抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物的比較.2025/12/211.2025/12/212背景介紹HBV感染是目前全球發(fā)病率和病死率均較高的重要公共衛(wèi)生問題。目前臨床上治療乙肝病毒的藥物主要有干擾素和核苷（酸）類抗乙肝病毒藥物。干擾素類藥物需要注射給藥，不良反應(yīng)明顯，有諸多絕對和相對的禁忌癥。如不適合肝功能失代償者。核苷（酸）類藥物已成為各國指南推薦的一線用藥。通過對抗乙肝病毒核苷（酸）類藥物療效，不良反應(yīng)，耐藥問題的比較，為臨床應(yīng)用時藥物選擇提供參考。.2025/12/213一、結(jié)構(gòu)分類嘧啶類拉米夫定嘌呤類（無環(huán)磷酸鹽類）嘌呤類（L型核苷類）.2025/12/214二、藥代動力學(xué)比較LAMLdTADVETVTDFTAF體內(nèi)活性成分拉米夫定三磷酸鹽替比夫定三磷酸鹽阿德福韋二磷酸恩替卡韋三磷酸鹽替諾福韋雙磷酸鹽二磷酸替諾福韋達(dá)峰時間（h）11-40.58-40.5-1.51-20.48生物利用度（%）80-85——59——25——半衰期（h）5-71412151032代謝清除均不是CYP450酶系統(tǒng)的底物，抑制劑或誘導(dǎo)劑，主要通過腎臟清除。CYP3A4.2025/12/215LAMLdTADVETVTDFTAF用法用量100mg1/日600mg1/日10mg1/日0.5-1mg1/日300mg1/日25mg1/日食物對口服吸收的影響餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可空腹服用（餐前或餐后至少2h）與食物同服與食物同服進(jìn)食導(dǎo)致吸收延緩CmaxAUC生物利用度可增大約40%隨高脂肪餐給與，暴露量增加65%.2025/12/216三、療效比較短期治療（48-52周）HBeAg陽性HBVDNA轉(zhuǎn)陰率ALT復(fù)常率HBsAg轉(zhuǎn)陰率LAM36-4441-720-1LdT60770.5ETV67682ADV13-2148-540TDF76683長期治療（2到8年）LAM——58——LdT56701.3ETV94805ADV5577——TDF98——13LdT抗病毒活性優(yōu)于LAMADV抗病毒效力相對較低，且起效慢ETV、TDF屬于強(qiáng)效的抗病毒藥物1中華醫(yī)學(xué)會肝病分會，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）.2025/12/217核苷類藥物和核苷酸類藥物分子結(jié)構(gòu)和分子量大小不同，因此腎臟對兩類藥物的清除率也不一樣四、不良反應(yīng)比較.2025/12/218核苷酸類藥物治療相關(guān)腎臟損傷及骨病發(fā)生機(jī)制腎小管分泌腎近曲小管細(xì)胞腎小球濾過基底外層膜頂膜血尿核苷酸核苷X肌酐清除率(CrCl)腎小球濾過率(GFR)MRP-4MRP-4：多藥耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白-4OAT-1,3：有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1,3OAT-1,3基底膜轉(zhuǎn)運蛋白頂膜轉(zhuǎn)運蛋白近曲小管是核苷酸類藥物導(dǎo)致相關(guān)腎損傷的早期受累部位腎小管轉(zhuǎn)運蛋白完成一次主動轉(zhuǎn)運需消耗大量ATP，因此線粒體毒性導(dǎo)致的轉(zhuǎn)運蛋白功能異?？墒购塑账犷愃幬锞奂谀I近曲小管1核苷酸類藥物發(fā)生腎損傷一般早期以腎小管損傷為主，后期發(fā)生腎小球損傷，可出現(xiàn)eGFR下降2AS.Rayetal,antimicrobialagents&chemotherapyOct.2006,3297-3304.寧玲,等.臨床肝膽病雜志,2016,32(5):981-985..2025/12/219攝入血3VitD3PTH甲狀旁腺激素(PTH)骨鈣素活性維生素(VitD3)成纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF-23)(-)尿骨當(dāng)核苷酸類藥物引起腎功能受累時，腎小管對磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不斷釋放入血，最終導(dǎo)致骨礦化平衡破壞，骨密度下降核苷酸類藥物治療相關(guān)腎臟損傷及骨病發(fā)生機(jī)制WongGL,etal.AlimentPharmacolTher.2018Mar;47(6)730-737.藥物上市時間指南推薦不良反應(yīng)ADV2005——長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發(fā)生TDF2014一線長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生.2025/12/2110

