失匹配負(fù)波臨床應(yīng)用研究進(jìn)展2026N??t?nen等研究聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位時(shí)首次發(fā)現(xiàn)并命名了MMN,其是在一系列連續(xù)相同的標(biāo)準(zhǔn)刺激中出現(xiàn)可辨別差異的偏差刺激誘發(fā)的腦電反應(yīng)。MMN出現(xiàn)于偏差刺激后的100～250ms,為N1之后的負(fù)向波形。MMN是一種內(nèi)源性事件相關(guān)電位(event-relatedpotential,ERP),其誘發(fā)高度依賴大腦的認(rèn)知加工過(guò)程，而并不反應(yīng)刺激本身的動(dòng)處理的階段，是前注意處理過(guò)程。當(dāng)聽(tīng)覺(jué)輸入和先前大腦感知到的聲音不同時(shí)，聽(tīng)覺(jué)中樞系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)檢測(cè)到這個(gè)變化，即使受試者沒(méi)有主動(dòng)注意或主觀區(qū)分出聲音的變化，只要刺激的物理變化能夠被大腦自動(dòng)辨別，聽(tīng)覺(jué)中樞系統(tǒng)就會(huì)引起反應(yīng)，并在腦電中誘發(fā)MMN。1.2神經(jīng)起源人類聽(tīng)覺(jué)MMN的神經(jīng)起源主要來(lái)自顳葉皮層和額葉皮層。早在1979年，N??t?nen等在顳葉和額葉區(qū)域觀察到較大的MMN振幅，提示MMN至少有兩種成分分別來(lái)源于以上兩個(gè)腦區(qū)。顳上平面內(nèi)的初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層區(qū)域是MMN的主要起源部位，即回電流偶極子的定位研究。隨后，電生理學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)、動(dòng)物模型及腦損傷等多種研究證據(jù)進(jìn)一步支持該結(jié)論。此外，雙側(cè)額葉皮層也參與回連接的額葉皮層部分。人類額葉損傷患者的MMN幅值明顯降低，進(jìn)一步證明了額葉對(duì)于MMN產(chǎn)生的重要性。MMN更為精確的神經(jīng)起源顳葉與額葉對(duì)聲音變化的反應(yīng)均表現(xiàn)出聲學(xué)特征依賴性，并在大腦左右主要與感覺(jué)記憶有關(guān)，首先處理來(lái)自耳蝸的聲刺激信號(hào)。這些顳葉聽(tīng)覺(jué)區(qū)域?qū)β晫W(xué)特征的微小偏差高度敏感，并自動(dòng)比較當(dāng)前聽(tīng)覺(jué)刺激與短時(shí)聽(tīng)感覺(jué)記憶中的聲學(xué)信息檢測(cè)偏差。相比，額葉源的活動(dòng)與無(wú)意識(shí)的注意力轉(zhuǎn)移機(jī)制相關(guān)，反映出個(gè)體對(duì)偏差刺激進(jìn)行更高層次評(píng)估與加工的1.3理論機(jī)制關(guān)于MMN的神經(jīng)產(chǎn)生機(jī)制有3種假說(shuō)，即記憶痕跡假說(shuō)、適應(yīng)性假記憶痕跡假說(shuō)認(rèn)為大腦在重復(fù)接受一連串標(biāo)準(zhǔn)刺激后建立了一種短時(shí)的感官記憶痕跡，隨后新傳入的偏差刺激會(huì)與該記憶痕跡自動(dòng)比對(duì)。當(dāng)大腦檢測(cè)出偏差刺激與先前的記憶痕跡不匹配時(shí)，即產(chǎn)生差異檢測(cè)信適應(yīng)性假說(shuō)認(rèn)為MMN的產(chǎn)生主要是因?yàn)榇竽X對(duì)標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏差刺激引發(fā)的神經(jīng)反應(yīng)適應(yīng)差異。