高膽固醇血癥治療的臨床思考及策略摘要在高膽固醇血癥患者中，降膽固醇治療是必需的，尤其是對(duì)于動(dòng)disease,ASCVD)高危人群。然而，臨床實(shí)踐中應(yīng)避免在不明確病因的情況下盲目啟動(dòng)調(diào)脂治療，在調(diào)脂治療中應(yīng)強(qiáng)調(diào)以下幾點(diǎn)。首先，適緩解焦慮)和糾正其他內(nèi)分泌代謝異常同樣重要。此外，關(guān)注低膽固醇風(fēng)險(xiǎn)：低膽固醇血癥的潛在負(fù)面影響需引起重視，并在治療過(guò)程中加以監(jiān)測(cè)。對(duì)于存在爭(zhēng)議的臨床結(jié)局，尚需進(jìn)一步積累循證證據(jù)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的治療理念常常追求"修舊如新",力圖在疾病管理中取高膽固醇血癥的治療亦是如此，既希望通過(guò)調(diào)脂治療達(dá)到良好的效果，又需避免過(guò)度治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)或不良后果。新型降脂藥物的出現(xiàn)，讓醫(yī)師在面對(duì)高膽固醇血癥時(shí)擁有了更強(qiáng)的治療工具，血脂快速下降也面臨著不容忽視的低膽固醇血癥的風(fēng)險(xiǎn)。本文將回顧膽固醇的合成、代謝和生物學(xué)功能，降膽固醇治療的機(jī)制，以及低膽固醇血癥的臨床風(fēng)險(xiǎn)和調(diào)脂治療的爭(zhēng)議問(wèn)題，基于長(zhǎng)期臨床實(shí)踐和最新循證證據(jù)，呼吁規(guī)范降膽固醇治療中合理目標(biāo)的設(shè)定以及個(gè)體化的診療。成成分，維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，起到防御屏障的作用1。同時(shí)，膽固醇還調(diào)節(jié)細(xì)胞膜的流動(dòng)性，參與細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和物質(zhì)交換2。此徑如下。(1)膽固醇被轉(zhuǎn)運(yùn)至腎上腺、卵巢和睪丸等器官，用于合成類(lèi)固醇激素。(2)在肝臟中，膽固醇被轉(zhuǎn)化為膽汁酸，并通過(guò)膽汁排出體外，從而維持膽固醇的代謝平衡4。在膽固醇的運(yùn)輸與回收過(guò)程中離不開(kāi)脂蛋白這個(gè)重要的運(yùn)輸工具，其中高密度脂蛋白膽固醇(highdensitylipoprotein-cholesterol,HDL-C)負(fù)責(zé)將膽固醇從外周組織回收到肝臟，因此常常被稱(chēng)為"好膽固醇",具有清理血管內(nèi)膽固醇積累、防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用。而低密度脂蛋白膽固醇(lowdensitylipoprotein-cholesterol,LDL-C)負(fù)責(zé)將膽固醇從肝臟運(yùn)能導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)，最終引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。2023年發(fā)布的《中國(guó)血脂管理指南》和《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)且較基線(xiàn)降低幅度>50%5,6。2025年美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(AmericanA(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA)還原酶，減少receptor,LDL-R)的表達(dá)，從而加速還原酶，從而抑制內(nèi)源性膽固醇合成8。他汀類(lèi)藥物在降低心血管事輸送到十二指腸的膽汁約95%被重新吸收回肝臟9。膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂膽固醇通過(guò)膽汁排出體外。清除，從而有效降低血液中的LDL-C水平。調(diào)脂治療能夠降低高膽固醇血癥患者的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)此同時(shí)，也不能忽視真實(shí)世界研究的悖論。