NAs相關(guān)范可尼綜合征主要見于ADV治療患者，在TDF治療患者中也有少量個案報道。就發(fā)生時間而言，范可尼綜合征多發(fā)生于ADV或TDF治療＞4年以上的患者。大部分患者在將抗病毒治療藥物由ADV或TDF換用ETV等后病情可緩解。1朱菡,等.阿德福韋酯致范可尼綜合征2例分析[J].中華肝臟病雜志,2015,23(4):302-303.2HwangHSetal.Tenofovir-associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfection[J].epatology,2015,62(4):1318-1320.3ViganoM,BrocchieriA,SpinettiA,etal.TenofovirinducedfanconisyndromeinchronichepatitisBmonoinfectedpatientsthatrevertedaftertenofovirwithdrawal[J].JClinVirol,2014,61(4):600-603..2025/12/2111TAFTAF是依賴RNA的DNA聚合酶抑制劑，是替諾福韋(TFV)的前藥。1

MurakamiE，eta1．AntimicrobAgentsChronicle，2015，59(6)：3563—3569．TAF通過肝攝取轉(zhuǎn)運蛋白以及被動擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞后，被羧酸酯酶1(CESl)水解，轉(zhuǎn)換成TFv，而起到抑制病毒復(fù)制的作用，由于CESl在肝臟中是高表達(dá)的，所以TAF對抑制乙肝病毒的復(fù)制具有一定的靶向作用1。.2025/12/2112TAF的半衰期比TDF明顯延長，只需不到1/10的劑量即可抗病毒。血漿中TAF代謝釋放的TFV濃度更低，腎小管的TFV暴露也更低，大大提高了TAF的腎臟安全性，降低了基于腎小管損害而發(fā)生的低磷骨病的風(fēng)險。.2025/12/2113AgarwalK等人進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗中，將873名HBeAg-e陽性的患者隨機(jī)分為兩組TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBVDNA＜29IU/mL64%67%48周ALT正常72%67%96周HBVDNA＜29IU/mL73%75%1AgarwalK,etal.JournalofHepatology.2017;66(suppl1):S478另一項試驗中，425名HBeAg-e陰性的患者隨機(jī)分為兩組TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBVDNA＜29IU/mL83%75%96周HBVDNA＜29IU/mL90%91%由于TAF在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)上的優(yōu)點，使得其給藥劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于TDF，因此，同屬于核苷酸類的TAF安全性較高，對腎和骨骼的毒性較小。.2025/12/21142025/12/2115藥物推薦2015CHINA對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF對于存在腎損害風(fēng)險的CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療2017EASL需接受治療的HBsAg陽性透析患者推薦使用ETV或TAF治療2018AASLD腎功能不全或具有骨病風(fēng)險的患者推薦使用ETV或TAF治療指南關(guān)于存在腎損傷風(fēng)險患者接受核苷類似物治療的推薦意見EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2017Aug;67(2)370-398.TerraultNA,etal.Hepatology.2018Apr;67(4)1560-1599.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版).中國肝臟病雜志.2015;7(3):1-18..2025/12/2116既往核苷類似物暴露的患者，推薦TAF患者eGFR<50ml/min時，ETV應(yīng)調(diào)整劑量；肌酐清除率（CrCl）≥15ml/min的成人或青少年（年齡12歲以上或體重至少35kg）,或CrCl<15ml/min接受透析的患者，使用TAF無需調(diào)整劑量。肌酐清除率＜15mL/min或腎臟透析患者不建議服用TAF2017EASL指南不推薦TDF治療骨病、腎功能不全患者EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2017Aug;67(2)370-398.2017年EASL1更新：針對某些特殊人群，優(yōu)選ETV或TAF，而不是TDF*年齡＞60歲骨病長期使用激素或其他降低骨密度的藥物有脆性骨折史骨質(zhì)疏松腎功能改變**eGFR＜60ml/min/1.73m2尿白蛋白＞30mg或中度蛋白尿低磷血癥(＜2.5mg/dl)透析123.2025/12/2117乳酸酸中毒NAs相關(guān)乳酸酸中毒的根本原因是NAs相關(guān)線粒體損傷，截止目前抗HBV的NAs相關(guān)乳酸酸中毒報道僅見ETV或LdT單藥治療的個案報道或NAs聯(lián)合治療個案報道，總體發(fā)生率極低。，但如不及時發(fā)現(xiàn)與處理有可能引起較為嚴(yán)重的臨床后果。.2025/12/2118周圍神經(jīng)病及肌損傷