當(dāng)連續(xù)重復(fù)呈現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)刺激時(shí)，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中對(duì)應(yīng)的神經(jīng)元會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的刺激特異性適應(yīng)，導(dǎo)致其對(duì)標(biāo)準(zhǔn)刺激的反應(yīng)減弱，而其余未激活的神經(jīng)元響應(yīng)保持較高水平。當(dāng)偏差刺激激活了尚未適應(yīng)的神經(jīng)元群，產(chǎn)生較大的N1波響應(yīng)，兩者之差在100～200ms處形成MMN負(fù)波。盡管適應(yīng)性假說(shuō)直觀且易于理解，但也存在一定爭(zhēng)異，提示MMN可能并非簡(jiǎn)單的適應(yīng)性反應(yīng)。此外，在重復(fù)偏差刺激或刺激遺漏等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｊ街?，仍可觀察到清晰的MMN為大腦不斷生成對(duì)即將到來(lái)的感官輸入的預(yù)測(cè)，當(dāng)實(shí)際輸入與預(yù)測(cè)不符為大腦在處理聲音時(shí)是分層進(jìn)行的，低級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層和高級(jí)皮層之間存在前饋與反饋控制的雙向信息傳遞機(jī)制。其中，低層次的聽(tīng)覺(jué)皮層主要負(fù)責(zé)對(duì)聲音的基本物理特征進(jìn)行感知，并在偏差刺激中斷神經(jīng)適應(yīng)時(shí)產(chǎn)生響應(yīng)。在額葉和顳葉等高級(jí)皮層區(qū)域則基于內(nèi)部建立的感知記憶痕跡，對(duì)外界刺激進(jìn)行預(yù)測(cè)與比對(duì)。當(dāng)感知到的聲音與高級(jí)皮層的預(yù)測(cè)不一致時(shí)，預(yù)測(cè)偏差信號(hào)將自下而上傳遞；同時(shí)，高級(jí)皮層也會(huì)將更新后的預(yù)統(tǒng)中多腦區(qū)協(xié)同作用的結(jié)果，體現(xiàn)了記憶痕跡匹配與神經(jīng)適應(yīng)機(jī)制在預(yù)2.1刺激參數(shù)2.1.1刺激頻率差異由于MMN本身的特性，其只與刺激之間的差異波幅越大，潛伏期越短，持續(xù)時(shí)程越長(zhǎng)。當(dāng)刺激的記錄參數(shù)設(shè)置得當(dāng)時(shí)，1000Hz標(biāo)準(zhǔn)刺激與變異次刺激之間頻率差異在0.5%～2.0%時(shí)都能引出可識(shí)別的MMN。正常人MMN的聲學(xué)頻率差異閾值以30～60Hz人數(shù)分布最多，最小可分辨16Hz的聲音變化。較大的頻率差異在睡眠狀態(tài)下也可誘發(fā)MMN,而較小的頻率差異則只在清醒狀態(tài)下誘發(fā)MMN。綜的應(yīng)用場(chǎng)景是用于聽(tīng)覺(jué)認(rèn)知功能下降，無(wú)法主動(dòng)配合言語(yǔ)聽(tīng)力測(cè)試人群，2.1.2變異刺激概率變異刺激出現(xiàn)的概率越低，MMN的反應(yīng)振幅越越容易被預(yù)期，其實(shí)際出現(xiàn)引發(fā)的預(yù)測(cè)誤差越小，最終導(dǎo)致MMN的幅值減小。變異刺激出現(xiàn)幾率0.02比出現(xiàn)幾率0.10的MMN幅度大很多。