27項(xiàng)前瞻性研究meta分群的瑞舒伐他汀對(duì)比阿托伐他汀在符合慢性腎病納入標(biāo)準(zhǔn)的患者中對(duì)主要心血管事件降低作用的研究(AStudyofRosuvastatinversusPatientswithChronicKarterydisease,CAD)人群這些臨床現(xiàn)象讓人們不得不重新思考硬幣的另一面——低膽固醇血康結(jié)局之間的關(guān)系十分微妙，臨床上通常將極低血清LDL-C定義為之間的空隙，使得膜變得更加有序和緊密，從而增加膜的穩(wěn)定性[1。-蛋白質(zhì)相互作用調(diào)節(jié)膜蛋白的功能。當(dāng)細(xì)胞缺乏特定甾醇時(shí)，膜蛋白的活性會(huì)降低17]。因此，極低的LDL-C水平可能會(huì)影響細(xì)胞膜功能及細(xì)胞的正常生長(zhǎng)與發(fā)育。研究顯示，膽固醇穩(wěn)態(tài)的破壞還會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞膜氧化應(yīng)激的增加，最終啟動(dòng)細(xì)胞程序性死亡[18。2.低膽固醇對(duì)激素平衡的影響：膽固醇是類(lèi)固醇激素的前體，性激素、腎上腺激素及維生素D的合成均依賴(lài)膽固醇，其通過(guò)線(xiàn)粒體中的復(fù)雜生物合成途徑進(jìn)行合成。已有多篇文獻(xiàn)研究觀察了他汀類(lèi)藥物對(duì)類(lèi)固醇激素合成的影響，結(jié)果顯示睪酮水平與膽固醇水平以及是否使用降膽固醇藥物之間并無(wú)顯著相關(guān)性[19。LDL-R雙基因敲除小鼠對(duì)腎上腺類(lèi)固醇激素的合成也未表現(xiàn)出顯著影響20。此外，患有家族性高膽固醇血癥的雜合子患者在使用他汀類(lèi)藥物治療后，盡管通過(guò)LDL-R介導(dǎo)的內(nèi)吞作用減少了游離膽固醇的供應(yīng)，但類(lèi)固醇激素水平仍保持正常，表明類(lèi)固醇激素的合向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存膽固醇酯的動(dòng)員以及腸道吸收等)能夠提供足夠的游離膽固醇，以滿(mǎn)足類(lèi)固醇激素的合成需求。然而，在危重癥狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)腎上腺來(lái)源的類(lèi)固醇激素需求量劇增，替代途徑難以滿(mǎn)足這一需求。有研究顯示，血清膽固醇濃度在術(shù)后第7天<1.6mmol/L,性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)患者中，膽固醇水平最低四分位數(shù)的患者病情更為嚴(yán)重25]。這提示，因此，對(duì)于老年、衰弱人群及危重癥患者，降膽固醇治療應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎進(jìn)3.低膽固醇對(duì)大腦功能的影響：許多研究已證實(shí)膽固醇對(duì)中樞神經(jīng)元及神經(jīng)傳導(dǎo)的重要性。低膽固醇水平可能通過(guò)多種機(jī)制影響大腦功能，包括減弱神經(jīng)元細(xì)胞膜的完整性、影響髓磷脂的合成及類(lèi)固醇激素的合成等。膽固醇對(duì)維持大腦神經(jīng)元間的信號(hào)交流至關(guān)重要，而低膽固醇血癥則可能干擾腦細(xì)胞之間的正常通信26]。此外，膽固醇是髓磷脂生成的重要原料，也是類(lèi)固醇激素合成的前體，低膽固醇血癥可能影響神經(jīng)元突觸的離子通道水平與大腦灰質(zhì)的減少、白質(zhì)的增加相關(guān)，可能阻礙突觸功能，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的下降。低膽固醇水平，尤其是LDL-C水平<1.8mmol/L引起血管脆性改變，容易發(fā)生出血。內(nèi)皮缺損和低LDL-C引發(fā)的動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞壞死可能是造成此現(xiàn)象的潛在機(jī)制。因此，在具有出血性疾病的患者群體(如腦出血、凝血機(jī)制障礙或血管平滑肌受損者)中，調(diào)脂治療的利弊應(yīng)加以充分評(píng)估。4.低膽固醇血癥與癌癥及其他疾?。喊┌Y是一種多因素疾病，與遺傳、環(huán)境暴露和生活方式等因素密切相關(guān)。高膽固醇與低膽固醇血癥均與癌癥發(fā)生相關(guān)，兩者呈U型曲線(xiàn)關(guān)系32。因此，維持適宜的膽固醇水平對(duì)腫瘤的預(yù)防具有重要意義。一些研究顯示，低膽固醇水平與癌癥相關(guān)死統(tǒng)的惡性腫瘤，如慢性淋巴細(xì)胞白血病(chroniclymphocyticleukemia,ALL),也與低膽固醇血癥存在關(guān)聯(lián)34。