2009年起，不斷有關(guān)于LdT相關(guān)周圍神經(jīng)病病例報道，相關(guān)研究提示在LdT單藥治療患者中＜1%患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病表現(xiàn)，而在LdT+pegIFN聯(lián)合治療患者中有15.7%患者出現(xiàn)相關(guān)表現(xiàn)1。因此應(yīng)該避免使用LdT與IFN制劑的聯(lián)合治療方案進(jìn)行抗HBV治療。

據(jù)Matthew等報道，約0.5%的LdT治療患者出現(xiàn)肌病2。肌病患者可表現(xiàn)為肌無力與肌痛等，肌肉活檢可有肌炎等表現(xiàn)，換用ETV等其他NAs，病情可緩解。國內(nèi)偶有LdT治療出現(xiàn)橫紋肌溶解病例報道3。1GoncalvesJ,LaeufleR,AvilaC.Increasedriskwithcombinationoftelbivudineandpegylated-interferonalfa-2ainstudyCLDT600A2406,comparedtouncommonratewithtelbivudinemonotherapyfromtheNovartisglobaldatabase[J].JHepatol,2009,50:S329-S330.2WANGM,DAY,CAIH,etal.TelbivudinemyopathyinapatientwithchronichepatitisB[J].InterJClinPharm,2012,34(3):422-425.3曾俊濤,陳靜,郭峰.替比夫定致橫紋肌溶解癥一例[J].海南醫(yī)學(xué),2010,21(23):133..2025/12/2119藥物上市時間指南推薦不良反應(yīng)LAM1999——肌損傷LdT2007——有個案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒的報道，本品與IFN-α類合用時可致周圍神經(jīng)病，應(yīng)列為禁忌ETV2005一線嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報告ADV2005——長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發(fā)生TDF2014一線長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生TAF2018一線海外受試者中發(fā)現(xiàn)頭痛，惡心，疲勞核苷和核苷酸類藥物不良反應(yīng)總結(jié).2025/12/2120核苷和核苷酸類藥物耐藥是一個極為重要的問題，一旦患者發(fā)生耐藥，會增加發(fā)生肝功能失代償和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險，增加長期治療的醫(yī)療成本臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：LAM：1年耐藥率24%5年耐藥率70%LdT:2年HBeAg陽性25%HBeAg陰性11%ADV：5年HBeAg陽性42%HBeAg陰性29%ETV：3年日本1.7%香港1.2%TDF:2次Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，單藥治療3年，未檢測到相關(guān)耐藥位點突變TAF:Ⅲ期臨床試驗，用藥3年無耐藥發(fā)生五、核苷（酸）類藥物耐藥率比較.2025/12/2121LAMLdTADVTDFETV一個耐藥位點突變高耐藥屏障藥物交叉耐藥三個耐藥位點突變交叉耐藥可降低藥物的耐藥基因屏障，如LAM耐藥患者，僅需再出現(xiàn)一個位點突變即可對ETV耐藥。.2025/12/2122.2025/12/2123六、特殊人群的應(yīng)用LAMLdTADVETVTDF妊娠分級CBCCB2015CHINA√√√2017EASL√2018AASLD√√√備注TAF在孕婦中的使用因未進(jìn)行研究缺乏數(shù)據(jù)支持妊娠患者.2025/12/2124兒童患者藥物推薦備注2015CHINA2～11歲也可選用ETV治療12～17歲可選用ETV或TDF治療2017EASL2歲以上可選用ETV，LAMTDF獲批用于12歲以上兒童2018AASLD2歲以上可選用ETV，LAMTDF獲批用于12歲以上兒童TAF安全性缺乏數(shù)據(jù).2025/12/2125小

結(jié)LAMLdTADVTDFETVTAF指南推薦√√√不良反應(yīng)乳酸酸中毒周圍神經(jīng)病腎損傷骨病范可尼綜合癥腎損傷骨病乳酸酸中毒腎損傷患者√√妊娠分級CBCBC兒童用藥√√√用法餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可與食物同服提高生物利用度40%空腹（前后2h）

進(jìn)食導(dǎo)致吸收延緩Cmax、AUC需隨食物服用.2025/12/21261.HwangHS,ParkCW,SongMJ.Tenofovir-associatedFanconisyndromeandnephroticsyndromeinapatientwithchronichepatitisBmonoinfection[J].Hepatology,2015,62(4):1318-1320.2.MurakamiE，WangT，ParkY，eta1．Implicationsofefficienthepaticdeliverybytenofoviralafenamide(GS-7340)forhepatitisBvirustherapy[J]．AntimicrobAgentsChronicle，2015，59(6)：3563—3569.3.ButiM,GaneE,SetoWK,etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection:arandomised