但降低變異刺激出現(xiàn)的概率時(shí)，相同時(shí)間內(nèi)變異刺激的ERP波形疊加次數(shù)也會(huì)降低。由于ERP波形的信噪比會(huì)隨疊加次數(shù)的降低而降低。因測(cè)試的時(shí)間也會(huì)隨之延長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)量，因此對(duì)于應(yīng)用MMN來(lái)說(shuō)，并不是變異刺激出現(xiàn)的概率越低越好，目前大多數(shù)研究使用的參數(shù)多在0.10～0.20。增加時(shí)，多腦區(qū)皮層間的前饋與反饋通路協(xié)適應(yīng)與預(yù)測(cè)模型。因此，當(dāng)偏差刺激打破這一時(shí)，第二個(gè)偏差刺激誘發(fā)的MMN就會(huì)減小。此外，在連續(xù)出現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)刺激，可能誘發(fā)一個(gè)新的MMN,可理解為大腦對(duì)預(yù)測(cè)模型的重2.1.3刺激間隔MMN是由于聽(tīng)覺(jué)記憶發(fā)生變化引起，這個(gè)聽(tīng)覺(jué)記憶標(biāo)準(zhǔn)刺激所產(chǎn)生的記憶痕跡會(huì)降低，因此MMN會(huì)減小。當(dāng)ISI長(zhǎng)達(dá)10s為負(fù)向波形，對(duì)MMN的波形辨別帶來(lái)了很大干擾。由于ISI對(duì)N1～P2由于降低刺激間隔會(huì)抑制N1波，因此采用小的刺激間隔有助于MMN和N1的分離。此外，對(duì)于短ISI(0.5s),年輕(20歲左右)和老年(60歲左右)受試者的MMN振幅相似，而ISI延長(zhǎng)至4.5s,老年人的MMN振幅比年輕人的衰減大，所以較短的刺激間隔可MMN結(jié)果。大多數(shù)實(shí)驗(yàn)選取0.5～1s,既能獲得更好的MMN波形，也2.1.4刺激強(qiáng)度在標(biāo)準(zhǔn)刺激與偏差刺激之間的差異幅度(dB值)保持不變的情況下，若整體聲強(qiáng)降低，則可觀察到MMN振幅減小、潛伏期延長(zhǎng)。這一結(jié)果可能反映出刺激聲強(qiáng)減弱時(shí)，2.2受試者因素2.2.1注意力MMN是一種大腦對(duì)聲音信息發(fā)。然而，關(guān)于其是否完全獨(dú)立于個(gè)體注意力的調(diào)控，仍存在一定爭(zhēng)議。注意力能夠調(diào)節(jié)MMN的振幅，當(dāng)個(gè)體有意識(shí)地關(guān)注偏差刺激時(shí)，MMN有助于大腦對(duì)聲音刺激進(jìn)行自動(dòng)加工，即在能性的標(biāo)志，預(yù)示著較為良好的神經(jīng)認(rèn)知預(yù)后。因此，MMN被認(rèn)為是預(yù)2.2.3酒精和藥物MMN波幅受多種藥物影響，這些藥物通過(guò)作用于不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，影響其神經(jīng)生理特征。具有中樞抑制作用的物質(zhì)， (N-methyl-D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑(如氯胺酮),通常會(huì)導(dǎo)致MMN振幅的顯著減小。這一效應(yīng)可能源于其對(duì)NMDA受體功能的抑制，而NMDA受體被廣泛認(rèn)為在MMN的生成機(jī)制中發(fā)揮核心作用。相反，一些促進(jìn)中樞興奮的藥物，尤其是多巴可能引起MMN振幅增大。2.2.4發(fā)育與衰老MMN受腦發(fā)育程度影響，但與許多其他ERP成分相比，MMN在發(fā)育過(guò)程中相對(duì)穩(wěn)定。