此外，低膽固醇血關(guān)35]。物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomizedcontrolledtrial,RCT)都包括預(yù)處高劑量他汀組與低劑量他汀組中均有超過(guò)20%的患者記錄了嚴(yán)重不良反應(yīng)36;而在積極調(diào)脂治療進(jìn)一步減少終點(diǎn)事件研究(IncrementalDecreaseinEndpointsThroughAggressiveLipidLowering,IDEAL)中，這一比例幾乎達(dá)到了50%37。盡管肌病的發(fā)生率在他汀治療人群中每年僅為0.01%,但許多他汀類(lèi)藥物的試驗(yàn)僅在肌酸激酶水平超過(guò)正常值10倍時(shí)才會(huì)記錄肌病的發(fā)生。在另一項(xiàng)研究中，接受他汀治上的一項(xiàng)大型臨床研究，對(duì)83022例他汀使用者進(jìn)行分析，評(píng)估他別使糖尿病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)升高1.45、1.55和1.83倍。此外，使用他汀癥酸中毒等嚴(yán)重事件的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.24倍。多項(xiàng)RCT和觀察性Lancet上的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究顯示，他汀治療可能導(dǎo)致2型糖尿病等)相關(guān)，后者與較低的LDL-C和較高的體重、腰圍、血漿胰島素濃通路介導(dǎo)脂肪組織的胰島素抵抗4。對(duì)積極降低膽固醇預(yù)防卒中再發(fā)研究(StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels,SPARCL)的事后分析也顯示，他汀類(lèi)藥物可能增加卒中患者腦出血(intracerebralhemorrhage)的風(fēng)險(xiǎn)45。藥物上市后的臨床研究及循證醫(yī)學(xué)研究無(wú)疑抗在高?；颊咧袘?yīng)用以進(jìn)一步降低心血管事件的研究(FurtherCardiovascularOutcomesResearchWith對(duì)于低膽固醇水平是否會(huì)增加降脂藥物治療中未被充分揭示的的積極結(jié)果，忽視治療可能帶來(lái)的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。其實(shí)，在2型糖尿病血糖管理方面有類(lèi)似情況：糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DiabetesControlandComplicationsTrial,DCCT)、英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy,UKPDS)支持了強(qiáng)化降糖的臨床收益，因此提出了強(qiáng)化降糖的目標(biāo)；直到控制糖尿病心血Diabetes,ACCORD)顯示，強(qiáng)化控糖帶來(lái)的低血糖發(fā)生率增加，最終導(dǎo)致全因死亡的上升，該研究的提前終止提示降糖治療并非是"Thelower,thebetter"。這一經(jīng)驗(yàn)不僅適用于血糖控制，也同樣適用于血脂、血壓、尿酸及體重等控制，個(gè)體化治療應(yīng)依據(jù)患者的臨床特點(diǎn)來(lái)設(shè)定治療目標(biāo)。目前，降膽固醇治療中應(yīng)該引起臨床重視和思考的問(wèn)題主要有以1.降膽固醇治療應(yīng)該從病因出發(fā)，明確引起高膽固醇血癥的主要因素，并根據(jù)不同病因采取相應(yīng)的干預(yù)措施。例如，對(duì)于遺傳性和家族性高膽固醇血癥患者，基因檢測(cè)應(yīng)作為診斷的基礎(chǔ)，而對(duì)于與飲食和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的高膽固醇血癥，首先應(yīng)通過(guò)生活方式干預(yù)進(jìn)行治療，必要時(shí)可輔以抑制膽固醇吸收或促進(jìn)代謝的藥物。此外，如甲狀腺功能不足和與年齡相關(guān)的性腺功能下降，應(yīng)通過(guò)內(nèi)分泌激素的治療和替代來(lái)進(jìn)行調(diào)節(jié)；肥胖引起的糖脂代謝異常則應(yīng)優(yōu)先通過(guò)減重治療。如果高膽固醇血癥與壓