五、結(jié)語BD作為一種罕見的、具有高異質(zhì)性且多系統(tǒng)受累的炎癥性疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，在VBD的各類血管相關(guān)事件中以靜脈血栓形成最為多見。VBD患者靜脈血栓形成機(jī)制主要聚焦于遺傳、炎癥及感染因素，三者的共同作用導(dǎo)致了機(jī)體的高凝狀態(tài)，激活并放大