MMN自新生兒期即可被誘發(fā)：當(dāng)ISI為800ms時(shí)，能夠觀察到明顯的MMN,但當(dāng)ISI延長(zhǎng)至1.5s時(shí)，2～3歲兒童僅在1～2s刺激間隔可誘發(fā)MMN;4歲兒童在超過(guò)2s的間隔也可產(chǎn)生MMN;而6歲兒童即使在3～5s間隔條件下仍能觀察到明顯的MMN,此時(shí)其持續(xù)時(shí)間已接近成人水平，提示感覺(jué)記憶能力在此階段趨于成熟。MMN在發(fā)育中的變化也體現(xiàn)在其潛伏期聽(tīng)覺(jué)中樞發(fā)育成熟，MMN的潛伏期逐漸縮短，振幅逐漸增大，反映出神的潛伏期更長(zhǎng)，持續(xù)時(shí)間也更久。這可能是由于言語(yǔ)復(fù)雜，使得大腦皮層在加工過(guò)程中面臨更高的處理負(fù)荷。朱斌等對(duì)7～16歲兒童與18～34歲青年進(jìn)行非言語(yǔ)刺激下MMN對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，兩組在MMN的潛伏期和振幅方面無(wú)顯著差異；另一項(xiàng)采用言語(yǔ)刺激的年齡對(duì)比隨著年齡的增長(zhǎng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能逐漸衰退，這一變化在MMN的特征中也有所體現(xiàn)。在較長(zhǎng)的ISI條件下，如延長(zhǎng)至3～4.5s時(shí)，老年群體的MMN振幅顯著減小，同時(shí)潛伏期延長(zhǎng)，較年輕群體表現(xiàn)出明顯的年齡效應(yīng)，提示其感覺(jué)記憶的保持能力可能隨年齡增長(zhǎng)逐漸減弱。然而，在較短的ISI條件下，老年人與年輕人之間的MMN無(wú)顯著差異，反映出寶環(huán)等對(duì)健聽(tīng)老年人與青年人進(jìn)行MMN研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，在持續(xù)時(shí)間差異作為偏差刺激的條件下，老年組的MMN潛伏期顯著長(zhǎng)于青年組，而在相同ISI條件下的頻率差異刺激中，兩組間MMN無(wú)顯著差異。結(jié)果提示，盡3.2老年性聾層在加工特定類型的聲音變化(如持續(xù)時(shí)間)時(shí)已出現(xiàn)功能性退化，這種與時(shí)間參數(shù)相關(guān)的變化提示老年人皮層的感覺(jué)記憶能力的衰退更為顯著。3.1感音神經(jīng)性聾加工能力及言語(yǔ)認(rèn)知水平的客觀工具。感音神腦皮層識(shí)別與加工。由于外周聽(tīng)覺(jué)刺激輸入的減致大腦皮層結(jié)構(gòu)重塑，這些改變對(duì)患者的預(yù)后神經(jīng)性聾患者在言語(yǔ)刺激下誘發(fā)的MMN與其言語(yǔ)識(shí)別能力呈良好的相關(guān)地反映感音神經(jīng)性聾患者聽(tīng)覺(jué)皮層的功能狀態(tài)老年性聾是一種與年齡相關(guān)的聽(tīng)力下降，反映了聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)在衰老過(guò)程中結(jié)構(gòu)與功能的全面減退，屬于機(jī)體生理性降。這種聽(tīng)覺(jué)處理能力的減弱不僅源于外周聽(tīng)覺(jué)器官的退化，更老年人相比，老年性聾患者在頻率和持續(xù)時(shí)間偏差條件下的MMN潛伏期3.3突發(fā)性聾突發(fā)性聾的特點(diǎn)是在短時(shí)間內(nèi)迅速發(fā)生聽(tīng)力下降，通常為單側(cè)發(fā)病，磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，在突聾起病后72小時(shí)內(nèi)，患者大腦即出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性出的腦結(jié)構(gòu)改變有所不同。這反映出突發(fā)性聾急性患者的MMN潛伏期較正常受試者明顯縮短，提示急性聽(tīng)力損失可能引發(fā)但MMN指標(biāo)與臨床預(yù)后之間未表現(xiàn)出顯著相關(guān)性。這一結(jié)果也有可能是3.4唇腭裂信息不完整，進(jìn)而影響聽(tīng)覺(jué)中樞的正常發(fā)育。的認(rèn)知障礙程度存在差異，單純以早期聽(tīng)覺(jué)剝奪解證據(jù)支持。朱斌等對(duì)聽(tīng)力正常且均在2歲前完成修復(fù)手術(shù)的唇腭裂患者經(jīng)行了MMN研究，排除了聽(tīng)力及解剖結(jié)構(gòu)異常對(duì)結(jié)果的干擾。唇腭裂及單純腭裂患者的MMN潛伏期較健康對(duì)照組及單純唇裂組明顯延長(zhǎng)，而單純的聽(tīng)覺(jué)皮層功能下降不僅與早期聽(tīng)覺(jué)剝奪有關(guān)，還有層發(fā)育直接相關(guān)的神經(jīng)發(fā)育障礙。唇腭裂患者言語(yǔ)功能障礙的機(jī)制復(fù)雜，MMN作為一種客觀評(píng)估聽(tīng)覺(jué)皮層發(fā)育狀態(tài)的指標(biāo)，對(duì)該類患者的臨床評(píng)3.5人工耳蝸植入效果評(píng)估：人工耳蝸開(kāi)機(jī)后MMN的引出率顯著提可作為客觀評(píng)估人工耳蝸術(shù)后聽(tīng)覺(jué)康復(fù)效果的有效手段。Liang等對(duì)語(yǔ)前聾兒童人工耳蝸植入術(shù)后的皮層功能發(fā)育進(jìn)行耳蝸開(kāi)機(jī)時(shí)間的延長(zhǎng)，MMN的引出率逐步提高。此外，在開(kāi)機(jī)后3～6康復(fù)的進(jìn)程，可為制訂個(gè)體化早期干預(yù)策略提供后聾患者人工耳蝸植入術(shù)后短期內(nèi)的MMN特征，發(fā)現(xiàn)此短時(shí)間內(nèi)即可誘發(fā)MMN,且其誘發(fā)時(shí)間明顯早于語(yǔ)前聾患者。在開(kāi)機(jī)后3個(gè)月內(nèi)，MMN潛伏期逐漸縮短并趨于穩(wěn)定。Lonka等對(duì)5例語(yǔ)后聾人工耳蝸植入者進(jìn)行了較長(zhǎng)期的隨訪，結(jié)果顯示在開(kāi)機(jī)后1～2.5年，MMNMMN能夠敏感反映人工耳蝸植入后聽(tīng)覺(jué)皮層隨時(shí)間變化的功能狀態(tài)，是3.6聽(tīng)神經(jīng)病聽(tīng)神經(jīng)病是一類因外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中聽(tīng)神經(jīng)纖維或突觸結(jié)構(gòu)或功能障礙所反映的水平。聽(tīng)神經(jīng)病病變多定位于傳入腦觸連接處或聽(tīng)神經(jīng)本身。由于聽(tīng)神經(jīng)病會(huì)導(dǎo)致潛伏期延長(zhǎng)，且其延長(zhǎng)程度與言語(yǔ)識(shí)別能力呈負(fù)能受損，且受損的嚴(yán)重程度與言語(yǔ)功能表現(xiàn)相神經(jīng)病患者中樞聽(tīng)覺(jué)功能狀態(tài)的客觀指標(biāo)，為判斷提供重要依據(jù)，有助于指導(dǎo)個(gè)體化聽(tīng)覺(jué)康復(fù)策略的制訂與療效評(píng)估。小結(jié)MMN與行為學(xué)表現(xiàn)之間具有良好的相關(guān)性，可用于多種人群的言語(yǔ)功能評(píng)估，尤其適用于無(wú)法配合主觀測(cè)評(píng)的嬰幼兒、病的研究與輔助診斷，如失語(yǔ)癥、閱讀障礙、中將其測(cè)試結(jié)果參數(shù)化，以具體反應(yīng)個(gè)體的